66. Стадії та патогенез атеросклерозу. Теорії атерогенезу. Стадійність клітинних реакцій в процесі розвитку метазапалення при атеросклерозі.

Патогенез. Включає в себе дві основні концепції :

1.Судинна концепція. Відповідно до уявлень Р. Вірхова та його послідовників, при атеросклерозі спочатку розвиваються дистрофічні зміни внутрішньої оболонки стінки артерій, а відкладення ліпідів і солей кальцію - явище вторинного порядку. Перевагою даної концепції є те, що вона спроможна пояснити розвиток спонтанного й експериментального атеросклерозу як у тих випадках, коли є порушення ліпідного обміну, так і в тих (що особливо важливо), коли їх немає. Першорядну роль автори цієї концепції відводять артеріальній стінці, тобто субстрату, який безпосередньо втягується в патологічний процес.

2. Ліпідна концепція. Від того часу як М. Анічков і. С. Халатов провели свої перші експерименти, успішно розвиваються погляди на атеросклероз як процес, який виникає внаслідок загальних метаболічних порушень в організмі, що супроводжуються гіперхолестеролемією,гіперліпопротеїнемією. З цих позицій атеросклероз є результатом первинної ди­фузної інфільтрації ліпідів, зокрема холес­теролу, у незмінену внутрішню оболонку артерій. Подальші зміни в судинній стін­ці, що ведуть до формування атероскле­ротичної бляшки, розвиваються у зв’язку з відкладенням у ній ліпідів, тобто є вторинними.

Стадії .

І стадія TM доліпідні зміни в стінці артеріальних судин. Суть їх полягає у змінах функціонування ендотелію - у розвитку так званої ендотеліальної дисфункції Морфологічно судини ще не мають жодних особливостей, ліпіди в їхніх стін­ ках не виявляються, звідси й походить назва цієї стадії процесу.

II стадія — поява в інтимі артерій ліпідних плям і смужок. Причиною цього є інфільтрація судинної стінки плазмовими ліпопротеїнами - процес, що його називають ліпоїдозом. На цій стадії важливу патогенетичну роль відіграють макрофаги.

• III стадія - формування фібро-ліпідної бляшки, для позначення якої використовують ще терміни атеросклеротична бляшка, або атерома. Розвиток атероми відбувається за участю гладких м’язових клітин артеріальної стінки.

• IV стадія - ускладнена бляшка. Дегене­ ративні зміни, які відбуваються в атеро­ склеротичній бляшці, ведуть до розриву її фіброзно-м’язової покришки, що за­ пускає процеси тромбоутворення з частковим або повним перекриттям просвіту артерій.

67. Роль пошкодження ендотеліальної дисфункції в атерогенезі. Фактори, що викликають ушкодження ендотелію. Роль регуляторних ендотеліальних факторів (тромбоксану, молекул міжклітинної адгезії, цитокінів).

Дисфункція ендотелію – рання ознака атеросклерозу. Достеменно встановлено, що ендотелій судин регулює судинний тонус, локальні процеси гомеостазу, проліферацію, міграцію клітин крові в стінку судин.Останнім часом викристалізувалося поняття про дисфункцію ендотелію, під яким розуміють дисбаланс між судинорозширювальними і судинозвужувальними факторами.

Переосмислення ролі ендотелію в патогенезі атеросклерозу почалося після відкриття простацикліну – сильного судинорозширювального і антиагрегатного фактора, який синтезується в клітинах епітелію. Виявилось, що більшість речовин, які впливають на тонус судин, викликають виділення із клітин ендотелію оксид азоту, який і розслаблює гладку мускулатуру судин. Оксид азоту не тільки викликає розслаблення гладкої мускулатури, але і пригнічує агрегацію тромбоцитів та адгезію нейтрофілів до стінок судин.

Ендотелій регулює тонус судин за допомогою вироблення судинорозширювальних та судинозвужувальних речовин. Баланс між судинорозширювальними та судинозвужувальними речовинами визначає тонус судин і відповідно величину регіонального кровоточу.

