Этапы функционирования нейтрофилов как клеточных эффекторов острого воспаления

Миграция полиморфонуклеаров до объекта эндоцитоза	Эндоцитоз и уничтожение объекта
Маргинация Адгезия нейтрофилов к эндотелиоцитам Агрегация Диапедез Ориентированная миграция в соответствии с градиентом концентрации хемоаттрактантов	Распознавание Адгезия для эндоцитоза Эндоцитоз Слияние гранул и вакуоли с образованием фагосомы и дегрануляция Респираторный взрыв с одновременными внутриклеточным уничтожением микроорганизма и биохимическим расщеплением объекта фагоцитоза Экзоцитоз

Рост содержания цитокинов в циркулирующей крови (фактор некро­за опухолей, интерлейкины и др.) вследствие патогенной системной активации мононуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток при сепсисе и системной воспалительной реакции (СВР) вызывает экс­прессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиальных клеток и на наружной мембране нейтрофилов и моноцитов. При нарушениях микроциркуля­ции как неизбежном элементе СВР, тяжелых травматической и раневых болезней, при которых гиперцитокинемия выступает звеном патогенеза системного патологического раневого процесса, экпрессия ЭЛАМ при­водит к адгезии лейкоцитов циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам. Адгезия активирует эндотелиоциты как клеточные эффекторы воспаления. Они высвобождают флогогены-хемоаттрактанты и вместе с активированными лейкоцитами запус­кают острую воспалительную реакцию в органах и тканях, удаленных от первичного локуса воспаления. Такое лишенное защитного значения воспаление приобретает чисто патогенный характер и служит одной из причин множественной системной недостаточности.

С участием селектинов происходит неокончательная адгезия ней­трофилов к эндотелию. При этом они как бы катятся по поверхности эндотелиоцита при возвратнопоступательном движении лейкоцитов на внутренней поверхности стенки сосуда. Интегрины осуществляют «твердое» прикрепление лейкоцитов к эндотелию. Нарушение адгезивных свойств фагоцитирующих лейкоцитов, в частности связанное с низкой экспрессией на их поверхности ЭЛАМ, ведет к неспособности лейкоцитов накапливаться в очаге воспаления и уничтожать в нем все чужеродное. В результате возникают частые гнойные инфекции. Это характерно для двух наследственных заболеваний, при которых недос­таточна экспрессия ЭЛАМ на поверхности лейкоцитов, для синдромов недостаточности адгезии лейкоцитов I и II. При синдроме недостаточно­сти адгезии I на поверхности лейкоцитов нет или недостаточно содер­жание общей бета-цепи интегринов, без чего невозможна нормальная экспрессия всех гетеродимеров-интегринов на наружной клеточной поверхности. При синдроме недостаточности адгезии лейкоцитов II наружная поверхность эндотелиальных клеток не содержит лиганды к интегринам как к рецепторам наружной поверхности лейкоцитов. Кроме того, адгезивные свойства лейкоцитов с фагоцитарными функциями снижают такие генетически детерминированные заболевания фагоци­тарной системы как болезнь накопления гликогена и дефицит специфи­ческих гранул нейтрофилов. Одновременное снижение способности нейтрофилов к хемотаксису и падение их адгезивной способности про­исходит вследствие многих хронических грибковых, вирусных и бакте­риальных инфекций.

После выхода в интерстиций нейтрофил перемещается в направле­нии к большему содержанию в нем медиаторов воспаления, которые называют хемоаттрактантами. Иными словами, хемотаксис полиморфонуклеара к объекту эндоцитоза происходит в соответствии с гра­диентами концентраций хемоаттрактантов. Хемотаксис - это ориенти­рованное движение микроорганизмов, растений и животных, а также отдельных клеток под влиянием химических веществ.

