Глава 16. Канцерогенез

Проблема онкогенеза - одна из наиболее серьезных, стоящих перед человечеством. Злокачественные опухоли как причина смерти находятся на втором месте (20% общей смертности) после сердечно-сосудистых заболеваний. Ежегодно на земном шаре опухоли выявляются примерно у 6 миллионов человек, а средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190-300 на 100 000 населения.

Характеристика основных понятий

Опухоль - это избыточное, продолжающееся после прекращения действия вызвавших его причин, некоординированное с организмом, патологическое разрастание ткани, состоящей из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и характера роста и передающих эти свойства своим потомкам.

Новообразования или опухоли возникают в результате искажения механизмов, контролирующих клеточный цикл, пролиферацию клеток и/или межклеточные взаимодействия. Для начала опухолевого роста достаточно единственной клетки, потерявшей механизмы контроля своего "поведения" в многоклеточном организме. В этом смысле все клетки опухоли составляют клон и имеют одного предшественника.

Опухоль - типовая форма нарушения тканевого роста, возникающая под действием канцерогена. Проявляется патологическим разрастанием структурных элементов ткани. Характеризуется атипизмом роста, обмена веществ, структуры и функции.

Важная характеристика любой опухоли - цитологическая и гистологическая дифференцировка, которая позволяет выделить доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные опухоли

Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники и формируют характерные высоко дифференцированные для данной ткани структуры. Такие опухоли растут медленно, не метастазируют и с клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные.

Злокачественные опухоли

Канцеризация (канцерогенез, озлокачествление, малигнизация) - ряд изменений генетического материала клетки, которые окончательно придауют ей фенотипические признаки злокачественной (малигнизированной).

Клетки злокачественной опухоли морфологически отличаются (часто до неузнаваемости) от нормальной клетки-предшественника, соседних опухолевых клеток и образуют искаженные тканевые структуры (или вовсе их не образуют) - низкодиференцированные, анапластические. Эти опухоли растут быстро, прорастают в соседние структуры, а отдельные опухолевые клетки формируют близко расположенные или отдаленные точки роста - метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокачественные.

Фенотип злокачественной клетки характеризуют потеря признаков дифференцированной клетки специализированной ткани, интенсивная клеточная пролиферация и способность к метастазированию.

Многие из малигнезированных клеток обладают признаками здоровых дифференцированных клеток специализированной ткани. Например, в цитозоле клеток злокачественных опухолей щитовидной железы находятся коллоидосодержащие фолликулы. Чем больше в фенотипе злокачественных клеток признаков клеточной дифференциации, тем меньше растет и метастазирует злокачественная опухоль (высокодифференцированные опухоли).

Одним из механизмов приобретения клеткой фенотипа злокачественной можно считать блокаду клеточной дифференциации на определенном ее этапе (частичная дифференциация злокачественных клеток). В результате частичной дифференциации потенциал злокачественной клетки значительно выше, чем у высокодифференцированных клеток. Клетка начинает интенсивно делиться, образуя клон потенциально злокачественных или уже малигнезированных клеток.

Экспрессия генома злокачественной клетки может давать протеины, которых нет в здоровой специализированной ткани того же происхождения. Так, например, гепатоцеллюрная карцинома содержит много альфа-фетопротеина, белка, образуемого эмбриональными гепатоцитами.

Злокачественная клетка в повышенном количестве образует и высвобождает цитокины, представляющие собой факторы клеточного роста и злокачественного перерождения клеток. При этом она теряет свою нормальную реакцию на действие других цитокинов и митогенов. Метастазирущие злокачественные клетки интенсивно высвобождают протеазы. Они теряют способность к адгезии при взаимодействии с другими клетками. Они отталкиваются от других клеток благодаря изменению трансмембранного потенциала. В них падает содержание калия и кальция. Некоторые из них приобретают способность к эктопической секреции гормонов, а другие секретируют гормоны, высвобождаемые клетками-предшественницами на пути малегнизации. К первым можно отнести клетки некоторых злокачественных опухолей легких, секретирующие гормон околощитовидных желез, а ко вторым - клетки инсулиномы, злокачественной опухоли поджелудочной железы, секретирующей инсулин.

Различают следующие типы злокачественных опухолей.

1. карциномы - злокачественные опухоли, происходящие из эпителия;

2. аденокарциномы - злокачественные опухоли, происходящие из эпителия и имеющие железистый компонент;

3. саркомы - злокачественные опухоли, происходящие из тканей мезенхимного происхождения (соединительные, костные, хрящевые).

Опухолевая трансформация

Клетки выходят из-под контроля механизма нормальной гомеостатической регуляции их пролиферации и становятся опухолевыми. Такой процесс обозначается как опухолевая трансформация.

Причины:

1. Химические канцерогены. Примеры: компоненты сгорания угля в печах часто вызывают рак мошонки у трубочистов; асбест - мезотелиому плевры; табакокурение – плоскоклеточную карциному легких.

