Конкурентные антагонисты гормонов и гормональные препараты
Одним из направлений изыскания эффективных противоязвен-ных средств является синтез конкурентных антагонистов гормонов, действие которых при определенных условиях может способствовать язвообразованию. К числу таких гормонов, прежде всего, относится гастрин — мощный стимулятор желудочной секреции, опосредованной участием гистамина. Гликомакропептид — продукт расщепления каппа-казеина пепсином — ингибирует действие гастрина. При введении в кровь он резко тормозит вызванную гастрином желудочную секрецию, однако из-за нестойкости пре- парата его действие непродолжительно. Ввиду этого он не применяется в клинике.
Исходя из принципа подражания терминальной части молекулы гастрина был предпринят синтез его конкурентных антагонистов. В результате был предложен проглумид, представляющий собой натриевую соль ОЬ-бензамидо-4-М-М-дипропилглутарами-новой кислоты, близкую по строению к С-пептидному терминалу гастрина.
Несмотря на теоретическую обоснованность использования проглумида как антагониста рецепторов гастрина и антисекреторного агента, результаты его клинического применения оказа-
лись неоднородными. В то время как в ряде исследований наблюдался положительный эффект у большинства больных язвенной болезнью, другие не обнаружили особых различии в действии проглумида и небольших доз антацидов. Неоднородны и данные о влиянии проглумида на желудочную секрецию. Примечательно, что, вопреки первоначальной оптимистической оценке его противоязвенной активности, интерес к этому препарату быстро угас и сейчас почти не встречается посвященных ему работ. Он весьма полезных свойств: резко увеличивает объем секреции и выделение бикарбонатов поджелудочной железой, тормозит секрецию соляной кислоты и инкрецию гастрина, снижает перистальтическую активность желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако результаты применения натурального секретина ввиду его нестабильности оказались малоубедительными. Повидимому, значительно более перспективны препараты пролонгированного действия—депосекретин, однако и они пока не нашли широкого применения. Отдельные сообщения об исключительно высокой эффективности секретина при язвенных кровотечениях заставляют думать о том, что поиски оптимальной лекарственной формы секретина будут продолжены.
Выраженное антисекреторное действие оказывает соматостатин. К тому же он стимулирует регенеративную способность слизистой. Механизм его действия окончательно не установлен. Возможно, что его антисекреторный эффект не опосредован простагландинами и не является результатом прямого действия на париетальные клетки, а также кровоток в слизистой желудка. Предпринятые в последнее время попытки получения аналогов соматостатина, пригодных для практического использования, позволяют рассчитывать на положительный результат. Так, аналог соматостатина под шифром SMS 201—905 значительно превосходит соматостатин по длительности антисекреторного действия. Еще более выраженное действие он оказывает на секрецию поджелудочной железы.
Из негастроинтестинальных гормонов, тормозящих желудочную секрецию, отметим кальцитонин, который к тому же угнетает эвакуаторную деятельность желудка. По данным японских авторов, аналог природного кальцитонина — элкатонин — оказывал защитное действие при подкожном введении крысам на всех использованных моделях, в то время как циметидин был не эффективен при повреждениях, вызванных уксусной кислотой.
Необходимо также учитывать влияние гормонов коры надпочечников на пищеварительную систему. Глюкокортикоиды стимулируют секреторную деятельность желудка, уменьшают секрецию слизи и гликопротеидов и замедляют регенерацию слизистой, чем могут провоцировать язвообразование. Минералокортикоиды в этом отношении являются физиологическими антагонистами глюкокортикоидов. На этом основании были предприняты попытки лечения язвенной болезни дезоксикортикостерона ацетатом (ДОКСА). Однако они не увенчались успехом в связи с низкой противоязвенной активностью препарата и обилием вызываемых им побочных эффектов.