Глава 7. Лихорадка и реакция острой фазы

Лихорадка - защитная реакция теплокровных животных, которая через повышение температуры внутренней среды и цитозоля клеток усиливает реакцию системы иммунитета в ответ на экзо- и эндоген­ную антигенную стимуляцию и действие других стимулов при инфек­циях, злокачественном клеточном росте и некробиотических измене­ниях собственных тканей организма. Кроме того, биологическое зна­чение лихорадки состоит в интенсификации защитных сдвигов обмена веществ посредством увеличения температуры среды обитания кле­ток. Реакция системы иммунитета потенцирует саму себя, повышая температуру внутренней среды организма высвобождением эндогенных пирогенов. К защитным изменениям метаболизма при лихорадке, остром воспалении и системной воспали­тельной реакции в первую очередь относят усиление протеолиза для обес­печения субстратами интенсивного белкового синтеза в защитных сис­темах организма, и в системе иммунитета в том числе.

Реакция системы иммунитета как причина лихорадки может быть обусловлена:

• Бактериальными, вирусными, дрожжевыми и другими инфек­циями. Бактериальные инфекции часто вызывают лихорадку при высвобождении бактериальных эндотоксинов.

• Лекарственными средствами, которые сами могут быть иммуногенами или становится таковыми после биотрансформации или фиксации на поверхности клеток организма больного в качестве гаптенов.

• Некробиотическими изменениями и цитолизом в собственных тканях организма при ранениях, травмах, ожогах и синдроме длительно­го раздавливания. Некробиотические изменения приводят к действию ряда мощных стимулов острого воспаления и системной воспалитель­ной реакции, элементом которых и является лихорадка.

• Антигенной стимуляцией после озлокачествления клеток орга­низма. К ней приводит появление на поверхности малигнизированных клеток неспецифических опухолевых и опухолевых специ­фических трансплантационных антигенов.

• Аллергией, при которой активация соответствующих клеток иммунной системы ведет к высвобождению ими эндогенных пирогенов.

Предположительно вызывать лихорадку может гормональный дис­баланс, в частности нарушения секреции прогестерона.

Все эти факторы возникновения лихорадки традиционно называют экзогенными пирогенами, что не совсем верно, так как экзогенными часть из них является лишь для системы иммунитета, а не для всего организма. Так множественный цитолиз после ранения часто вызывает лихорадку через высвобождение антигенов, которые система иммуните­та не воспринимает в качестве своих.

Древние называли лихорадку «священной болезнью». Гиппократ считал, что посредством лихорадки организм сжигает попавшие в него токсины. Эту концепцию лихорадки и в наши дни следует признать принципиально верной. «Английский Гиппократ» Сиденхэм называл лихорадку «мощной машиной, которую Природа дает нам в этом мире для борьбы с врагами».

Современное переосмысление лихорадки как защитной реакции ор­ганизма в некоторой мере связано с экспериментами, объектом для ко­торых служило холоднокровное животное, пустынная ящерица Dipsosaurus dorsalis. Если до инфицированиия патогенным микроорга­низмом животные хаотически перемещались по клетке, то после него они оставались в ее самых теплых местах. После инфицирования чаще выживали те ящерицы, которым была предоставлена возможность сво­бодно передвигаться по клетке в ее наиболее обогреваемые места. У поикилотермных животных по биологическому смыслу аналогична лихорадке активная защитная реакция перемещения для наибольшего подъема температуры внутренней среды под воздействием внешней.

Экзогенные пирогены вызывают лихорадку через эффект веществ-посредников эндогенных пирогенов (ЭП). Один из ЭП идентичен интерлейкину-1 (ИЛ-1). В основном его высвобождают активированные фа­гоцитозом, антигенной стимуляцией и цитокинами клеток иммуннной системы моноциты циркулирующей крови и клетки системы тканевых мононуклеарных фагоцитов. ИЛ-1 (лейкоцит-активирующий фактор) представляет собой полипептидный цитокин с молекулярной массой в 11 килодальтон. Кроме активированных моноцитов и тканевых макро­фагов его высвобождают В-лимфоциты и лимфоциты со свойствами естественных киллеров, микроглиальные, мезангиальные клетки, боль­шие гранулярные лимфоциты, малигнизированные клетки миелодиного ряда при острой миелоидной лейкемии, озлокачествленные клетки при Ходжкинской лимфоме, меланоме и других злокачественных новообра­зованиях.