2. Физические канцерогены. Примеры: ультрафиолетовый спектр света может вызвать плоскоклеточную карциному кожи; ионизирующее излучение - рак легких у шахтеров урановых рудников, лейкозы у переживших атомную бомбардировку (Хиросима) и катастрофу на Чернобыльской АЭС; а папиллярный рак щитовидной железы возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи.

3. Онкогенные вирусы. Вирус Эпстайна-Барр приводит к развитию лимфомы Беркетта и носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса 2 - рака шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1 - Е-клеточного лейкоза у взрослых; вирус гепатита В - гепатоклеточной карциномы.

Условия:

1. Наследственные факторы. Примеры: рак молочной железы встречается в 3 раза чаще у дочерей женщин с предклимактерическим раком молочной железы. Некоторые онкологические заболевания имеют генетическую предрасположенность (например, ретинобластомы, полипоз толстой кишки, различные опухоли эндокринных желез).

2. Низкая активность механизмов противоопухолевой защиты.

3. Географические факторы. Выявлен необъясненный в настоящее время эпидемиологический феномен: отдельные онкологические заболевания весьма распространены в определенной местности (например, рак желудка обычен в Японии и Аргентине, а рак пищевода - в Юго-восточном Китае).

4. Обычно пролиферация клеток в метастазе происходит быстрей, чем в первичной опухоли.

Пути опухолевой экспансии

Существуют следующие пути распространения опухолей:

1. Прямая инвазия (прорастание) в окружающие ткани.

2. Метастазирование (рост опухоли того же гистологического строения на расстоянии от первичного (материнского) новообразования.

Темп опухолевого роста и прогноз

Скорость роста и тип метастазирования - важные факторы, определяющие методы терапии и прогноз заболевания.

По темпу роста выделяют:

1. Быстрорастущие опухоли, включая острые лейкозы, мелкоклеточный рак легкого и лимфомы в целом хорошо поддаются химиотерапии и лучевому лечению.

2. Медленно растущие опухоли (например, саркомы низкой степени злокачественности) устойчивы к химиотерапии. Наиболее эффективные методы их лечения - хирургическое удаление или облучение.

Одним из методов оценки скорости роста опухоли является метод проточной цитометрии, позволяющий выявить процент клеток в S-фазе клеточного цикла, позволяет оценить темп опухолевого роста. Определение S-фазы особенно полезно для предсказания прогноза рака молочной железы в ранней стадии развития и для оценки необходимости адъювантной терапии больных раком молочной железы, не метастазирующим в регионарные лимфатические узлы.

Стадии рака

Стадия злокачественного роста - прогностически важное понятие, отражающее степень злокачественности и агрессивности опухоли. Определение стадии новообразования включает оценку его размеров, степень поражения регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Стадия опухолевого роста определяется для:

1. Оценки прогноза. Считается, что опухоль в 1-й стадии имеет благоприятный прогноз. В последующих стадиях он значительно прогрессирующе ухудшается.

2. Для выбора оптимального метода лечения. Распределение всех солидных опухолей по стадиям основано, главным образом, на анатомическом размере новообразования. Определение стадии болезни играет решающую роль в выборе последовательности местного, регионарного и системного подходов к лечению, а также при составлении плана комбинированной терапии.

3. Для классификации опухолей TNM (от Tumor - опухоль, Node – узел (лимфатический), Metastasis - метастазы):

Так для рака желудка имеется следующая классификация.

• Т характеризует первичную опухоль:

Т₀ - признаки первичной опухоли отсутствуют.

Т_is - (in sity) опухоль в первичном очаге малигнизации (в пределах слизистой оболочки).

Т₁ - опухоль в пределах слизистой и подслизистой оболочек.

Т₂ - затронута серозная оболочка.

Т₃ - опухоль прорастает через серозную оболочку, соседние органы не затронуты.

Т₄ - опухоль прорастает в соседние органы (прямое распространение).

• N характеризует вовлеченность лимфатических узлов в метастазирование:

N₀ - метастазы в лимфатических узлах отсутствуют.

N₁ - только перигастральные лимфатическме узлы не далее 3 см от первичной опухоли.

N₂ - только регионарные лимфатические узлы дальше 3 см от опухоли, но удаляемые при операции.

N₃ - вовлечены другие внутрибрюшные лимфатические узлы.

• М описывает отдаленные метастазы:

М₀ - отдаленные метастазы отсутствуют.

М₁ - наличие отдаленных метастазов.

Определение стадии опухолевого процесса

Определение стадии необходимо для выбора адекватного лечения, формулирование прогноза, а также для представления результатов оценки опухолевого роста в стандартизированной форме.

Стадия 0 - Т_is, N₀, M₀.

Стадия 1 - Т₁, N₀, М₀.

Стадия 2 - Т₂ или Т₃, N₀, М₀.

Стадия 3 - Т_1-3, N₁ или N₂, М₀.

Стадия 4 - любая Т и любые N при наличии М₁.

Патогистологическая классификация рТNМ

• рТ - первичная опухоль.

рТ_is - преинвазионная карцинома (carcinoma in situ)

рТ₀ - при гистологическом исследовании признаки первичной опухоли не обнаружены.

рТ₁, рТ₂, рТ₃, рТ₄ - степени распространения первичной опухоли, установленные во время хирургического вмешательства и гистологического исследования препарата.

