Патогенез и признаки недостаточности секреции эндогенных кортикостероидов

Синдром	Звено патогенеза
Гиперпигментация кожи	Рост секреции меланоцитстимулирующего гормона, связанный с усилением секреции кортикотропина в ответ на низкое содержание кортизола в крови
Артериальная гипотензия	Дефицит пермиссивного действия эндогенных глюкокортикоидов Гиповолемия из-за недостаточного действия на клетки-мишени в почках эндогенных минералкортикоидов
Гипогликемия	Усиления синтеза гликогена, утилизации глюкозы при гликолизе и падение глюконеогенеза
Слабость	Гипогликемия, недостаточнная секреция минералкортикоидов как причина низкой реабсорбции натрия из просвета почечных канальцев, дефицита объема внеклеточной жидкости и гиповолемии, гиперкалиемии и метаболического ацидоза

В экономически благополучных странах хроническую недостаточность секреции эндогенных глюкокортикоидов (болезнь Аддисона, идиопатическую надпочечниковую недостаточность) чаще обуславливает аутоиммунный цитолиз в надпочечниках.

Острую недостаточность секреции и эффектов гормонов коры надпочечников может обусловить хирургическое вмешательство. которое предпринимают в связи с болезнью Кушинга или для удаления метастазов злокачественных опухолей легких в надпочечники. Другая ятрогенная причина недостаточности надпочечников – угнетение секреции адренокортикотропного гормона в соответствии с принципом регуляции по механизму отрицательной обратной связи при длительном использовании экзогенных кортикостероидов как лекарственных средств.

К редким причинам недостаточности секреции глюкокортикоидов относят амилоидоз, грибковые инфекции, двухстороннее кровоизлияние в надпочечники как осложнение использования лекарственных средств, снижающих свертываемость крови, а также метастазирование в надпочечники злокачественных опухолей. Синдром приобретенного иммунодефицита у части больных приводит к недостаточности надпочечников через их повреждение вследствие цитомегаловирусных и других инфекций.

Вторичная недостаточность коры надпочечников обусловлена гипопитуитаризмом.

Нормальное воздействие глюкокортикоидов на клетки-мишени необходимо для достаточного эффекта на артериолы и сердце катехоламинов и нервной адренергической стимуляции. При этом глюкокортикоиды оказывают пермиссивное (англ. permissive – дозволяющий, позволяющий, разрешающий) действие на адренорецепторы, то есть повышают их чувствительность по отношению к специфическим эндогенным лигандам-катехоламинам.

Сниженное пермиссивное действие глюкокортикоидов обусловливает низкую эффективность защитных реакций, базисным элементом которых является рост минутного объема кровообращения:

• неспецифические стрессорные приспособительная и компенсаторная реакция;

• состояние после ранений, травм и хирургических вмешательств, системная реакция на кровопотерю и гиповолемию;

• рост минутного объема кровообращения в ответ на падение общего периферического сосудистого сопротивления у больных в состоянии сепсиса и системной воспалительной реакции.

В результате стрессорного роста секреции глюкокортикоидов у пациентов с болезнью Аддисона окончательно падает уровень секреции гормонов коры надпочечников и развивается адреналовая кома. Звенья патогенеза адреналовой комы в основном представляют собой следствия низкого пермиссивного действия глюкокортикоидов на адренорецепторы сердца и сосудов, а также недостаточного содержания в циркулирующей крови минералкортикоидов. Из звеньев патогенеза адреналовой комы и недостаточности надпочечников нельзя исключить гипогликемии, патогенез которой в основном складывается из неограниченного действием кортизола эффекта инсулина, что приводит к преобладанию анаболизма и торможению катаболизма. При этом снижение интенсивности глюконеогенеза, рост образования гликогена и утилизации глюкозы при гликолизе снижают концентрацию глюкозы в крови в такой степени, что гипогликемия может быть ведущей причиной комы.

