Глава 7 фармакотерапия заболевании поджелудочной железы панкреатит

В лечении острых и хронических панкреатитов существует много сходного, обусловленного общностью этиологии, единством некоторых механизмов их развития, причем каждая из этих форм может явиться причиной смерти или стойкой инвалидизации больных в случаях запоздалой диагностики и несвоевременно проведенных терапевтических или хирургических мероприятий.

Острый панкреатит

За последние годы значительно увеличилась заболеваемость острым панкреатитом (Oil), и среди острых хирургических забо­левании органов брюшной полости он стал з.ччгм:!¹. ^-г "" "пстот. место (после острого аппендицита и холецистита). Несмотря на значительные достижения медицины и неуклонное расши­рение числа фармакологических агентов, используемых в пан-крсатологии, летальность при этом заболевании (преимуществен­но при деструктивных его формах) остается высокой око­ло 20%.

ОП — это воспалительно-деструктивное заболевание подже­лудочной железы с фазным или рецидивирующим течением, причем воспалительные изменения носят вторичный характер [Богер М. М., 1984]. Клинически ОП характеризуется острыми болями в животе, сопровождающимися увеличением содержа­ния ферментов поджелудочной железы в крови и (или) моче [Singer М., Gyr К., 1985]. Легкие формы протекают стерто и обыч­но нигде не регистрируются. В тяжелых случаях может раз­виться шок, приводящий подчас к летальному исходу. ОП может возникать как однократный эпизод или иметь рецидивнруюшее течение. Морфологически при легких формах заболевания наблю­дается перипанкреатический жировой некроз и интерстициальный серозный отек; при тяжелых формах — структурные нарушения становятся более выраженными, образуются различной площади зоны жирового некроза внутри и вокруг железы. Поражения могут быть локализованными или диффузными. При ОП нарушаются как экзо-, так и эндокринная функции органа. Принято считать, что ОП редко переходит в хроническую форму. С современ­ных позиций, отечная, геморрагическая, серозная и гнойная формы рассматриваются как отдельные фазы единого заболе­вания. Среди причин ОП во всем мире, включая СССР, ведущее место занимают заболевания желчевыводящих путей: калькулез-ный и реже — некалькулезный холецистит, холецисто-холангио-генные формы по Н. А. Скуя (1981) и злоупотребление алкого­лем. Первые из них составляют от 30 до 75% [Бэнкс П., 1982]. Иногда этиологический фактор не удается установить («идиопа-тический» панкреатит по Н. А. Скуя, 1986).

Морфологической предпосылкой холепанкреатита считается общий канал, включающий общий желчный и главный панкреати­ческий протоки у 70—-85% людей. Концепция о миграции желчно­го камня, вызывающего временную закупорку ампулы большого дуоденального сосочка, что способствует рефлюксу желчи в панкреатический проток, является наиболее обоснованной. Опре­деленную вспомогательную роль может играть повышение дав­ления в просвете двенадцатиперстной кишки.

Среди нескольких теорий, объясняющих развитие ОП при алкогольной интоксикации, выделим «метаболическую», согласно которой алкоголь в большей мере нарушает секреторную функцию железы и в том числе — экболическую. При этом секрет сгущает­ся, образуются белковые пробки в мелких панкреатических прото­ках, нарушается его отток, возникает интерстициальный отек. Наиболее важным ферментом в патофизиологии 011 является трипсин. Последний сам по себе не вызывает деструкции ацинар-ной ткани, но способствует активации других протеолитических ферментов. Самопереваривание in yivo тормозится соответствую­щими ингибиторами. При ОП происходит труднообъяснимая внут-рипанкреатическая активация ферментов вследствие выброса гидролаз (протеаз, липазы, колипазы, фосфолипазы А, эластазы и вазоактивных пептидов) в ткань железы с развитием про­цессов самонереваривания ее элементов. Образуются отек, раз­рушение ткани, жировой некроз, нарастают метаболические рас­стройства, возникают осложнения в виде шока, панкреатической недостаточности, псевдокист. Появляющаяся гиперкальциемия усиливает некротические изменения в органе. В качестве основных этиологических факторов рассматриваются алкоголь, желчные камни. Более ограниченное значение имеют сосудистые расстрой­ства, гиперлипидемия (типы I, IV и V), гиперкальциемия. лекар­ственные воздействия [Geokas М. et al., 1985].