ИЛ-1 как индуктор системной реакции острой фазы при воспале­нии действует не только в качестве пирогена, вызывающего лихорадку при воздействии на центральную нервную систему (ЦНС). ИЛ-1 усили­вает нейтрофилию, повышая выход полиморфонуклеаров из костного мозга. Активирующее влияние ИЛ-1 на полиморфонуклеары увеличива­ет образование и высвобождение ими коллагеназы, что повышает спо­собность нейтрофилов форсировать базальные мембраны капилляров на пути к объекту фагоцитоза при воспалении. Кроме того, эффект интерлейкина-1 на активированные полиморфонуклеары усиливает их дегрануляцию и повышает в нейтрофилах оксидазную активность и интен­сивность реакций гексозомонофосфатного шунта, что увеличивает экзоцитоз свободных кислородных радикалов. Это изменение обмена нейтрофилов усиливает их бактерицидные свойства, повышая способ­ность активированных полиморфонуклеаров вызывать вторичную аль­терацию. Относительно фибробластов и синовиальных клеток ИЛ-1 выступает как фактор клеточного роста, повышая образование ими кол­лагена и активатора плазминогена. Усиление клеточной пролиферации фибробластов под влиянием ИЛ-1 направлено на замещение дефектов тканей, возникающих вследствие первичной и вторичной альтерации при воспалении. Действие ИЛ-1 как агента паракринной регуляции ве­дет к усилению синтеза и секреции простагландинов-медиаторов воспа­ления многими из его клеточных эффекторов. Влияние ИЛ-1 на ЦНС повышает уровень секреции адренокортикотропного гормона и гормона роста, что вызывает защитный сдвиг эн­докринной регуляции обмена веществ в сторону преобладания эффектов катаболических гормонов-антагонистов инсулина. В результате в крови растет концентрация энергопластических субстратов, доступных для утилизации в ходе защитных реакций организма. Краткое описание функций ИЛ-1 рисует нам этот цитокин как агент паракринной регуляции, стимулирующий почти все кле­точные эффекторы воспаления, первичного и вторичного иммунно­го ответов, и пептидный гормон, вызывающий быструю и качест­венную перестройку обмена веществ и термодинамики организма для повышения эффективности его защитной реакции. Эта реакция происходит при определяющем участии единых ЦНС и системы иммунитета. Лихорадка - это всего лишь один из элементов систем­ной реакции воспаления, первичного и вторичного иммунного отве­тов, которые во многом индуцируются через действие ИЛ-1.

Воздействие ИЛ-1 на ЦНС как стимулятора секреции адренокортикотропного гормона через увеличение секреции кортизола тормозит высвобождение интерлейкина-1 клетками организма. Таким образом, происходит самоограничение системной воспалительной реакции и ре­акции острой фазы при воспалении.

ИЛ-1 играет ключевую роль в развитии системной иммунной реак­ции, когда активирует Т-лимфоциты хелперы и индукторы. Активация под воздействием ИЛ-1 этих лимфоцитов ведет к синтезу и высвобож­дению ими интерлейкина-2, который выступает относительно Т-лимфоцитов определенного клона в качестве митогена. Рост частоты деления Т-лимфоцитов под воздействием интерлейкина-2 усиливается при повышении температуры среды их обитания и достигает оптимума при температуре тела 39,5° С. Такое повышение температуры тела уси­ливает эффект интерлейкина-2 как митогена на Т-клетки в 400 раз.