На сьогодні вивчено п’ять судинорозширювальних і чотири судинозвужувальних речовин.

До судинорозширювальних речовин відносять оксид азоту, простациклін, ендотеліальний фактор гіперполяризації, натрійуретичний пептид С типу, адреномедулін.

До судинозвужувальних речовин відносять ендотелі-ни, ендопероксиди, тромбоксан А2, простагландин Н2.

Таким чином, на сьогодні сформульована концепція дисфункції ендотелію як одного із чинників патогенезу атеросклерозу.

Причини ураження судинної стінки різні: дисфункція ендотелію, імунний та запальний фактор тощо.

Отже, сьогодні вважається, що саме ендоте­ ліальна дисфункція є провідним патогенетичним механізмом, що започатковує подальші події в інтимі артерій.

Причини ендотеліальної дисфункції можуть бути різними . Серед них:

а) вільні радикали і пероксиди, що утворю­ ються у великій кількості в умовах оксидаційного стресу',

б) окиснені ЛПНГ, про які у нас вже була мова; в) продукти неферментативного глікозилювання білків (AGEs), що утворюються при цукровому діабеті внаслідок тривалої гіперглікемії

г) характерні для гемодинаміки фізичні фактори, зокрема напруга зсуву;

д) інфекційні агенти: бактеріальні токсини, віруси;

е) шмоцистеїн при його накопиченні в крові.

68. Значення порушень вмісту в крові основних фракцій ліпопротеїнів. Роль спадкових та набутих порушень рецептор-опосередкованого транспорту ліпопротеїнів (ЛП) (порушення рецепторів ЛП, модифікація ЛП) в атерогенезі.

Нині показано, що для виникнення атеросклерозу велике значення мають кількісні і якісні зміни ліпопротеїдів плазми крові. Для характеристики таких змін послуговуються узагальненим терміном "дисліпопротеїнемія атерогенного характеру". Цей стан виявляє себе такими ознаками:

а) збільшенням вмісту в плазмі крові багатих холестеролом і тригліцеридами

ліпопротеїдів низької (ЛПНГ) і дуже низької густини (ЛПДНГ);

б) появою в крові не властивих для норми ліпопротеїдів, що одержали назву "модифікованих". До них відносять глікозильовані, ацетоацетильовані ліпопротеїди, ліпопротеїди, зв'язані з продуктами ПОЛ; комплекси ліпопротеїд-антитіло та ін.; в) зменшенням вмісту в плазмі крові ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ).

ЛПДНГ і "модифіковані" ліпопротеїди одержали назву атерогениих, а ЛПВГ

-антиатерогенних.

порушення рецепторного апарату клітин можуть бути причиною розвитку спадкового атеросклерозу (рецепторна теорія). Було встановлено, що у хворих зі спадковою гіперліпопротеїнемією Па типу (збільшений вміст ЛПНГ) має місце генетично обумовлений дефект специфічних рецепторів до ЛПНГ—у гетерозигот їх менше, ніж у нормі, а у гомозигот вони взагалі відсутні. Внаслідок цього холестерол плазми не може надходити в периферичні клітини (останні забезпечують ним самі себе завдяки власним системам синтезу), вміст його у крові збільшується. Це призводить до активації неспецифічного механізму транспорту в макрофагах і, можливо, у гладком'язових клітинах судинної стінки. У результаті в зазначених клітинах накопичується велика кількість холестеролу і тригліцеридів, і вони перетворюються у так звані "пінисті" клітини.

Переповнені ліпідами клітини гинуть, і холестерол вивільняється в тканину. Там він у вигляді кристалів знову стимулює активність макрофагів, і процес повторюється. Згодом відбувається накопичення холестеролу в інтимі артерій (ліпоїдоз) і розростання сполучної тканини, у результаті чого формуються атеросклеротичні бляшки.