Высокая чувствительность экзокринных клеток поджелудоч­ной железы к действию этанола объясняется очень незначитель­ным (по сравнению с печенью) содержанием в ней ферментов, метаболизирующих алкоголь. Поэтому даже однократный прием больших доз этанола может вызвать тяжелые структурные по­вреждения ацинозных панкреатических клеток вплоть до развития отечной, геморрагической или некротической формы ОП. При длительном злоупотреблении спиртными напитками и обильном высококалорийном питании происходит также накопление липидов в ацинозных клетках с последующим нарушением структуры эпителия, его дегенерацией, атрофией и развитием фиброза паренхиматозной ткани.

Прежде, чем касаться частных вопросов лечения ОП, необхо­димо выделить ряд принципиальных положений:

— выбор метода лечения диктуется формой ОП, фазой его те­чения и наличием осложнений;

— опыт большинства отечественных и зарубежных клиник свидетельствует о бесспорном преимуществе консервативного лечения отека поджелудочной железы в условиях хирургического стационара;

— комплексная консервативная терапия включает средства, устраняющие болевой синдром, спазм сфинктера Одди, а также препараты, подавляющие секреторную активность желудочных желез и самой поджелудочной железы, инактивирующие и удаля­ющие из организма протеолитические ферменты, в сочетании с выравнивающими нарушения гомеостаза и противошоковыми средствами;

— весь арсенал лечебных воздействии оказывает преиму­щественное влияние на функциональные нарушения поджелу­дочной железы и мало воздействует на деструктивно-воспали-и-льные изменения органа как таковые;

— лечебные мероприятия при деструктивном панкреатите должны носить характер комплексной интенсивной терапии, проводимой, как правило, в реанимационном отделении или пала­те интенсивного наблюдения, причем эффективность лечения определяется его своевременностью и адекватностью;

— целый ряд лечебных рекомендаций при ОП ряд лет бази­ровался на чисто эмпирических клинических впечатлениях о динамике симптомов, но лишь в недавнее время казавшиеся несомненными положения многими стали оспариваться, причем основой для дискуссии послужили результаты контролируемых рандомизированных исследований у больших групп больных.

Схематически можно выделить два основных направ­ления фармакотерапии ОП: первое представлено не­специфическими средствами активного противодействия боли и шоковым явлениям; второе предусматривает группу специ­фических фармакологических вмешательств, призванных ограни­чить ферментативную агрессию, приводящую к аутолизу тканей и энзимной интоксикации.

Отвечающий первой цели круг лекарственных назначений берет свое начало еще на догоспитальном этапе. В том или ином сочетании вводят внутривенно или внутримышечно обезболи­вающие, спазмолитические, а подчас и корригирующие водно-электролитный обмен средства. Сюда относятся растворы но-шпы и папаверина (2%—4 мл), атропина (0,1%—1 мл), метацина (0,1%—2—4 мл), платифиллина (0,2%—2 мл), промедола (2%—1 мл), эуфиллина (24%—1 мл), новокаина (0,5%—20— 40 мл) самостоятельно, а также в разведении 1—1,5 л 5% раст­вора глюкозы или 0,85% раствора натрия хлорида. Морфин, из-за вызываемого им спазма сфинктера Одди, применять не­желательно. Зато вполне уместно прибегать к баралгину (5 мл) или 50% раствору анальгина (2—4 мл).

Исходя из патогенетической сущности ОП — своеобразного процесса самопереваривания железы, основные лечебные меро­приятия должны быть направлены на угнетение и полное времен­ное подавление секреторной ее активности или инактивацию цир­кулирующих в крови ферментов. Задаче связывания последних отвечает применение их ингибиторов (трасилола, цалола, контри-кала) в дозе 50—100000 и более калликреинингибирующих еди­ниц (КИЕ) внутривенно капельно. С той же целью применяют гордоне. Для подавления жирового некроза повторно внутривен­но вводят 5% раствор глюкозы с инсулином. Это лечение начинают сразу и проводят вплоть до стихания основных острых прояв­лений панкреатита.