рТ_х - степень инвазии опухоли не определяется во время операции и при гистологическом исследовании.

• рN - регионарные лимфатические узлы.

рN₀ - инвазия регионарных лимфатических узлов отсутствует.

рN₁, рN₂, рN₃ - степени инвазии регионарных лифатических узлов.

рN_х - степень инвазии не поддается оценке.

• рМ - отдаленные метастазы.

рМ₀ - отдаленные метастазы отсутствуют.

рМ₁ - имеются отдаленные метастазы.

рМ_х - отдаленные метастазы не поддаются определению.

Дополнительные символы ТNМ

• G - степень диференцировки опухолевых клеток:

G₁ - высокая;

G₂ - средняя;

G₃ - низкодифференцированная или недифференцированная опухоль;

G_х - степень дифференцировки не поддается оценке.

• L - инвазия лимфатических сосудов:

L₀ - нет признаков инвазии;

L₁ - инвазия поверхностных лимфатических сосудов;

L₂ - инвазия глубоких лимфатических сосудов;

L_х - инвазия лимфатических сосудов не установлена.

• V - инвазия вен:

V₀ - вены не содержат опухолевых клеток;

V₁ - опухолевые клетки обнаружены в близлежащих венах;

V₂ - опухолевые клетки обнаружены в отдаленных венах;

V_х - инвазия вен не поддается оценке.

• r - рецидив (ставят перед соответствующим обозначением).

• P - глубина прорастания опухоли в стенку кишки (определяют при гистологическом исследовании операционного препарата):

P₁ - опухоль инфильтрирует только слизистую оболочку кишки;

P₂ - опухоль инфильтрирует только подслизистую оболочку, но не мышечную оболочку кишки;

P₃ - опухоль инфильтрирует мышечную оболочку кишки (без поражения серозной оболочки);

P₄ - опухоль прорастает все оболочки стенки кишки и выходит за ее пределы.

Определение стадии опухолевого роста

Для точного определения стадии опухолевого процесса предложены следующие критерии:

1. Клиническая оценка. Включает все имеющиеся данные, в том числе полученные до начала лечения с помощью физикальных методов, рентгенографии, лабораторных тестов, эндоскопии, других инвазивных и неинвазивных методов. Методы исследования определяют в соответствии с особенностями течения опухолевого заболевания и его клинических проявлений. При диагностике и лечении рака обязательно проводят биопсию новообразования.

2. Патогистологическая оценка опухоли. Основана на гистологических данных, имевшихся до начала лечения в сравнении со сведениями, полученными при исследовании ткани опухоли, взятой при хирургическом вмешательстве.

3. Повторная клиническая оценка. Применяется для определения особенностей опухолевого роста перед дополнительным лечением (если предшествующая терапия была неэффективна).

Опухолевые маркеры

Опухолевые маркеры - преимушественно нормальные дифференцировочные антигены (Аг) гликопротеиновой или гликолипидной природы. Опухолеспецефических антигенов в строгом смысле слова не существует. Однако число дифференцированных Аг многократно увеличивается при росте опухоли. Поэтому эти маркеры используют как дополнение к гистологической оценке новообразования, для выделения лиц с высоким риском возникновения злокачественных опухолей, контроля эффективности терапии и прогнозирования их рецидивирования. В тест системах при помощи специфических моноклональных АТ оценивают концентрации циркулирующих онкомаркеров в биологических жидкостях организма и их тканевую экспрессию in situ. При цитологической диагностике особенно в случае опухолей из кроветворных клеток, широко используются дифференцировочные АГ (СD-маркеры), число которых более ста.

Выделяют:

1. Клеточно-специфичные маркеры. Многие опухолевые клетки сохраняют способность к экспрессии веществ, специфичных для их нормальных предшественников. Например, для аденокарциномы предстательной железы характерна высокая активность кислой фосфатазы, простатического типа, а также экспрессия простатоспецифического Аг.

2. Эмбриональные и плодные Аг. Некоторые органные опухоли экспрессируют вещества, в норме синтезирующиеся в онтогенезе. Например, гепатоцеллюлярная карцинома и герминомы секретируют альфа-фетопротеин (АФП), рак ЖКТ - карциноэмбриональный Аг.

3. Цитоплазматические промежуточные филаменты. Выявление маркеров цитоскелета, особенно при помощи моноклональных АТ к разным типам промежуточных филаментов - один из наиболее ценных и точных методов диагностики. Например, разные эпителиальные клетки экспрессируют различные кератины. Это же свойство сохраняют карциномы. Саркомы экспрессируют виментин - маркер клеток мезенхимного генеза. В карциномах АТ к виментину обнаруживаются только в соединительнотканных клетках и в стенке кровеносных сосудов.

4. Дифференцированные антигены. У 2-10% больных имеется метастазы рака при необнаруженном первичном опухолевом очаге более того, в 15-20% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг). В таких случаях важное значение для диагностики первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. Имеются некоторые иммунные и сывороточные маркеры, присущие ряду клеточных типов (см. табл. 16.1)

Таблица 16.1