Хемоаттрактанты, кроме свойства обуславливать движение поли-морфо- и мононуклеаров, обладают способностью индуцировать адге-зию нейтрофилов к эндотелию, усиливать их краевое стояние и вызы­вать агрегацию полиморфонуклеаров в просвете микрососудов. При воспалении в значительных массивах некробиотически измененных тканей организм не может локализовать очаг острой воспалительной реакции. В результате ее медиаторы-хемоаттрактанты выходят в цирку­лирующую кровь. Это ведет к системной адгезии полиморфонуклеаров к эндотелиоцитам, особенно выраженной на посткапиллярном уровне. Дело в том, что эндотелиальные клетки, выстилающие просвет венул, обладают среди всех эндотелиоцитов наибольшей адгезивной способно­стью. Распространенные в пределах всего организма адгезия нейтрофи­лов к эндотелиоцитам и агрегация полиморфонуклеаров в микрососудах могут быть звеньями патогенеза множественной системной («полиор­ганной») недостаточности. Одновременно во многих органах и тканях под влиянием поступивших из очага воспаления и из вторично активи­рованных мононуклеаров и иммунокомпетентных клеток в циркули­рующую кровь цитокинов (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и др.) растет экспрессия ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейко­цитов. У больного с такой реакцией иммунной системы, как это бывает в первые-третьи сутки после тяжелых травм, во внутренних органах сохраняются нарушения периферического кровообращения при точеч­ном цитолизе. Цитолиз ведет к высвобождению в интерстиций цикличе­ских нуклеотидов, обладающих свойствами эндогенных хемоаттрактантов. Все это вызывает воспаление, направленное на уничтожение собст­венных омертвевших клеток и замещение дефектов ткани. Вторичная альтерация при таком во многом лишенном биологического смысла воспалении разрушает структурно-функциональные элементы органов эффекторов функций, вызывая множественную системную недостаточ­ность. Биологический смысл наличия у циклических нуклеотидов свойств хемоаттрактантов - это индукция ими острой воспалительной реакции, которая после высвобождения циклических нуклеотидов по­гибшими клетками, направлена на уничтожение организмом собствен­ных нежизнеспособных клеточных элементов.

Функция эндогенных хемоатграктантов есть и у фракций системы комплемента, в особенности у С5а. Через хемоаттрактивные свойства своих фракций система комплемента, атакующая после активации пато­генные микроорганизмы, усиливает неспецифическую защитную реак­цию иммунной системы, вызывая острое воспаление. Если некробиоти-ческие изменения тканей приводят к активации системы комплемента по альтернативному пути, то фракции системы комплемента как хемоат-трактанты вызывают острое воспаление, направленное на уничтожение омертвевших клеток и элиминацию их остатков.

Свойствами хемоаттрактантов обладают и иммуноглобулины, обра­зующие на поверхности объектов эндоцитоза комплексы антиген-антитело. Благодаря функционированию хемоаттрактантов, через не­специфическую воспалительную реакцию усиливается специфический иммунный ответ.

Бактериальный эндотоксин, взаимодействуя с клетками иммунной системы, усиливает высвобождение ими цитокинов-хемоаттрактантов, что служит одним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции.

Лизосомальные ферменты, в том числе высвобождаемые активиро­ванными полиморфонуклеарами, при воздействии на сыворотку крови и могут быть звеньями патогенеза множественной системной («полиор­ганной») недостаточности. Одновременно во многих органах и тканях под влиянием поступивших из очага воспаления и из вторично активи­рованных мононуклеаров и иммунокомпетентных клеток в циркули­рующую кровь цитокинов (фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и др.) растет экспрессия ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейко­цитов. У больного с такой реакцией иммунной системы, как это бывает в первые-третьи сутки после тяжелых травм, во внутренних органах сохраняются нарушения периферического кровообращения при точеч­ном цитолизе. Цитолиз ведет к высвобождению в интерстиций цикличе­ских нуклеотидов, обладающих свойствами эндогенных хемоаттрактан-тов. Все это вызывает воспаление, направленное на уничтожение собст­венных омертвевших клеток и замещение дефектов ткани. Вторичная альтерация при таком во многом лишенном биологического смысла воспалении разрушает структурно-функциональные элементы органов эффекторов функций, вызывая множественную системную недостаточ­ность. Биологический смысл наличия у циклических нуклеотидов свойств хемоаттрактантов - это индукция ими острой воспалительной реакции, которая после высвобождения циклических нуклеотидов по­гибшими клетками, направлена на уничтожение организмом собствен­ных нежизнеспособных клеточных элементов.

Функция эндогенных хемоатграктантов есть и у фракций системы комплемента, в особенности у С5а. Через хемоаттрактивные свойства своих фракций система комплемента, атакующая после активации пато­генные микроорганизмы, усиливает неспецифическую защитную реак­цию иммунной системы, вызывая острое воспаление. Если некробиоти-ческие изменения тканей приводят к активации системы комплемента по альтернативному пути, то фракции системы комплемента как хемоат-трактанты вызывают острое воспаление, направленное на уничтожение омертвевших клеток и элиминацию их остатков.

Свойствами хемоаттрактантов обладают и иммуноглобулины, обра­зующие на поверхности объектов эндоцитоза комплексы антиген-антитело. Благодаря функционированию хемоаттрактантов, через не­специфическую воспалительную реакцию усиливается специфический иммунный ответ.

Бактериальный эндотоксин, взаимодействуя с клетками иммунной системы, усиливает высвобождение ими цитокинов-хемоаттрактантов, что служит одним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции.

Лизосомальные ферменты, в том числе высвобождаемые активиро­ванными полиморфонуклеарами, при воздействии на сыворотку крови и Необходимое условие фагоцитоза - это адгезия микроба, или фагоцитируемой частицы на поверхности нейтрофила или макрофага. Адгезия как этап в филогенетическом отношении древней воспалительной неспецифической реакции происходит через взаимодействие углеводных остатков, входящих в состав наружной клеточной мембраны микроба и адгезивных молекул плазматической мембраны фагоцита. Иными сло­вами, в основе неспецифической иммунной адгезии лежит взаимодейст­вие рецепторов поверхности фагоцита, которые обладают свойством связываться с элементами наружной клеточной мембраны, общими для многих микробов. Адгезия активирует актин-миозиновую систему фаго­цита, что приводит к обхвату фагоцитируемой частицы или клетки вы­пячиваниями наружной клеточной мембраны, псевдоподиями. По мере присоединения друг к другу близлежащих рецепторов наружной клеточ­ной мембраны фагоцита плазматическая мембрана надвигается на фа-гоцитируемую клетку или частицу до тех пор, пока частица не будет полностью заключена в вакуоль, которую называют фагосомой. В тече­ние минуты после образования фагосомы цитоплазматические гранулы сливаются с ней и изливают в нее свое содержимое. Заключенный в фагосому микроорганизм подвергается действию целого ряда бактери­цидных механизмов, связанных с действием содержимого гранул поли-морфонуклеаров. Действие этих механизмов приводит к биохимической деградации частиц, перемещенных в ходе эндоцитоза внутрь клетки.

Адгезию нейгрофилов и других фагоцитов к объекту фагоцитоза ус­коряют и усиливают биоактивные молекулы, получившие название оп- сонипов (греч. орsoniоп - снабжение пищей). Опсонинами могут быть иммуноглобулины. Через синтез и секрецию иммуноглобулинов, кото­рые как антитела специфичны по отношению к антигенам объектов эндоцитоза, первичный и (или) вторичный иммунный ответ с участием иммунокомпетентных клеток повышает эффективность защитной реак­ции острого воспаления. При иммунной адгезии относительно стабиль­ный по структуре фрагмент молекулы иммуноглобулина Рс связывается со своим рецептором на поверхности фагоцита. Вариабельный по струк­туре фрагмент молекулы иммуноглобулина РаЬ фиксируется на объекте фагоцитоза, .образуя на его поверхности с комплементарным РаЬ анти-«геном иммунный комплекс. Таким образом, осуществляется связывание активированного полифорфонуклеара с объектом эндоцитоза.

Иммуноглобулины - это специфические опсопины, которые соеди­няются с одним определенным антигеном на поверхности объекта фаго­цитоза. Если причиной воспаления служит инвазия в организм бакте­рий, поверхностные антигены которых в прошлом уже стимулировали систему иммунитета, то эффективность защитной реакции острого воспаления особенно велика. Ее повышает специфический вторичный им­мунный ответ, который в частности состоит в быстро нарастающей сек­реции иммунокомпетентными клетками комплементарных к антигенам бактерий иммуноглобулинов-опсонинов.

Способность нейтрофилов и моноцитов к эндоцитозу снижают неко­торые острые и хронические инфекционные заболевания и аутоиммунные патологические процессы. Падение способности полиморфонуклеаров и мононуклеарных фагоцитов к эндоцитозу может быть связано со снижением содержания иммуноглобулинов-опсонинов в сыворотке кро­ви. Это обычное следствие врожденного или приобретенного В-клеточного иммунодефицита. В частности это бывает у больных с хро­ническим сепсисом, при котором избыточная стимуляция клональной экспансии иммунокомпетентных клеток приводит к приобретенному иммунодефициту с недостатком иммуноглобулинов-опсонинов в сыво­ротке крови.

Следующим этапом уничтожения чужеродного в ходе острого вос­паления через эндоцитоз является дегрануляция. Она заключается в слиянии фагосомы, содержащей объект эндоцитоза, с лизосомами и в образовании фаголизосомы. В фаголизосоме происходят уничтожение и деструкция объекта. Первым в фагосому попадает содержимое специ­фических (вторичных гранул), содержащих лизоцим, лактоферрин, бе­лок, связывающий витамин В и другие вещества с прямым или опо­средованным бактерицидным действием. Затем в фагосому попадает содержание первичных (азурофильных гранул), которые содержат ряд гидролаз.

Уничтожение объектов эндоцитоза, которое в случае фагоцитоза па­тогенных микроорганизмов составляют прекращение их жизнедеятель­ности и биохимическая деградация, происходит через действие кисло-родзависимых и кислороднезависмых механизмов. При действии кисло-родзависимых механизмов происходит окисление кислорода НАДФН оксидазной системой, образующей активные формы кислорода, обла­дающие сильным бактерицидным действием. Кислороднезависимое уничтожение объекта фагоцитоза происходит вследствие высокой концентрации протонов в фаголизосоме, активности в ней гидролаз, а также эффекта бактерицидных протеинов и пептидов. Среди них сво­им бактерицидным действием выделяются дефензины, то есть белки со структурой, насыщенной аргинином, которые обладают способностью встраиваться в липидный бислой наружной клеточной мембраны, вызы­вая резкий рост ее проницаемости в участке внедрения для обычно не мигрирующих через мембрану осмолей. В результате гипергипратация клеток служит причиной их цитолиза. Процесс эвдоцитоза и уничтожения его объекта происходит одно­временно и взаимозависимо с респираторным взрывом. Под респираторным взрывом понимают резкое увеличение потребления кислорода для образования бактерицидных свободных кислородных радикалов со снижением напряжения (парциального давления) кислорода в клеточ­ном эффекторе воспаления, осуществляющем эндоцитоз. При этом зна­чительно снижается напряжение кислорода в его цитозоле. Стимулом для респираторного взрыва служит контакт с объектом фагоцитоза или высокие концентрации хемоаттрактантов в очаге воспаления. Образова­ние свободных кислородных радикалов при респираторном взрыве мо­жет вызвать цитолиз самого фагоцита и служит фактором вторичной альтерации, в том числе и потерявшей приспособительно-защитное значение. Индукция респираторного взрыва обычно происходит одно­временно с дегрануляцией. Начальный этап респираторного взрыва -это потеря одного электрона молекулярным кислородом (Оз), что пре­вращает его в супероксид О₂. Это происходит через активность связан­ной с клеточными мембранами оксидазы. Другая основная инициирую­щая реакция респираторного взрыва - это соединение протонов, высво­бождаемых при реакции гексозомонофосфатного шунта, с кислородом, что образует перекись водорода. Образование свободных кислородных радикалов, характеристика которых дана в главе, посвященной ишеми-ческой болезни сердца, при респираторном взрыве фагоцитов в очаге воспаления протекает через спонтанную дисмутацию и с участием фер­ментов миелопероксидазы, супероксиддисмутазы и каталазы.