ИЛ-1 снижает содержание железа и цинка в плазме крови. Так как железо - это необходимый фактор роста для многих микроорганизмов, то данный эффект эндогенного пирогена противодействует росту пато­генных бактерий на системном уровне. ИЛ-1 повышает синтез белков острой фазы в печени.

Известно, что одним из механизмов возникновения злокачественной опухоли из одной малигнизированной или клона озлокачествленных клеток (промоции) является их выход из-под контроля системой имму­нитета организма. Поэтому промоцию может обуславливать врожден­ный или приобретенный комбинированный иммунодефицит. Лихорадка вследствие лечебной антигенной стимуляции системы иммунитета (пиротерапия) всегда сопровождается ростом выброса и системных эффектов цитокинов мононуклеарных фагоцитов и иммунокомпетентных клеток. Лихорадку искусственно вызывают для усиления цитокинами атаки лимфоцитов нормальных киллеров на клетки злокачественной опухоли. В последние десятилетия было показано, что сочетание пиротерапии с радио- и хемотерапией злокачественных опухолей может задержать их развитие и препятствовать метастазированию. Необходи­мым условием эффективности пиротерапии является подъем температу­ры тела до уровня не меньшего, чем 40 °С.

В этой связи нельзя не вспомнить о токсине Кулея (Со1еу) (основатель знаменитой династии американских хирургов и лечащих врачей-исследователей). В 1893 году, в Нью-Йорке, впервые было пока­зано, что смесь протеинов бактериального происхождения, в которую в частности входили энзимы гемолитического стрептококка стрептокиназа и стрептодорназа, (коктейль Кулея) после парентерального введения через индукцию системной реакции, о которой свидетельствовала лихо­радка, подвергала некоторые опухоли у некоторых больных обратному развитию. Толчком для создания и применения коктейля послужили наблюдения Со1еу регресса некоторых опухолей головы и шеи после лихорадки, связанной с рожистым воспалением. Результаты современ­ных исследований антигенной стимуляции как причины лихорадки и усиления цитолиза злокачественных клеток показали, что эндогенным пирогеном, секреция которого растет в ответ на введение коктейля Со1еу и вызывает лихорадку, в основном является фактор некроза опухолей.

Следует заметить, что пиротерапия как средство устранения и за­медления развития злокачественных опухолей может быть эффективна далеко не всегда. Искусственная гипертермия в основном направлена на усиленный выброс цитокинов, повышающих клональную экспансию активированных Т-лимфоцитов нормальных киллеров. Но сами Т-лимфоциты-киллеры не могут уничтожать многие из злокачественных клеток, поверхность которых не содержит антигенов из главного ком­плекса тканевой совместимости, необходимых для распознавания нормальными киллерами их клеток-мишеней.

Кроме фактора некроза опухолей и ИЛ-1 эндогенным пирогеном может быть макрофагальный воспалительный белок-1-альфа. Этот эндогенный пироген обладает способностью связываться с гепарином. Свойство данного ЭП вызывать лихорадку не связано с актив­ностью циклооксигеназы. Поэтому лихорадка, обусловленная дейст­вием макрофагального воспалительного белка, не купируется ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспа­лительными средствами, снижающими активность циклооксигеназы. В частности это относится к лихорадке в ответ на септицемию, при которой секреция макрофагального воспалительного белка происхо­дит в ответ на взаимодействие бактериального эндотоксина с мак­рофагами циркулирующей крови.