Той же цели от­вечает постоянная активная нейтрализация желудочного секрета, предпочтительнее алмагелем (до 250 мл/сут) или подобными ему антацидами. Чаще, однако, прибегают к блокаторам Нз-ги-стаминовых рецепторов. Хотя эти рекомендации общеприняты, они не кажутся безусловно аргументированными, поскольку секретин в основном стимулирует выделение бикарбонатной, а не ферментативной фракции панкреатического сока.

Сохраняет свое значение положение о применении «голода и холода» в течение 2—4 дней, что оказывает благоприятное влия­ние на течение ОП,— уменьшается тошнота, рвота, боли в живо­те, метеоризм, парез кишечника. Однако тем самым не предотвра­щается ацидоз, резкое снижение массы тела, присоединение гнойной инфекции. Возможно, что в ряде случаев более оправда­но применение парентерального питания, с введением жидкостей и электролитов. В легких случаях можно ограничиться назна­чением стола № 5п (1200 ккал). Затем постепенно общая кало­рийность увеличивается, но сохраняется дробное и частое питание. Исключаются крепкие бульоны, кофе, какао, крепкий чай, мари­нады, соленья, жареные, жирные блюда, бобовые, капуста. Аспи­рация кислого желудочного содержимого проводится через назо-гастральный зонд, дистальный конец которого располагается по большой кривизне желудка (дно и тело), где в положении больного лежа оно преимущественно скапливается. Жидкие антацидные средства (чаще всего алмагель) вводятся через зонд. В послед­ние 8—10 лет для снижения желудочной секреции применяются, как уже упоминалось, Ну-гистаминовые блокаторы — ранитидин и циметидин. Последний вводится внутривенно или внутрь в дозе 300 мг каждые 6 ч. Сопоставление результатов лечения ОП циме-тидином (300 мг 4 раза в сутки) с контролем обнаружило опреде­ленные терапевтические преимущества этого средства. Все же сомнения кажутся уместными. Они вытекают из уже приводив­шихся соображений, касающихся особенностей действия секре­тина на панкреатическую секрецию. Больше того, подавление ее бикарбонатной составляющей способно ухудшить условия оттока панкреатического сока из-за увеличения его вязкости с образова­нием белковых пробок. Подобные же соображения выдвигаются против использования при ОП неселективных холинолитических препаратов [Богер М. М., 1984]. Кроме того, наделенный наибо­лее яркой антисекреторной активностью атропин вызывает ряд побочных эффектов вплоть до развития психоза [Голиков С. Н.,

Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Отсюда целесообразность использо­вания этих средств не безусловна.

По общему мнению, больным ОП целесообразно принимать алмагель по 2U—30 мл (1,5—2 столовые ложки) каждые 3 ч и боржом без гяза. комнатной тоупрр;!тур;,; (; \^, ,] „ д>,нь). С целью подавления панкреатического ферментообразования предлагалось использование цитостатиков, в частности 5-фтор-урацила (5-фторафура). Однако оказалось, что токсичность пре­парата существенно перевешивает его лечебную эффективность.

Как уже упоминалось, для инактивапии избытка в крови и тканях протеолитических ферментов с начала 50-х годов исполь­зуются их ингибиторы, к числу которых принадлежат трасилол (ФРГ), контрикал (ГДР), цалол (Польша), гордокс (Венгрия) и пантрипин (СССР). Трасилол вводится внутривенно капельно. Как это ни удивительно, единообразия в подходе к его дозировке пока не достигнуто. В то время как М. Д. Машковский (1988) указывает на суточную дозу 40—60 тыс. КИЕ , В. С. Савельев и соавт. (1983) — от 150 до 800 тыс. КИЕ. В качестве ориентира можно принять, что чем выше клиническая тяжесть ОП, тем большие дозы ингибиторов ферментов должны назначаться.

Эти разногласия отчасти связаны с неоднородной оценкой клинической эффективности трасилола и других подобных ему препаратов. Они не подавляют активности эластазы и фосфо-липазы А, которым свойственна особенно высокая поврежда­ющая способность. Отсюда не так уж неожиданно, что рандо­мизированные контролируемые исследования в США не пока­зали существенного влияния такого рода препаратов на исходы и течение заболевания. Это дало основания в настоящее время полностью отказаться от применения данных лекарственных средств при ОП в этой стране [Бэнкс П., 1982]. Все же такая точка зрения кажется крайней, и, по-видимому, пока не следует воздер­живаться от использования рассматриваемых препаратов. По­вышению эффективности должно способствовать их раннее назна­чение в высоких дозах, особенно при отеке поджелудочной железы, что, впрочем, тоже оспаривается. При деструктивных же формах лечебного действия, по мнению ряда авторов, не достигается. Сказанное касается и отечественного антиферментного агента пантрипина, который применяется в дозах 100—200 ЕД, соответ­ствующих 80—160 тыс. КИЕ трасилола. Для внутривенного ка­пельного введения препарат растворяется в 500 мл 5% раствора глюкозы.