Клеточные эффекторы и медиаторы воспаления

Клеточные эффекторы воспаления (флогогены) - это клетки, реа­лизация взаимодействий между которыми, вызывает в тканях мест­ную острую воспалительную реакцию и системные сдвиги регуляции, обмена веществ и функций, составляющие реакцию острой фазы и системную воспалительную реакцию.

Медиаторы воспаления - это вещества, обладающие определен­ными функциями, которые, отчасти представляя собой агенты ауто-и паракринной регуляции и реализуя межклеточные взаимодействия, способны вызывать в тканях компоненты острой воспалительной реакции.

Многие из флогогенов (медиаторов воспаления) вызывают компо­ненты острой воспалительной реакции, активируя ее основные клеточ­ные эффекторы, полиморфонуклеарные лейкоциты. Роль нейтрофилов как ключевого клеточного эффектора острого воспаления особенно вид­на при острой воспалительной реакции, вызванной образованием в тка­нях иммунных комплексов антиген-антитело. Известно, что воспаление, инициирующим моментом которого является образование иммунных комплексов, значительно ослабевает при нейтропении, то есть при сни­жении содержания нейтрофилов в циркулирующей крови. Иммунные комплексы запускают воспаление через нейтрофилы, наружная поверх­ность которых содержит рецепторы к относительно стабильной по структуре части молекулы иммуноглобулинов (Ре-фрагмент). Взаимо­действие соответствующих рецепторов наружной поверхности нейтро­филов с Ре-фрагментом активирует полиморфонуклеары. Активирован­ные нейтрофилы выделяют массу флогогенов, в частности обладающих свойством вызывать тромбоз микрососудов. Тромбоз сосудов через ишемию вызывает быстрый некроз прилежащих к обтурированным сосудам тканей и формирование полиморфонуклеарных инфильтратов в очагах их некробиотических изменений.

Эволюционно воспаление формировалось в первую очередь как не­специфическая защитная реакция уничтожения потенциально патоген­ных микроорганизмов после их проникновения во внутреннюю среду организма. Сам по себе богатый арсенал фагоцитов, фиксированных в тканях и циркулирующих с кровью, еще не гарантирует надежной защи­ты организма от болезнетворных бактерий, попадающих во внутреннюю среду из внешней, и эффективных уничтожения и элиминации из внут­ренней среды всего чужеродного посредством эндоцитоза. Для того, чтобы при воспалении произошел эндоцитоз, необходимы: а) сближение фагоцита и объекта фагоцитоза (патогенного микроорганизма в том числе); б) адгезия микроорганизма на поверхности фагоцита; в) актива­ция плазматической мембраны фагоцита как инициирующий момент эндоцитоза. Некоторые из патогенных микроорганизмов в качестве потенциальных объектов эндоцитоза на своей поверхности содержат лиганды к поверхностным рецепторам нейтрофилов, другие высвобож­дают хемоаттрактанты и биоактивные вещества, активирующие наруж­ную мембрану фагоцита. Если чужеродный потенциальный объект эн­доцитоза не обладает такими свойствами, то в дело вступает система комплемента, функционирование которой реализует три необходимых условия эндоцитоза при воспалении.

Комплементом называют белковый комплекс, состоящий примерно из 20 протеинов, которые присутствуют в плазме крови и в интерстиции (фракции системы комплемента). Больше всего в сыворотке крови со­держится фракции системы комплемента СЗ (1,2 г/л). Активация систе­мы комплемента - это алгоритмизированный процесс, состоящий из рада последовательных реакций, продукт каждой из которых служит катализатором последующего этапа активации (следующей реакции). Поэтому для системы комплемента характерен быстрый многократно усиленный ответ на действие первичного стимула ее активации. Это частное проявление общей биологической закономерности потенциально патогенной избыточности защитных реакций в сравнении с силой дей­ствия стимулов, их вызывающих. Данная закономерность определяет способность защитных реакций к превращению в звенья патогенеза болезней, патологических процессов и состояний. Так избыточная и на уровне всего организма активация системы комплемента является од­ним из звеньев патогенеза системной воспалительной реакции, разру­шающей структурно-функциональные единицы эффекторов функцио­нальных систем.

В физиологических условиях в плазме крови и интерстиции проис­ходит постоянное и очень медленное расщепление СЗ с образованием его продукта СЗb или аналогичной по функциям молекулы. В присутст­вии ионов магния СЗb, соединяясь с другим элементом системы ком­племента фактором В, образует молекулярный комплекс. В составе мо­лекулярного комплекса фактор В расщепляется одним из ферментов плазмы крови фактором В. В результате образуется молекулярный ком­плекс СЗbВb, представляющий собой «СЗ-конвертазу», способную рас­щеплять СЗ на СЗа и СЗb. После образования СЗ-конвертазы возможно быстрое и неограниченное образование СЗb из СЗ, так как отщепление СЗb от СЗ - это начальный этап образования конвертазы. В физиологи­ческих условиях этот цикл биохимических реакций блокируется через замещение в составе конвертазы фактора В фракцией системы компле­мента фактором Н. В результате молекулярный комплекс становится доступным для взаимодействия с фактором I, инактивирующим СЗb. Инактивированный СЗb в дальнейшем расщепляется трипсиноподобными ферментами.

СЗbВb-конвертаза обладает способностью связываться с углевод­ными элементами наружной клеточной мембраны некоторых микроор­ганизмов. Фиксация на поверхности микроорганизмов стабилизирует ее, то есть делает невозможным замещение в ее составе фактора В факто­ром Н. Стабилизацию конвертазы усиливает другой белок плазмы кро­ви, присутствующий в интерстиции, - пропердин. Связанная с поверх­ностью микроорганизма конвертаза отщепляет от СЗbВb фракцию СЗb. СЗb ковалентно связывается с наружной мембраной микроорганизма. Таким образом, одна фиксированная на наружной клеточной поверхно­сти СЗbВb-конвертаза позволяет связаться с микроорганизмом большо­му количеству молекул СЗb. СЗЬ и ее неактивная форма, фиксированные на поверхности микроорганизмов, представляют собой флогогены с функцией опсонинов, которые обуславливают адгезию микроорга­низмов на поверхности фагоцита и активацию плазматической мем­браны фагоцита как инициирующий момент эндоцитоза. Адгезия фагоцитов и объектов фагоцитоза происходит через связывание СЗb и ее неактивной формы со своими рецепторами на поверхности полиморфонуклеаров и макрофагов.

С фиксацией множества молекул СЗb на поверхности фагоцитов за­вершается альтернативный путь активации системы комплемента, кото­рый также называют пропердиновым. Первичная альтерация тканей под воздействием экзогенного этиологического фактора физико-химической природы разрушает защитное покрытие наружных клеточных мембран, преимущественно состоящее из слоя сиаловых кислот. Это делает воз­можным альтернативную активацию системы комплемента на поверх­ности поврежденных клеток, которая также состоит в стабилизации на их поверхности СЗbВb-конвертазы с участием пропердина. В результате система комплемента атакует некробиотически измененные клетки сво­его организма, что обуславливает их цитолиз. Поверхность продуктов цитолиза, в том числе фрагментов плазматической и цитоплазматиче-ских мембран, также пригодна для активации комплемента по пропер-диновому пути. Активация системы комплемента по альтернативному пути в очаге некробиотических изменений в основном происходит на поверхности поврежденных межклеточных структур, эритроцитов, по­павших после повреждения микрососудов в интерстиций, на микро­тромбах и сгустках фибрина, которые все способны связывать СЗb, которая в свою очередь служит субстратом для образования СЗbВb-конвертазы. Таким образом, в очаге некробиотических изменений, свя­занных с первичной альтерацией, происходит почти полная активация всех поступивших в него неактивных протеинов, составляющих систему комплемента.

Функция системы комплемента состоит не только в атаке пато­генных микроорганизмов и своих переродившихся и ставших чужерод­ными клеток. Активация комплемента в ответ на первичную альте­рацию или инфицирование по пропердиновому пути индуцирует острое воспаление как неспецифическую реакцию уничтожения и элиминации всего чужеродного в основном через функционирование фагоцитов крови и тканей. При этом фракции системы комплемента выступа­ют в роли флогогенов.

Специфический иммунный ответ сенсибилизированного определен­ным иммуногеном организма также усиливается острой воспалительной реакцией, которую вызывает активация системы комплемента по более в филогенетическом отношении молодому классическому пути (был открыт позже пропердинового).

Индукция активации системы комплемента по классическому пути со­стоит в связывании и активации иммунными комплексами антиген-антитело на поверхности чужеродного объекта фагоцитоза первой фракции системы комплемента СIq. Эта фракция системы комплемента в небольших концен­трациях постоянно присутствует в плазме крови и интерстиции. СIq., - это молекула, состоящая из коллагеноподобного стержня, который разветвляет­ся на шесть пептвдных цепочек. Каждая из цепочек оканчивается связы­вающей антитело субъединицей. Такое строение определяет поливалент­ность CIq. при связывании антител в составе комплексов антиген-антитело на поверхности чужеродных объектов фагоцитоза. На поверхности объекта эндоцитоза СIq. связывается с одной молекулой иммуноглобулина М или с двумя молекулами иммуноглобулина G.

СIq., фиксированный относительно стабильными по структуре фрагментами молекулы иммуноглобулина Fс на поверхности объекта фагоцитоза, объединяется с двумя другими элементами системы ком­племента, ее субъединицами Сlг и Сl5 в молекулярный комплекс, ста­билизируемый ионами кальция. В составе данного молекулярного ком­плекса субъединица С1s приобретает свойство протеолитического фер­мента. Протеаза Сls расщепляет фракцию системы комплемента С4. В результате расщепления фракции системы комплемента С4 образуются два ее фрагмента, больший С4b, обладающий свойствами протеолити­ческого фермента, и меньший С4а. Фракция системы комплемента С2 образует комплекс с С4b. Этот молекулярный комплекс представляет собой субстрат для Сls. Под влиянием Сls как энзима из данного суб­страта образуется молекулярный комплекс С4b2b, который обладает функциями специфичной СЗ-конвертазы.

В результате расщепления фракции СЗ высвобождается ее субъединица СЗb. Молекула СЗb, соединяясь с комплексом С4b2b, превращает его в фер­мент, расщепляющий фракцию С5. При альтернативном пути активации комплемента ферментом, расщепляющим фракцию системы комплемента С5, является молекулярный комплекс СЗbВb. В дальнейшем активация системы комплемента происходит одинаково как по классическому, так и по альтернативному пути. Механизм блокирования активации системы ком­племента по классическому пути состоит в деградации комплекса С4b2b под влиянием С4-связывающего белка или вследствие взаимодействия с СЗb-рецепторами клеточной поверхности в присутствии фактора I.

Фракция системы комплемента С5 расщепляется на короткий пеп-тид С5а и большую часть С5, С5b. С5b фиксируется на объекте фагоци­тоза и последовательно связывает фракции системы комплемента С6, С7 и С8. Образованный молекулярный комплекс способствует правиль­ной ориентации одной или более молекул последней фракции системы комплемента С9. Это обуславливает развертывание молекул С9 и их проникновение в липидный бислой наружной мембраны атакуемых микроорганизма или чужеродной клетки. Полимеризация молекул С9 внутри наружной мембраны образует в ней кольцеобразный «мембраноатакующий комплекс», формирующий канал, по которому незатрудненно в соответствии с градиентами осмотических концентра­ций мигрируют осмоли и вода. Высокое коллоидно-осмотическое давле­ние в клетке приводит к поступлению в нее воды и натрия, что и служит основным механизмом цитолиза.

Основными функциями системы комплемента и его фракции как молекулярных эффекторов острого воспаления являются:

• фиксация на поверхности потенциальных объектов фагоцитоза (патогенные микроорганизмы и свои ставшие чужеродными клетки и антигены);

• создание градиента концентрации хемоаттрактантов между просветом прилежащих к объекту эндоцитоза микрососудов и поверхностью объекта;

• активация фагоцитов циркулирующей крови; индукция их адгезии к эндотелиоцитов в локусе воспаления;

• рост проницаемости стенок микрососудов для белков плазмы и форменных элементов крови;

• обеспечение эндоцитоза через функционирование фракций сис­темы комплемента в качестве опсонинов;

• индукция воспаления как реакции уничтожения и элиминации всего чужеродного после связывания в ходе вторичного иммунно­го ответа антител с чужеродными антигенами;

• воздействие на тучные клетки в качестве стимула для их де-грануляции с высвобождением флогогенов.

СЗа и С5а - небольшие пептиды, отщепляемые при активации ком­племента от своих молекул-предшественниц, представляют собой флогогены, обладающие рядом важных функций медиаторов острого воспа­ления. Они оказывают непосредственное влияние на фагоциты в просве­те сосудов, прилежащих к локусу нахождения объекта фагоцитоза в интерстиции. СЗа и С5а активируют фагоциты и особенно нейтрофилы, резко повышая потребление полиморфонуклеарами кислорода, что свя­зано с усиленным образованием свободных кислородных радикалов.

Как флогогены СЗа и С5а в первую очередь являются хемоаттрак-тантами и индукторами адгезии нейтрофилов и активированных моно­цитов к эндотелию в очаге острого воспаления. Их эффект в качестве медиаторов воспаления, вызывающих адгезию фагоцитов к эндотелиоцитам и выход фагоцитов в интерстиций, в основном реализуется через экспрессию на поверхности полиморфонуклеаров, моноцитов и эндотелиальных клеток ЭЛАМ.

Кроме того, СЗа и С5а обладают свойством активировать тучные клетки и базофилы, высвобождающие целый ряд флогогенов. Активация тучной клетки приводит к высвобождению ею медиа­торов воспаления по двум основным путям:

• выброс в интерстиций ранее образованных медиаторов из гранул тучной клетки;

• образование из арахидоновой кислоты и ее метаболитов медиато­ров воспаления и высвобождение новосинтезированных флогоге­нов во внеклеточное пространство (табл. 2.).

Лейкотриены (ЛТ) - это низкомолекулярные биоактивные молеку­лы, которые синтезируются и высвобождаются лейкоцитами, макрофа­гами, тучными и другими клетками в ответ на антигенную стимуляцию или действие иных раздражителей. Синтез ЛТ происходит через окис­ление арахидоновой кислоты в положении С-5, в результате которого образуется промежуточное соединение лейкотриен А4 (ЛТА4). Катализа­тором этой реакции является 5-липооксигеназа. Удаление из состава ЛТA4 гамма-глютамилового остатка образует ЛТD4. ЛТD4 лишенный глицина, - это ЛТE4. Гидратирование ЛТА4 приводит к образованию ЛТВ4. Синтез ЛТС4 состоит в добавлении глютатиона к молекуле ЛТА4. ЛТА4 образуется в больших количествах нейтрофилами и тучными клетками в легких больных бронхиальной астмой. ЛТА4 вызывает со­кращение гладкомышечных элементов стенок бронхов.

ЛТB4 представляет собой агент аутокринной регуляции активиро­ванных нейтрофилов, функционирующих как клеточные эффекторы воспаления в его очаге. ЛТB4 стимулирует адгезию и хемотаксис поли-морфонуклеаров, то есть обладает функциями хемоаттрактанта. Кро­ме того, эффект ЛТB4 на нейтрофилы усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, а также синтез и высвобождение полиморфо-нуклеарами свободных кислородных радикалов.

ЛТС4, ЛТD4, ЛТ4 и фактор активации тромбоцитов составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии.

Патогенно высокий уровень образования и секреции лейкотриенов представляет собой звено патогенеза заболеваний и синдромов, меха­низм развития которых во многом составляет воспаление, лишенное биологической цели: респираторный дистресс-синдром взрослых, аллер­гический ринит, бронхиальная астма, ревматоидный артрит, неонатальная легочная гипертензия и др.

Таблица 6.2