Под влиянием ИЛ-1 через увеличение интерлейкином активности циклооксигеназы в миоцитах произвольных мышц и образование ими простагландина Е₁ происходит активация протеолиза. Усиление протеолиза повышает содержание свободных аминокислот в циркулирующей крови как суб­стратов для интенсивного белкового синтеза в защитных системах орга­низма. Рост температуры внутренней среды, связанный с лихорадкой, при этом усиливает как выработку простагландина Е₁ так и распад про­теинов мышц. Поэтому при лихорадке больной может потерять до 1 кг массы скелетных мышц. Протеолиз усиливает гиподинамия, связанная с сонливостью. Ее обуславливает воздействие ИЛ-1 на нейроны головного мозга, ответственные за медленный сон. Взаимодействие эндогенного пирогена интерлейкина-1 на нейроны терморегуляторного центра в преоптической области гипоталамуса вы­зывает на периферии резкое, повышение теплообразования в мышцах (озноб) с одновременным снижением теплоотдачи. Снижение теплоотдачи достигается через спазм кожных сосудов, который в период озноба может проявить себя побледнением кожных покровов. Харак­терное ощущение («мороз по коже») связывают с сокращением руди­ментарных мышечных элементов в области волосяных фолликулов, в результате которой возникает так называемая «гусиная кожа». Эта древняя реакция симпатического отдела автономной нервной системы у млекопитающих снижает отдачу тепла во внешнюю среду через увели­чение прослойки теплого относительно температуры внешней среды воздуха во вздыбленной шерсти животных.

Вследствие усиления теплообразования температура «ядра» тела при лихорадке повышается до тех пор, пока не достигнет верхней стабильной точки, при достижении которой устанавливается равновесие между теплопродукцией и теплоотдачей. В результате температура кро­ви, омывающей гипоталамус, становится равной новому установленно­му уровню.

Полагают, что в гипоталамусе ИЛ-1 усиливает синтез простагландинов типа Е. Субстратом синтеза простагландинов при этом является арахидоновая кислота мембран клеток, с которыми цитокин взаимодействует на супрасегментарном уровне. Известно что один из простагландинов, синтез которых рас­тет под влиянием ИЛ-1, простагландин Е₁, активирует механизмы теплопродукции и теплоотдачи путем усиления синтеза циклическо­го аденозинмонофосфата в клетках на периферии. Жаропонижающее действие ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противоспалительных средств обусловлено их способностью тормозить фермент циклооксигеназу, то есть блокировать образование простаг­ландинов Е₁ и Е₂.

Препараты на основе гормонов коры надпочечников и эндогенные глюкокортикоиды оказывают свое антипиретическое действие, снижая высвобождение ИЛ-1 клетками системы иммунитета на периферии и стабилизируя клеточные мембраны с уменьшением высвобождения ими арахидоновой кислоты в ЦНС.

Кровоизлияние в ткань головного мозга вызывает цитолиз его астроцитов, которые при этом высвобождают содержащийся в них интерлейкин-1. В результате ИЛ-1 вызывает повышение температуры в ответ на кровоизлияние. Кроме того, ИЛ-1, воздействуя на нейроны, ответственные за медленный сон, обуславливает сонливость.

Патогенное значение лихорадки состоит в том, что при ее патологической величине и длительности через избыточный иммунный ответ может развиться приобретенный комбинированный иммунодефицит. Кроме того, лихорадка как фактор протеолиза вызывает дистрофию скелетных мышц, что задерживает реабилитацию больных. Рост температуры тела повышает потребление кислорода организмом, что у больных со скрытой недостаточностью внешнего дыхания и низкой насосной функцией сердца может приводить к артериальной гипоксемии, дыхательному ацидозу и обострять сердечную недостаточность.

