Средства, защищающие гастродуоденальную слизистую оболочку(цитопротекторы)

Действие этих средств основано на защите гастродуоденальной слизистой и язвенных дефектов от агрессивного влияния же­лудочного содержимого. Классические вяжущие и обволакиваю­щие средства в какойто мере отвечают этим условиям, однако их эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперст­ной кишки является столь нечетко выраженной, что им не прида­ется значения базисных противоязвенных средств. В то же время они находят применение при хроническом гастрите и ряде кишеч­ных заболеваний. Протекторы гастродуоденальной слизистой оболочки можно разделить на 2 группы. К первой принадлежат препараты, действие которых связано с механической защитой слизистой оболочки (пленкообразующие): ко второй относятся средства, влияющие на физиологические механизмы защиты слизистой оболочки (простагландины).

Пленкообразующие препараты. Сукральфат представляет собой алюминиевую соль сахарозооктагидрогенсульфата. Это соединение под воздействием низкого рН превращается в особую субстанцию, обладающую клейкими свойствами. Сродство сукральфата к дефектам слизистой объясняется электростатиче­ским взаимодействием, тем самым создается барьер для обратной диффузии Нойонов через мембраны. Сукральфат практически не всасывается, чем объясняется отсутствие побочных эффектов [Gorget С., 1985]. Важным свойством сукральфата является его способность угнетать пептическую активность путем адсорбции фермента и снижения концентрации I^ при низких значениях рН [Samloff I. et al., 1985]. Сукральфат не влияет на слизеобразование, не изменяет функции клеточной мембраны, не действует на клеточные органеллы и регенерацию эпителиальных клеток и не улучшает кровоснабжение слизистой оболочки желудка. Назнача­ют Сукральфат по 1 г 4 раза в день за /а часа до еды при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивном гастри­те и рефлюксэзофагите.

К рассматриваемой группе местных цитопротекторов принад­лежат препараты висмута. Трикалий дицитрат висмута вошел в клиническую практику под названием коллоидный висмут, или препарат денол. Подобно сукральфату он связывается с гликопротеидами, образуя плотное покрытие на основании язвы или дефекта слизистой. Однако спектр его действия гораздо шире, так как признается, что он угнетает образование пепсина, локально индуцирует синтез эндогенного простагландина ПГЕ.» и, кроме того, очищает поверхность слизистой от пилорического кампилобактера, не чувствительного к циметидину и антацидам [Elder J., 1986].

Существенно подчеркнуть, что упомянутому микроорганизму некоторые авторы склонны придавать этиологическое значение в происхождении хронического гастрита и язвенной болезни, хотя этот вопрос еще не получил окончательного решения. В то же вре­мя имеются данные, что противоязвенный эффект коллоидного висмута реализуется за счет увеличения количества растворимых и связанных мукопротеидов.

Коллоидный висмут применяется для лечения язвенной болез­ни как в виде таблеток по 120 мг 4 раза в день, так и в жидкой форме. При этом 1—2 таблетки растворяются в /з стакана воды, а 1—2 чайные ложки его жидкой формы—в 15—20 мл воды. Прием осуществляется за /г ч до еды и дополнительно через 2 ч после ужина.

В 1985 г. в Милане состоялся Международный симпозиум под девизом «денол — новая концепция в цитопротекции», на котором он был признан как наиболее эффективный препарат данной фар­макологической группы. Некоторые участники симпозиума пред­ставили терапию коллоидным висмутом в качестве альтернативы применения антисекреторных средств в лечении дуоденальных язв. Однако далеко не все с этим согласны, поскольку коллоидный висмут не лишен побочных эффектов, в том числе способности вы­зывать энцефалопатию. В связи со сказанным многие авторы отда­ют предпочтение использованию при язвенной болезни блокаторов Нагистаминовых рецепторов, пирензепина, сукральфата, а в самое последнее время — омепразола и синтетических простагландинов. Надо заметить, что Сукральфат, коллоидный висмут способны усиливать синтез эндогенных простагландинов, что повышает их цитопротективную активность. Сходное действие оказывает карбеноксолон, который, кроме того, стимулируя продукцию защитной слизи, занимает как бы промежуточное положение между упоми­навшимися группами цитопротективных средств.

Карбеноксолон (биогастрон) — это пентациклический тритерпен. Его получают из гликозида солодки — глицирризиновой кислоты. Подобно минералокортикоидам он вызывает задерж­ку натрия и воды с усилением экскреции калия. Точно механизм антиульцерозной активности карбеноксолона не установлен. Есть данные, что он усиливает секрецию слизи, которая адсорбирует пепсин и связывает соляную кислоту. Предполагается, что карбеноксолон стимулирует активность коллагена в области язвы и процессы ее эпителизации. Он также повышает захват глюкозамина гликопротеидами.

Применение карбеноксолона ограничивается обилием побоч­ных эффектов, из которых наибольшее значение имеют отеки и воз­растание артериального давления. Эти нежелательные эффекты вместе с довольно выраженной противоязвенной активностью побуждали к поискам его лучше переносимых аналогов. Среди них — центраксат и тепернон. Недавно предложенный сульгликотин (полисульфатированпый гликопептнл), согласно R. Ni;ida (1986), наделен стабилизирующим действием на желудочные лизосомальные мембраны, чем объясняют его антиульцерозный эффект. Однако степень его выраженности подлежит уточнению в процессе клинического испытания.

Карбеноксолон назначают в дозе 50—100 мг 3 раза в день после еды в течение 4—8 нед.