Этиология и патогенез адреногенитального синдрома

Причина недостаточной секреции нормальных гормонов коры надпочечников у больных с адреногенитальным синдромом – врожденный дефицит активности ключевых ферментов синтеза кортизола, 21-гидроксилазы или 11-бета-гидроксилазы. Адреногенитальный синдром – это моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. При нем надпочечники не обладают адекватной потребностям организма способностью синтезировать нормальный кортизол. Падение концентрации гормона во внеклеточной жидкости и плазме крови служит стимулом для роста секреции аденогипофизом кортикотропина. Рост секреции кортикотропина обусловливает гиперплазию надпочечников. При этом надпочечники интенсивно образуют и высвобождают аномальные стероиды, обладающие биологической активностью андрогенов. В результате у женщин с адреногенитальным синдромом развивается вирилизм. Вирилизм (лат. virilis, мужской) – наличие у женщин вторичных мужских половых признаков, то есть гирсутизма (мужского типа оволосения), характерного для мужчин строения скелета и произвольных мышц, массивного клитора, а также низкого тембра голоса. Рост содержания стероидов со свойствами андрогенов в циркулирующей крови ведет к падению секреции аденогипофизом гонадотропинов. В результате у больных девочек не происходит становления нормального менструального цикла.

Хотя у мальчиков с адреногенитальным синдромом некоторые из вторичных половых признаков появляются раньше, чем у здоровых детей, половое созревание у них полноценным считать нельзя. Дело в том, что дефицит секреции гонадотропинов обусловливает недоразвитие половых желез и неполноценный сперматогенез, несмотря на вторичные половые признаки.

Врожденный дефицит активности 21-гидроксилазы как причина адреногенитального синдрома может приводить к низкому синтезу корой надпочечников альдостерона. Дефицит альдостерона обусловливает потерю организмом натрия. Снижение содержания натрия в организме ведет к падению объема внеклеточной жидкости.

При адреногенитальном синдроме, обусловленном дефицитом активности 11-гидроксилазы, стимуляция коры надпочечников высокой действующей концентрацией кортикотропина приводит к усиленному синтезу деоксикортикостерона, обладающего свойствами минералкортикоида. Рост активности минералкортикоидов во внутренней среде (частный случай вторичного гиперальдостеронизма) повышает содержание в организме натрия, что увеличивает объем внеклеточной жидкости и вызывает артериальную гипертензию. Одновременно в силу усиленного влияния минералкортикоидов на почки растет экскреция с мочой калия, развиваются гипокалиемия и метаболический алкалоз.

Этиология и патогенез синдрома Кона (первичного гиперальдостеронизма)

Синдром Кона (первичный гиперальдостеронизм) – это следствие образования опухоли надпочечников, клетки которой обладают избирательной способностью образовывать и высвобождать альдостерон. Избыточная секреция альдостерона через рост реабсорбции натрия из просвета канальцев нефронов увеличивает общее содержание натрия в организме, а значит повышает объем внеклеточной жидкости. Расширение внеклеточного жидкостного сектора ведет к отекам и росту преднагрузки сердца как причинам увеличения минутного объема кровообращения и артериальной гипертензии.

Одновременно с ростом реабсорбции натрия растут экскреция почками калия и протонов, а также образование и реабсорбция бикарбонатных анионов. В результате развиваются гипокалиемия и метаболический алкалоз. Гипокалиемия вызывает мышечную слабость, сердечные аритмии, а также падение концентрационной способности почек. Падение концентрационной способности почек в результате гипокалиемии повышает объем выделяемой мочи и служит причиной никтурии, то есть частого мочеиспускания по ночам, препятствующего нормальному сну.

Этиология и патогенез гиперкальциемии и гиперпаратиреоза

Гиперкальциемия – это рост общей концентрации кальция в сыворотке крови до уровня более высокого, чем 10,5 мг/100 мл (2,63 ммоль/л), и (или) увеличение содержания в сыворотке крови ионизированного кальция до величины большей, чем 4,8 мг/100 мл (1,2 ммоль/л).

Частота гиперкальциемии среди представителей основной популяции варьирует от 0,05 до 0,6 %. В 70–80 % случаев гиперкальциемию обуславливают злокачественные опухоли и первичный гиперпаратиреоз.

Одно из предназначений костей - это функциональная роль депо кальция, которое организм использует для быстрой аккумуляции Ca²⁺, предотвращающей патогенное возрастание содержания ионизированного кальция в плазме крови. Поэтому гиперкальциемию следует рассматривать как результат дисбаланса между активностью остеобластов (действия остеобластических факторов) и остеокластов (влияния факторов остеолиза) при преобладании активности последних.

У 90 % больных с гиперкальциемией ее вызывают:

• первичный гиперпаратиреоз;

• злокачественные опухоли;

• гранулематозные болезни (саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз).

При гранулематозных заболеваниях гиперкальциемия – это следствие повышенного образования (витамин D)-гормона мононуклеарными фагоцитами, активированными в области гранулем.

У части больных гиперкальциемию вызывает побочное действие диуретиков из группы тиазидов. Тиазиды обостряют гиперкальциемию у больных с первичным гиперпаратиреозом, усиливая реабсорбцию кальция в проксимальных и начальных отделах дистальных канальцев нефрона.

Гиперкальциемия может возникнуть при гипертиреозе. Гиперкальциемия вследствие гипертиреоза обусловлена усилением активности остеокластов под влиянием тиреоидных гормонов. Кроме того, гипертиреоз снижает секрецию паратгормона.

Гиперкальциемия у больных с гипотиреозом – это результат угнетения анаболических процессов в костной ткани.

Чаще всего отравление витамином D вызывает гиперкальциемию при многократном гемодиализе и у женщин, которым витамин назначают для лечения остеомаляции.

У больных с хронической почечной недостаточностью и уремией гиперкальциемия - это результат вторичного и третичного гиперпаратиреоза (гиперпаратиреоидизма) (см. главу, посвященную патофизиологии почек).

Первичный гиперпаратиреоз – это следствие выхода из-под контроля систем регуляции организма секреции паратиреоидного гормона одной или более паращитовидными железами. Вторичный гиперпаратиреоз – следствие роста секреции паратиреоидного гормона в ответ на снижение концентрации кальция в плазме крови, обусловленное хроническими заболеваниями почек (хронической почечной недостаточностью), синдромом низкого кишечного всасывания и другими патологическими состояниями, снижающими содержание Ca²⁺ во внеклеточной жидкости. Как защитная реакция возрастание секреции паратгормона избыточно относительно стимулов, его вызвавших. В результате реакция становится патогенной, то есть не возвращает концентрацию кальция в плазме крови в диапазон нормальных изменений, а вызывает гиперкальциемию.

Причины первичного гиперпаратиреоза – одна или более аденом паращитовидных желез (90 % случаев первичного гиперпаратиреоза), гиперплазия всех четырех желез (около 10 %), карцинома паращитовидной железы (менее 1%). Если первичный гиперпаратиреоз представляет собой семейное заболевание, то он нередко сочетается с развитием новообразований в других железах внутренней секреции, чаще всего с опухолями гипофиза, щитовидной железы и надпочечников (синдром множественной эндокринной неоплазии). Обычно первичный гиперпаратиреоз развивается после менопаузы у пожилых женщин.

Ведущее звено патогенеза первичного гиперпаратиреоза – гиперкальциемия. Как синдром гиперкальциемию составляют тошнота, анорексия, рвота, та или иная степень угнетения высшей нервной деятельности и сознания вплоть до ступора и комы, повышенная утомляемость, мышечная слабость, кальцификация роговицы, пептические язвы желудка (результат избыточной секреции обкладочными клетками эпителия желудка, стимулом которой является повышенная концентрация во внеклеточной жидкости ионов кальция), остеопения (снижение плотности кости и уменьшение костной массы из-за недостаточного образования остеоидной ткани), «барабанные палочки» (состояние, приводящее к увеличению кончиков пальцев рук и ног, а также блеску ногтей и их изогнутости по длиннику), боли в суставах, кальцификация различных тканей, которая в почках может приводить к полиурии, укорочение интервалов Q-T на электрокардиограмме.

Псевдогиперпаратиреоз (гиперкальциемия злокачественных заболеваний) у 50 % больных связан с возрастанием концентрации во внеклеточной жидкости и плазме крови пептида (протеина) подобного паратиреоидному гормону (ПТГ-подобный пептид). Концентрация ПТГ-подобного пептида в плазме крови находится на уровне более низком, чем 2 пмоля/л, то есть меньше, чем 2.10^-12 ммоль/л. У больных с явным синдромом содержание ПТГ-подобного пептида в плазме крови нередко больше, чем 20,9 ммоль/л. Следует заметить, что ПТГ-подобный пептид, по-видимому, представляет собой нормальный молекулярный эффектор системной эндокринной регуляции. Об этом свидетельствует его высокая концентрация в женском молоке. ПТГ-подобный пептид вырабатывают и высвобождают клетки карцином легких, молочной железы, почек, яичников, клоны озлокачествленных клеток при миеломе, лимфоме и саркоме.

Гиперсекреция ПТГ-подобного пептида – не единственное звено патогенеза синдрома гиперкальциемии вследствие злокачественных опухолей и заболеваний. Если малигнизация служит стимулом для системной иммунной реакции, то повышенная секреция цитокинов лимфоцитами активирует клетки системы мононуклеарных фагоцитов. В результате растет образование кальцитриола, то есть (витамин D)-гормона, что связано с его интенсивной продукцией активированными мононуклеарами и вызывает гиперкальциемию. Более редкое звено патогенеза гиперкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, – это прямая резорбция кальция в кровь из злокачественной опухоли с высоким содержанием кальция в составляющих ее и погибающих клетках. Кроме того, гиперкальциемия у больных со злокачественными опухолями может быть следствием патогенно избыточного образования простагландина Е2, повышающего резорбцию кальция из кости через активацию остеокластов. Гиперкальциемию вследствие злокачественных опухолей связывают с увеличенным образованием таких цитокинов как фактор активации остеокластов, интерлейкин-1, а также альфа- и бета факторы некроза опухолей.

Причины и патогенез гипокальциемии

Гипокальциемия – это снижение общей концентрации кальция в сыворотке крови до уровня более низкого, чем 8,5 мг/дл (2,13 ммоль/л) при нормальной концентрации в ней альбумина.

Снижение концентрации в сыворотке крови альбумина как протеина плазмы крови, связывающего и переносящего кальций, приводит к снижению общей концентрации кальция в сыворотке без изменения ее наиболее биологически активной составляющей, то есть содержания в сыворотке крови ионизированного кальция. Гипокальциемию вследствие гипоальбуминемии называют псевдогипокальциемией.

Низкое содержание магния во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови приводит к гипокальциемии через падение секреции паратгормона и снижение реакции костной ткани на действие гормона паращитовидных желез.

Острый респираторный алкалоз увеличивает связывание кальция альбумином, снижая концентрацию ионизированного кальция в сыворотке крови.

Дефицит витамина D обуславливает гипокальциемию через падение кишечного всасывания кальция. Снижение кишечного всасывания любого происхождения может приводить к гипокальциемии. У больных с хронической печеночной недостаточностью гипокальциемия может быть следствием падения синтеза в печени 25–гидроксивитамина D как субстрата образования в почках 1,25–дигидроксивитамина D, то есть (витамин D)-гормона, повышающего кишечное всасывание ионизированного кальция. Хроническая почечная недостаточность сопровождается падением синтеза (витамин D)-гормона, что у части больных обуславливает гипокальциемию. У больных с нефротическим синдромом потери 25–гидроксивитамина D с мочой ведут к гипокальциемии. Гипокальциемию вследствие потерь 25–гидроксивитамина D может обусловить и блокада его физиологической циркуляции между просветом кишечника в печень и обратно при болезнях кишечника, снижающих кишечное всасывание.

Дефицит секреции гормона паращитовидных желез (гипопаратиреоз) как причина гипокальциемии чаще всего является осложнением операций на щитовидной железе, ее амилоидоза или может быть идиопатическим, сочетаясь с аплазией вилочковой железы (синдром DiGeorge).

Псевдогипопаратиреоз (болезнь Альбрихта) характеризует гипокальциемия из-за патологически низкой реактивности клеток- мишеней по отношению к действию на них гормона паращитовидных желез. В результате постоянной стимуляции секреции паращитовидных желез гипокальциемией у всех пациентов повышена концентрация паратгормона в крови, а у части больных выявляют гипертрофию паращитовидных желез. Ареактивность клеток-мишеней по отношению к действию паратгормона приводит к низкой активности остеокластов и снижает выделение фосфата почками. В результате низкой экскреции фосфатов с мочой растет их содержание в сыворотке крови.

Псевдогипопаратиреоз первого типа встречается чаще и наследуется по аутосомно-доминантному типу или вместе с X-хромосомой. В его основе лежит отсутствие физиологической реакции активации системы аденилатциклазы. Так как псевдогипопаратиреоз наследуется вместе с X-хромосомой, то частота данной моногенной болезни у женщин выше, чем у мужчин. Как синдром этот тип псевдогипопаратиреоза характеризуют задержка умственного развития, круглое лицо, аномалии развития зубов и др. При псевдогипопаратиреозе второго типа нарушена реакция клетки на рост содержания в ее цитозоле циклического аденозинмонофосфата. При втором типе псевдогипопаратиреоза туловище и конечности укорочены, лицо круглое. Кроме того, у больных выявляют брахидактилию (короткопалость), тетанию (перемежающиеся судороги), а также локусы остеопении (деминерализации костей).

Если больному без псевдогипопаратиреоза парентерально вводят экзогенный паратгормон, то реакция системы аденилатциклазы тубулярных эпителиоцитов в почках приводит к росту концентрации циклического аденозинмонофосфата в конечной моче. У пациента с псевдогипопаратиреоом этого не происходит.

У части больных гипокальциемия – это следствие связывания кальция во внеклеточном пространстве фосфатными анионами, которые патогенно избыточно высвобождаются во внеклеточный сектор при реперфузии некробиотически измененных мышц у больных с синдромом длительного раздавливания. Синдром лизиса злокачественных опухолей вследствие высвобождения внутриклеточных фосфатных анионов погибающими злокачественными клетками может сопровождаться гипокальциемией. Кроме того, рост концентрации фосфатных анионов во внеклеточном секторе как причина гипокальциемии может быть следствием хронической почечной недостаточности с выраженным падением экскреции фосфатного аниона почками.

Когда метастазирование опухолей, клетки которых обладают остеобластической активностью (рак предстательной железы и др.), достигает определенной степени распространенности, то опухоль и ее метастазы начинают задерживать столько кальция, что развивается гипокальциемия.

Кальцификация некробиотически измененных при остром панкреатите тканей ретроперитонеального пространства, также может быть причиной гипокальциемии.

Гипокальциемию как синдром составляют проявления повышенной возбудимости нейронов, миоцитов произвольных мышц и облегченного проведения возбуждения через нейромышечные синапсы вследствие низкого содержания кальция в межклеточных пространствах и в синаптической щели, а также из-за роста там содержания фосфатного аниона:

• симптом Хвостека, то есть сокращение мышц лица в ответ на удар молоточком в области прохождения лицевого нерва при тетании с односторонним спазмом мимических и жевательных мышц;

• симптом Труссо – тоническая судорога мышц кисти в ответ на сдавление в области плеча как симптом скрытой тетании;

• судороги;

• болезненные непроизвольные сокращения отдельных мышц;

• фотофобия и др.

Снижение концентрации ионизированного кальция может быть следствием массивного переливания донорской крови, в результате которого свободные ионы кальция связываются во внеклеточном секторе экзогенными цитратными анионами. В данном случае особенно опасно такое патологическое следствие гипокальциемии как артериальная гипотензия.

Гипокальциемия через снижение содержания кальция в цитозоле рабочих и проводящих кардиомиоцитов приводит к падению сократимости сердца, застойной сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, увеличению интервала Q-T, нарушениям внутрижелудочковой проводимости, а также ареактивности сердца по отношению к действию сердечных гликозидов.

Гипергонадотропный гипогонадизм обуславливает врожденное недоразвитие яичек или приобретенный дефицит клеток Лейдига как причины недостаточной секреции тестостеронов и избыточной секреции гонадотропинов.

Синдром Кляйнфельтера - это результат кариотипа 47, XXY у 80% больных. Врожденное недоразвитие яичек при данном синдроме обуславливает гипергонадотропный гипогонадизм.

Аменорея - полное отсутствие менструальных кровотечений или их отсутствие в физиологические сроки, не связанное с беременностью.

Первичная аменорея - это аменорея у женщин старше восемнадцати лет при признаках полового созревания и полном отсутствии менструальных кровотечений в анамнезе.

Вторичная аменорея - это аменорея при менструальных кровотечениях в анамнезе.

При синдроме Тернера первичная аменорея обусловлена врожденным недоразвитием гонад, которое у большинства больных связана с кариотипом 45, X.