Клиническая классификация видов лихорадки

Нормальной считают температуру тела, не превышающую 37° С. Под субфебрилъной лихорадкой понимают подъем температуры тела до уровня не более высокого, чем 38° С. При фебрилъной лихорадке темпе­ратура тела находится в диапазоне от 38 до 39° С. Если температура тела поднялась до уровня в 39° С и не выше 41° С, то ее определяют как тяжелую. Крайне тяжелая лихорадка, которая сама по себе может быть причиной комы и терминального состояния, - это подъем темпера­туры тела до уровня более высокого, чем 41° С. В течение суток температура тела здорового человека колеблется. Минимальную температуру фиксируют в 4-6 ч утра. Максимума темпе­ратура тела достигает в 5-7 вечера. При лихорадке повышенная темпе­ратура тела в течение суток варьирует аналогичным образом. Постоян­ную лихорадку характеризуют суточные колебания температуры, не превышающие 1° С. Под послабляющей понимают лихорадку, при кото­рой суточные колебания температуры составляют 1-2° С. При переме­жающейся лихорадке в течение суток происходит временное снижение температуры до нормального уровня. При истощающей лихорадке ко­лебания суточной температуры достигают 3 °С, лихорадка быстро на­растает и быстро снижается. При длительных септических состояниях и персистирующей системной воспалительной реакции тяжелую лихо­радку у части больных фиксируют по утрам, а вечером у таких пациен­тов температура тела может снижаться до «нормального уровня». Такую лихорадку называют неправильной. Неправильная лихорадка - это не­благоприятный прогностический признак. Отдельно выделяют лихорадку неясного происхождения. Лихорадка неясного происхождения - это минимум однократный в течение суток подъем температуры тела выше 37° С без видимой причины, который непрерывно фиксируют в течение не менее чем двух недель. При лихо­радке неясного происхождения данные углубленного клинического об­следования и всесторонних специальных исследований некоторое время не позволяют окончательно идентифицировать ее генез. В дальнейшем у 30-40 % таких больных как причину лихорадки выявляют ту или иную инфекцию. У 15-20 % больных с лихорадкой неясной этиологии ее при­чина - это заболевания соединительной ткани и обусловленные ими васкулиты. В 20-30 % случаев лихорадка неясной этиологии у взрос­лых - это проявление злокачественного клеточного роста. У детей лихо­радку неясной этиологии злокачественные опухоли вызывают в 10 % случаев. К редким причинам лихорадки неясного происхождения отно­сят колит и саркоидоз. Наследственная лихорадка неясного происхождения обычно обу­словлена такими генетически детерминированными заболеваниями и патологическими состояниями, как семейная средиземноморская лихо­радка, гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия первого типа и цикличе­ская нейтропения (периодическое снижение содержания полиморфонук-леаров в циркулирующей крови до уровня более низкого, чем нижний предел его нормальных колебаний).

Реакция острой фазы

При воспалении и типическом раневом патологическом процессе нейтрофилы участвуют в реакции первой очереди в ответ на инфекцию и повреждение. Хотя полиморфонуклеары и способны высвобождать цитокины, вызывающие реакцию всей системы иммунитета, их функционирование в очаге воспаления и ране в основном состоит из миграции к объекту фагоцитоза, эндоцитозу, высвобождению протеаз и свободных кислородных радикалов, эффект которых на клетки и эле­менты межклеточных структур приводит ко вторичной альтерации.

Уже через 3-6 ч после первичной альтерации и (или) инфицирования в ране и очаге воспаления начинает нарастать содержание моноци­тов, Т- и В-лимфоцитов, что свидетельствует о начале первичной реак­ции системы иммунитета, которая является необходимым условием эффективного вторичного иммунного ответа. Межклеточные взаимодей­ствия между мононуклеарными фагоцитами и иммунокомпетентными клетками в основном осуществляется через высвобождение цитокинов. Цитокины связываются своими рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток и фагоцитов. Высвобождаемые клетками, функ­ционирующими при воспалении, цитокины не только обеспечивают интегрирование элементов системы иммунитета для ее эффективной реакции на инфицирование, повреждение или перерождение своих тканей. Они вызывают системную реакцию острой фазы. Своего максимума реакция острой фазы достигает на второй-третий день воспаления или типического раневого процесса, когда в очаге воспа­ления начинает взаимодействовать временный комплекс из тесно в функциональном отношении связанных активированных моноцитов, тканевых мононуклеарных фагоцитов и претерпевших бласттрансформацию лимфоцитов.

В основном реакцию острой фазы вызывают ИЛ-1, интерлейкин-6, интерфероны и фактор некроза опухолей (ФНО). Интерлейкин-6 (ИЛ-6, интерферон бета-два) - это цитокин, масса молекулы которого составляет 26 килодальтон. Он является фактором роста, дифференциации, а значит и клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов. Тем самым ИЛ-6 потенцирует вторичный иммунный ответ, эффективность которого часто представляет собой необходимое условие завершения саногенеза при инфекциях, начатого воспалением.