У 15—20% больных на фоне активного поступления кининов в кровь происходит выход жидкости в клетчатку и просвет кишечника с развитием гиповолемического шока. При этом лечеб­ное применение глюкозы и изотонического раствора натрия хлорида оказывается почти неэффективным, так как эти жид­кости легко проникают через поврежденные стенки сосудов в ткани. Поэтому целесообразно в комплекс противошоковой тера­пии включать 100—2UO мл 10—20% альбумина, 300—500 мл

Для улучшения микроциркуляции и предотвращения диссеми-нированиого внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) В. С. Савельев и соавт. (1983) рекомендуют внутривенную инфузию никотиновой кислоты (3 мг/кг), эуфиллина (10 мг/кг), реополи-глюкина (15 мл/кг), контрикала (100 ЕД/кг) и гепарина:

500 ЕД/(кг-сут). Оговорим только, что при развитии артериаль­ной гипотонии от использования эуфиллина надо воздержи­ваться, а показанность при ОП гепарина вызывает сомнения и не разделяется другими авторами [Gulzow М., 1975].

Назначение антибиотиков при ОП не всегда обязательно. Они показаны при деструктивных формах ОП и сопутствующей актив­ной билиариои инфекции. Предпочтения заслуживают их пред­ставители с бактерицидной способностью (ампициллин. карбени-циллин, гентамицин. цефалоспорины). Дозировка их отвечает описанной при тяжелой билиарной инфекции в предыдущей главе.

Задаче освобождения организма от избытка панкреатических ферментов и микробных токсинов отвечает использование при ОП гемосорбции, перитонеального диализа » дренирования груд­ного протока. Оправдана в тяжелых случаях и гипербарическая оксигенация. Остается нерешенным и вопрос о применении стеро-идных гормонов. По некоторым данным, отмечался четкий положи­тельный эффект от их назначения подобным больным. По-видимо­му, применение стероидов все же небезопасно и целесообразно лишь при тяжелых жизненно угрожающих проявлениях шока, только в течение 1—2 дней.

При деструктивных формах заболевания для активного вы­ведения ферментов и активированных компонентов калликреин-кининовой системы используется метод форсированного диуреза с введением в подключичную вену через катетер в течение 2—3 ч 1,5—2 л 5% раствора глюкозы или 0,85% натрия хлорида. Параллельно вводят внутривенно от 40 до 200 мг лазикса или маннитол из расчета 1 г/кг массы тела в виде 10—20% раствора в 5% растворе глюкозы. Оценивая эту методику, отметим, что она не лишена недочетов, так как обычно влечет за собой электро­литные сдвиги. Отсюда наше сдержанное к ней отношение. Согласно В. С. Маяту и соавт. (1979), продолжительность форси­рованного диуреза составляет 2—4 сут.

Длительность манифестантного течения отечной формы пан­креатита — 3—5 дней, затем боли проходят, нормализуются ферментные показатели. Деструктивные формы протекают более длительно (до 2—3 мес) и часто сопровождаются, в том числе фатальными, осложнениями (шок, забрюшинная флегмона и др.).

Интенсивное консервативное лечение в последние годы поз­волило уменьшить число вынужденных операции в 2-2,5 раза, а летальность при деструктивных формах значительно снизилась. Результаты тщательных контролируемых исследовании показали, что консервативные методы терапии оказываются эффективными в 80—90% случаев. Так, М. Geokas и соавт. (1985), обсуждая вопросы лечения ОП, рекомендуют широкое использование вну­тривенных введении коллоидных и кристаллоидных растворов под гемодинамическим контролем, коррекцию электролитных нарушении, разумное применение антибиотиков, в осложненных случаях оправданы перитонеальный диализ, дренирование пан­креатического экссудата и хирургические вмешательства. Послед­ние по-прежнему сопровождаются большим числом летальных исходов.