Цитопротективными свойствами наделены и некоторые анти­секреторные средства, в частности гексапрозол. В то же время гексапрозол увеличивал слизеобразование в желудке и обогащение его сока протеином, мукопротеидами, сиаловыми кислотами и фукозой. В этом отношении он превосходил карбеноксолон.

В цитозащитном эффекте, повидимому, принимают участие и гуморальные факторы. Так, согласно экспериментальным дан­ным, нейротензин дает цитозащитный эффект при вызываемых стрессом изъязвлениях стенок желудка. Это действие полностью прекращается предварительным введением в желудочки мозга од­ного из антагонистов дофамина — галоперидола, в то время как агонист дофамина — метилфенидат — вызывал такую же цитозащитную реакцию, как нейротензин. Отсюда следует, что цитозащитное действие нейротензина обусловлено его воздействием на дофаминергические системы мозга.

Простагландины. Несмотря на то, что многие простагландины, наряду с цитопротективным действием, обладают антисекретор­ной активностью, мы сочли справедливым рассмотреть их в данном разделе главы. Вырабатываемые в слизистой всего желудочнокишечного тракта простагландины играют важную роль в регуля­ции процессов, обеспечивающих сохранность барьера слизистой оболочки желудка. Известно, что эндогенные простагландины оказывают выраженное стимулирующее действие на слизеобразо­вание, повышают секрецию бикарбонатов, улучшают микроцир­куляцию, увеличивают регенеративную способность покровного эпителия. Эти свойства удалось полностью воспроизвести в усло­виях экспериментального исследования и клинического примене­ния полученных на протяжении последнего десятилетия синтети­ческих простагландинов, относящихся к двум классам: пге) и ПГЕ,.

Анализ обширной литературы позволяет выделить две тенден­ции в изучении простагландинов. Одна исходит из концепции цитопротективного действия, согласно которой защитное действие простагландинов имеет самостоятельное значение и проявляется независимо от присущей многим простагландинам антисекретор­ной активности [Robert А., 1984; Russel R., 1986]; другая — отво­дит цитопротективному действию второстепенную роль, выдвигая на первое место угнетающее влияние иростагландинов на кислотообразование. S. Sontag (1986), который на основании клинических наблюдений считает, что синтетические простагландины обеспечивают зажив­ление язвы лишь в дозах, снижающих кислотность. Несмотря на альтернативность двух тенденции, мы видим возможность комиро мисса. Вопервых, далеко не все антисекреторные средства явля­ются цитопротекторами; вовторых, оппоненты цитопротектииной концепции сами не отрицают роли простагландинов в поддержании целостности слизистой оболочки желудка. Некоторые авторы очень активно говорят об истинной цитопротекции, причем можно говорить только в тех слу­чаях, когда в результате фармакологического воздействия умень­шаются не только глубокие геморрагические некрозы, но и поверх­ностные клеточные повреждения. В противном случае правильнее говорить о гастропротекции. Недавно проведенное R. СаШага и соавт. (1987) сравнительное исследование эффектов одного из дериватов lllha (препарат 1СЕ207000) показало явное пре­валирование цитозащитного эффекта над антисекреторным (препарат вводился здоровым испытуемым в дозе 1—2 мг в по­лость желудка и внутрндуоденально). Несмотря на то, что фарма­кологический эффект простагландинов может быть достигнут при различных путях введения, терапевтическое значение имеет по преимуществу их местное действие на клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Это убедительно показано в некоторых исследованиях, в которых определяли концентрацию арбанростила и его активного эпимера при подкожном введении и приеме внутрь. Оказалось, что в последнем случае противоязвеиное действие реализовалось при отсутствии должной концентрации препарата в плазме. Это свидетельствует о преобладающем значе­нии его местной лечебной активности. Подтверждением этому служат имеющиеся в литературе данные, согласно которым 16,16диметилпростагландин Е, защищает при местном приложе­нии слизистую оболочку желудка от повреждения индометацином. Указанный эффект реализуется путем предотвращения альтера­ции, а не за счет активизации репаративных процессов. В этом аспекте интересны результаты, согласно которым простагландин Еа вызывает гиперплазию слизистой оболочки желудка за счет удлинения жизни ее клеток, а не путем их образования de novo. Возможно, что цитозащитное действие простагландинов связано с их влиянием на мембранный фосфолипидный метаболизм, ион­ный транспорт, макромолекулярный синтез в эпителиальных клет­ках и улучшение кровоснабжения. Однако эти представления не во всем достаточно аргументированы.

В то же время при оценке механизмов цитозащитного действия простагландинов на слизистую оболочку желудка едва ли следует абсолютизировать роль местных их эффектов. Свойство проста­гландинов оказывать цитозащитное влияние во многих органах свидетельствует в пользу пх вмешательства в обмен цАМФ и дру­гих универсальных модуляторов клеточного метаболизма. Не иск­лючается также, что действие простагландинов опосредовано участием опиатных рецепторов.

В клинической практике нашли применение синтетические ана­логи эндогенных простагландинов типа Е и I. Из них назовем мизопростол, который наряду с цитозащитным действием подавляет желудочную секрецию и в дозе 800 мкг/день дает выраженный противоязвенный эффект. Сходными свойствами наделен арбапростил, доза которого 100 мкг/день. В самое последнее время предложен риопростил, который в дозе 600 мкг на ночь оказался равным по антиульцерозной активности ранитидину.