Известно 15 интерферонов, то есть протеинов-иммуномодуляторов, синтезируемых и секретируемых Т-лимфоцитами, фибробластами и другими клетками в ответ на стимуляцию антигенами вирусов, бактерий или под влиянием митогенов.

Многие из интерферонов составляют фактор, активирующий мак­рофаги (ФАМ). ФАМ - это группа гетерогенных цитокинов, секрети­руемых сенсибилизированными лимфоцитами. Из них как ФАМ наибо­лее активен интерферон-гамма. Под влиянием ФАМ усиливаются бак­терицидный эффект макрофагов и их способность вызывать лизис малигнизированных клеток. Под влиянием ФАМ они увеличиваются в размерах, их скорость миграции растет, у макрофагов появляются псев­доподии, а в цитоплазме - множество вакуолей (вакуолизация). Другие интерфероны обладают свойствами фактора тормозящего макрофаги, то есть замедляют их миграцию, что в частности связано с увеличением под влиянием интерферонов содержания в макрофагах циклического аденозинмонофосфата. В различные фазы воспаления в соответствии с биологической целью этапа воспаления меняется экспрессия генома Т-лимфоцитов в его очаге. Если на начальном этапе генетический матери­ал Т-клеток в основном экспрессирует интерфероны, активирующие фагоциты, то после завершения фагоцитоза в очаге воспаления и элими­нации из него продуктов цитолиза, начинается экспрессия интерферо­нов, тормозящих мононуклеарные фагоциты.

Стимулом для системной реакции острой фазы воспаления служат травматические и раневые повреждения тканей, инфекция, и, что бывает реже, злокачественный клеточный рост (ходжкинская лимфома, почечная клеточная карцинома и др.). Реакцию острой фазы в первую очередь составляют сонливость и гиподинамия, предрасполагающие к защитной мобилизации аминокислот из белков скелетных мышц. Участие организменной системы иммунитета в реак­ции острой фазы проявляет себя нейтрофилией со сдвигом лейкоцитар­ной формулы влево и ростом содержания в плазме крови иммуноглобулинов. Сдвиги эндокринной регуляции метаболизма при реакции острой фазы приводят к росту содержания в плазме крови глюкозы, свободных жирных кислот и глицерина, а также к высвобождению в кровь несба­лансированной смеси аминокислот. Превалирование на системном уровне эффектов катаболических гормонов-антагонистов инсулина при­водит к толерантности по отношению к глюкозе. В плазме крови при реакции острой фазы падает содержание железа. На уровне печени ре­акцию острой фазы в основном составляют усиленный глюконеогенез и синтез белков острой фазы.

Белки острой фазы - это иммуномодуляторы, протеины с прямым или опосредованным бактерицидным и (или) бактериостатическим действием, медиаторы воспаления, хемоаттрактанты и неспецифи­ческие опсонины, ингибиторы первичной альтерации, синтез которых растет в печени в острый период воспаления после определенного распространения его очага в пределах здоровых тканей. К ним относят белки, мигрирующие при электрофорезе в геле в его области альфа-1 и альфа-2: альфа-1-антитрипсин, альфа-1 кислый гликопротеин, амилоид А и Р, антитромбин III, С-реактивный белок, ингибитор С-1-эстеразы, фракцию комплемента СЗ, церуллоплазмин, трансферрин, гаптоглобу-лин, оросомукоид, плазминоген.

Рост концентрации белков острой фазы в циркулирующей крови представляет собой маркер острого воспаления. При этом наиболее чувствительна к острому воспалению концентрация в плазме крови С-реактивного белка, которая за первые несколько часов воспаления мо­жет возрасти в 10-100 раз. С-реактивный белок - это полипептид с молекулярной массой в 120 кДа. Этот белок обладает способностью связываться с полисахаридом С на поверхности Streptococcus рпеumоniае. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и лимфоцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами.