8) Биологические барьеры и их проницаемость для лекарственных веществ (капиллярная стенка, гематоэнцефалический барьер, плацентарный барьер).

1) Капиллярная стенка – имеет хар-р пористой мембраны, пора=2нм. Белки плазмы и их комплексы с препаратами не проходят. Гидрофильные и липофильные соед-я хорошо проходят.

2) ГЭБ – эндотелий капилляров мозга не имеет пор, практически отсутствует пиноцитоз. Глиальные элементы (астроглия) выстилают наружную поверхность эндотелия, играют роль дополнительной липидной мембраны.

Плохо проходят полярные соед-я, липофильные – хорошо. Путем диффузии и активного транспорта.

В эпифизе, задней доле гипофиза, продолговатом мозге ГЭБ практически отсутствует. При воспалении оболочек ГМ, проницаемость ГЭБ увеличивается. Прохождение ч/з ГЭБ регулируется Р-гликопротеиновым транспортером. Он способствует выведению веществ из мозговой ткани в кровь, а также препятствует проникновению ряда соединений из крови в ЦНС.

3) Плацентарный барьер – липофильные соед-я проходят путем диффузии. Ионизированные поляр­ные вещества (например, четвертичные аммониевые соли) через плаценту про­никают плохо. В плаценте также имеется Р-гликопротеиновый транспортер.

9) Распределение лекарственных средств по органам и тканям: факторы,

влияющие на распределение; фазы распределения; депонирование.

Распределение зависит от: растворимости ЛС в воде и липидах, связи ЛС с белками крови, особенностей регионарного кровотока и биологических барьеров.

Распределение з/т от сродства препаратов к тем или иным тканям. Значительное кол-во в-в накапливается на путях их выведения. Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабже­ния органа или ткани. Лекарственные средства, циркули­рующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особен­но альбумины). Многие вещества связываются с ними весьма интенсивно (более чем на 90%). Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые поляр­ные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).

Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо.

Депонируют ЛС за счет обратимых связей. В жировых депо задерживаются липофильные соед-я (некот ср-ва для наркоза).

Кажущийся объем распределения – отражает предположительный объем жидкости, в кот распределяется в-во. Vd=общ кол-во в-ва в орг-ме/концентр в-ва в плазме крови. Объём распределения даёт представление о фракции вещества, находящейся в крови. Для липофильных соединений, проникающих в ткани, Vd – высокий, для циркулирующих в крови – низкий.

10) Биотрансформация лекарственных средств: понятие об эндобиотиках и ксенобиотиках, биологическое значение, ферменты и типы реакций.

В био­трансформации лекарственных средств при­нимают участие многие ферменты, из ко­торых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени (находятся в эндоплазматической сети). Они метаболизи-руют чужеродные для организма липофильные соединения, превра­щая их в более гидрофильные.

2 вида превращений:

1)метаболическая трансформация – превращение в-в за счет окисления, восстановления и гидролиза.

Окислению подвергаются: имизин, аминазин, гистамин, кодеин за счет микросомальных оксидаз при участии НАДФ, кислорода, Цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются: левомицетин, нитразепам под влиянием системы нитро – и азоредуктаз.

Гидролизуются: сложные эфиры (новокаин, атропин, дитилин) и амиды (новокаинамид) при участии эстераз, карбоксилэстераз, амидаз, фосфатаз.

2)конъюгация - биосинтетический процесс, сопровождающийся при­соединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химичес­ких группировок или молекул эндогенных соединений.

Метилирование в-в (гистамин, катехоламины), ацетилирование (сульфаниламиды), взаимод-е с глюкуроновой кислотой (морфин), с сульфатами (левомицетин).

В процессах конъюгации участвуют ферменты: гдюкоронилтрансфераза, метилтрансферазы, сульфотрансфераза.

В результате биотрансформаций ЛС теряют свою биологическую активность.

Ингибиторы микросомальных ферментов: левомицетин, немикросомальных: антихолинэстеразные ср-ва. Они пролонгируют эффекты препаратов.

Индукторы синтеза микросомальных ферментов: фенобарбитал.

Эндобиотики — аналоги естественных метаболитов организма. К ним относятся витаминные, гормональные средства, коферменты.

Ксенобиотики — природные и синтетические чужеродные соединения, не синтезируемые в организме, например, лекарственные средства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды.