Глава 8. Иммунодефициты

Иммунодефицит - патологическое состояние высокой предрасположенности к инфекции и связанным с ней заболеваниям вследствие недостаточности системной защитной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию, обусловленной дефектами развития или приобретенными расстройствами в одном или нескольких элементах системы иммунитета организма.

Выделяют шесть основных видов иммунодефицитов:

• обусловленный нарушением образования антител, то есть дисфункцией продуцирующих антитела В-лимфоцитов;

• вызванный расстройствами клеточного звена иммунной системы, то есть нарушением функционирования Т-лимфоцитов;

• комбинированные иммунодефициты как результат одновременных расстройств функций В- и Т-лимфоцитов;

• вследствие недостаточного фагоцитоза;

• в результате нарушений в системе комплемента.

Первичный иммунодефицит вызывают генетически детерминированные дефекты гуморального и клеточного звена иммунной системы. Вторичный (приобретенный) иммунодефицит - это следствие целого ряда патологичес­ких состояний и заболеваний, первопричина которых не состоит в расстройствах и патологических изменениях эффекторов иммунной системы. Кроме того, вторичный иммунодефицит могут вызывать побочные эффекты ле­карственных средств и лечебных воздействий. Например, у больных со зло­качественными опухолями вторичный иммунодефицит могут обусловить эффекты цитотоксических средств и ионизирующих излучений. Ко вторич­ному иммунодефициту приводят нарушения всасывания нутриентов из просвета кишечника, нефротический синдром как причина потерь иммуногло­булинов с мочой, множественная миелома с макроглобулинемией, при которых увеличен синтез аномальных иммуноглобулинов, лишенных свойств антител, сниженное образование нормальных иммуноглобулинов при голодании, а также многие другие заболевания и патологические процессы.

Патогенез наиболее изученных врожденных иммунодефицитов на уровне иммунокомпетентных клеток

Расстройства дифференциации общего предшественника лимфоидных клеток приводят к блокаде образования Т- и В-лимфоцитов, что обуславли­вает тяжелую недостаточность системы иммунитета реакции в ответ на ее стимуляцию антигенами (табл. 8.1.).

Таблица 8.1

Врожденные иммунодефициты

Иммунодефициты в результате недостаточности и расстройств реакции на антигенную стимуляцию на уровне иммунокомпетентных клеток
Тип клеток	Некоторые из нозологических форм
Стволовые клетки	Ретикулярный дисгенез, тяжелый комбинированный дефицит с аплазией вил очко вой железы, частый вариабельный, частый вариабельный иммунодефицит при задержке роста тела, агамма-глобулинемия, связанная с Х-хромосомой
В-лимфоциты (50% всех первичных иммунодефицитов)	Болезнь Брутона и другие виды врожденной гипогамма-глобулинемиии, иногда сочетающиеся с тимомой, частый ваиеабельный иммунодефицит
Т-лимфоциты (10% всех врожденных иммунодефицитов)	Болезнь Незелофа, синдром ДиДжорджи, дефицит нуклеозидфосфорилазы
В и Т-лимфоциты (30% первичных иммунодефицитов)	Синдром Вискотта-Олдрича, иммунодефицит при атаксии-телеангиэктазии
Нарушения на уровне молекулярных иммунных систем и неспецифических клеток системы иммунитета
Эффектор системы иммунитета	Некоторые из нозологических форм
Нейтрофильные лейкоциты	Нейтропения, синдром ленивых лейкоцитов
Полиморфо- и мононуклеары	Сниженная бактерицидная активность фагоцитов при при хроническихи гранулематозных заболеваниях, дифеците миелопероксидазы, синдроме Чедиака-Хегаси (нейтрофилы и мононуклеары с дефектными лизосомами, недостаточной способностью к хемотаксису и высвобождению бактерицидных веществ), дефиците активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы
Комплемент	Ангионевротический отек (аномалии на уровне ингибитора Cl-эстеразы), системная красная волчанка

При этом из организменной реакции системы иммунитета выпадает работа клеточных и молекулярных эффекторов систем ее регуляции (Т-индукторы, Т-супрессоры и Т-хелперы, а также их цитокины) и клеток, через активацию которых происходит уничтоже­ние и элиминация чужеродных иммуногенов и антигенов (В-клетки, плазматические клетки, Т-лимфоциты натуральные киллеры и цитотоксические Т-лимфоциты). Кроме того, при тяжелом иммунодефиците вслед­ствие недостаточности стволовых клеток неэффективен эндоцитоз моно- и полиморфонуклеарами, что отчасти связано с критическим дефицитом им­муноглобулинов в качестве опсонинов.

У некоторых больных недостаточность дифференциации клеток предшественниц лимфоцитов является результатом недостаточной активности аденозиндезаминазы. У 50% таких пациентов к положительному результа­ту приводит переливание нормальных эритроцитов, содержащих данный фермент. При длительном течении заболевания, когда иммунодефицит сопровождается атрофией эпителия вилочковой железы, требуется дополни­тельное лечение экстрактами нормальной вилочковой железы (тимозин и др.). Тяжелый комбинированный иммунодефицит, вызванный полным от­сутствием предшественников не только иммунокомпетентных, но и всех миелоидных клеток, получил название ретикулярного дисгенеза. Заболевание приводит к смерти вскоре после рождения.

У детей с недостаточностью стволовых клеток нормальная реактивность иммунной системы может быть восстановлена трансплантацией гистосовместимого с организмом донора костного мозга от его брата или сестры.

В-лимфоцит - это иммунокомпетентная клетка, образуемая сумкой Фабрициуса, органом, локализация которого у млекопитающих до сих пор не выяснена. В-лимфоциты составляют 30 % всех циркулирующих с кровью лимфоцитов и сконцентрированы в фолликулярной зоне лимфатических узлов. В-лимфоциты образуют иммуноглобулины, таким образом участвуя:

• в системной защитной реакции, направленной против патогенных микроорганизмов;

• в иммунном надзоре за клетками своего организма, то есть в цитолизе потенциально злокачественных клеток;

• в антитело-зависимой клеточной реакции цитотоксичности и реакциях повышенной чувствительности.

Как антитело-продуцирующие клетки В-лимфоциты образуют комплексы антиген-антитело. При образовании комплексов на поверхности объектов фагоцитоза иммуноглобулины начинают функционировать в качестве опсонинов, что повышает эффективность защитной реакции фагоцитоза. Образование на поверхности объектов фагоцитоза комплексов антиген-антитело активирует систему комплемента по классическому пути. Активация системы комплемента служит инициирующим моментом воспаления. Поэтому недостаточность образования В-клетками иммуноглобулинов приводит к недостаточности воспаления как защитной реакции, направленной на элиминацию носителей чужеродных антигенов. В-лимфоциты, секретирующие широкий спектр цитокинов, - необходимый эффектор системы регуляции системной иммунной реакции. В клетках-предшественниках В-лимфоцитов есть цитоплазматические иммуноглобулины. При этом поверхность клеток-предшественников иммуноглобулинов не содержит. Маркерами зре­лости В-лимфоцитов являются антигены их наружной клеточной поверхно­сти и цитоплазмы. Зрелые В-лимфоциты несут на наружной поверхности иммуноглобулины и рецепторы фракций системы комплемента. Антигены-маркеры зрелости (нормальной окончательной дифференциации) В-лимфоцитов - это CD9, CD 10, CD 19, CD20, CD24, Fc-рецептор, В1, ВА-1, В4 и 1а.

Связанная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) - первичный иммунодефицит, в основе которого лежит задержка нормальной дифференциации В-лимфоцитов. Болезнь Брутона встречается только у мужчин. Вследствие такой задержки у больного младенца нет своих зрелых В-лимфоцитов и эндогенных гамма-глобулинов плазмы крови. Заболевание начинает проявлять себя с шестимесячного возраста, в котором из плазмы крови ребенка элиминируются иммуноглобулины матери. В резуль­тате иммунодефицита, несмотря на нормальные свойства Т-лимфоцитов, у больного возникают очаги гнойной инфекции разной локализации. Иммунодефицит усиливается вследствие синдрома нарушенного кишечного всасывания, обычно связанного с лямблиозом. В частности, синдром составляют полиартрит, системный коллагеноз, вызывающий распространенный васкулит, а также дерматомиозит, который у части больных приводит к летальному исходу.

Транзиторная гипогамма-глобулинемия - иммунодефицит, схожий в своих проявлениях с болезнью Брутона и обусловленный замедленным становлением иммунной системы у новорожденных. В результате после эли­минации иммуноглобулинов матери из плазмы ребенка в ней некоторое время нет зрелых В-лимфоцитов и достаточной концентрации гамма-глобулинов.

Связанная с полом гипогаммаглобулинемия при нормальном или повышенном содержании иммуноглобулинов М в плазме крови. Этот первичный иммунодефицит характеризуют дефицит иммуноглобулинов G и А при нормальной или повышенной концентрации в плазме крови иммуноглобули­нов М. У больных в плазме крови выявляют В-клетки, способные образо­вывать и нести на своей поверхности иммуноглобулины М. Грубых дисфункций Т-лимфоцитов нет. В основе синдрома лежит задержка трансформации продуцирующих иммуноглобулины М В-клеток в более зрелую форму В-лимфоцитов, образующую иммуноглобулины G. Большинство больных - женщины. Синдром часто возникает одновременно с нейтропенией, тромбоцитопенией, гемолитической анемией и В-клеточной лимфомой. Приобретенный иммунодефицит с аналогичным патогенезом вызыва­ют краснуха, недостаток транскобаламина II. Врожденный и наследуемый по аутосомно-рецессивному типу недостаток в организме транскобаламина II (транспортный белок, вовлеченный в метаболизм витамина В₁₂), может приводить к полному отсутствию в плазме крови гамма-глобулинов, агаммаглобулинемии. Врожденный недостаток витамина В₁₂ ведет к мегалобластической анемии, гранулоцитопении и тромбоцитопении, снижающим общую резистентность организма, что вкупе с иммунодефицитом делает прогноз особенно неблагоприятным.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - весьма вариабельное в своих клинических проявлениях врожденное иммунопатологическое состояние, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Кроме того, наследование тяжелого комбинированного иммунодефицита может быть связано с Х-хромосомой. В Соединенных Штатах этот иммунодефицит чаще выявля­ют у черных младенцев в возрасте до пяти месяцев. В основе тяжелого комбинированного иммунодефицита лежат дисфункции как В-, так и Т-лимфоцитов. Исследование иммунологического статуса больных выявляет:

• сниженную концентрацию иммуноглобулинов в плазме крови или их полное в ней отсутствие;

• нарушение клеточного звена иммунитета, которое проявляет себя полным угнетением реакции интенсификации митоза Т-клеток в ответ на действие специфических для них митогенов (фитогемагглютинина и др.);

• снижение содержания в крови как В-, так и Т-лимфоцитов;

• угнетения образования интерлейкина-2 клетками иммунной системы.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит вызывают:

• наследственная недостаточность энзима аденозиндеаминазы;

• врожденный дефицит энзима пуриннуклеозидфосфорилазы;

• генетически детерминированный дефект белков, которые, связываясь с дезоксирибонуклеиновой кислотой, определяют экспрессию генов из главного комплекса тканевой совместимости (система антигенов лейкоцитов человека).

Кроме того, тяжелый комбинированный иммунодефицит считают вариантом болезни Незелофа.

Клинические проявления тяжелого комбинированного иммунодефицита складываются из сыпи, похожей на сыпь у больных корью, а также частых легочных инфекций (Candida, Pneumocystis carinii, вирус Эпштейн-Бар-ра, возбудитель ветряной оспы и др.). Нередкой является гиперпигментация кожи.

Частый вариабельный иммунодефицит (англ. - common variable immunodeficiency) - это наследуемое по аутосомно-рецессивному типу нарушение реакции системы иммунитета организма в ответ на антигенную стимуляцию, которое характеризует снижение концентрации в плазме кро­ви иммуноглобулинов большинства изотипов. При вариабельном иммуно- дефиците клетки-предшественники В-лимфоцитов циркулируют с кровью, но не дифференцируются до зрелых форм. Кроме того, у больных выявляют дефекты развития Т-клеток, которые не служат первопричиной расстройств клеточного звена иммунитета. Частым этот вид врожденного комбинированного иммунодефицита называют потому, что его частота среди всех видов первичного иммунодефицита высока и составляет 20-90 случа­ев на миллион населения.

Заболевания и синдромы, связанные с частым вариабельным иммунодефицитом, начинают выявлять с двенадцатилетнего возраста. Их спектр широк. В этой связи это иммунопатологическое состояние получило назва­ние вариабельного. Чаще всего больные с вариабельным иммунодефици­том страдают от различных бактериальных инфекций, вызывающих отиты, синуситы, пневмонии. Нередко их беспокоят поносы неизвестного проис­хождения, которые выступают основным симптомом синдрома нарушенно­го кишечного всасывания у таких пациентов. Синдром нарушенного кишеч­ного всасывания часто сопровождается энтеритом, ахлоргидрией и ведет к пернициозной анемии. Синдром нарушенного кишечного всасывания у боль­ных вызывается и холестазом той или иной степени, в частности, связан­ным с лямблиозом.

Основное звено патогенеза вариабельного иммунодефицита - это блокирование дифференцировки клеток-предшественников В-лимфоцитов до зрелых форм. Предположительно одним из этиологических факторов вариабельного иммунодефицита считают вирус Эпштейна-Барра. Его патогенные эффекты могут резко угнетать образование иммуноглобулинов зрелыми В-лимфоцитами, нарушать гликозилирование антител или воздей­ствовать на Т-лимфоциты таким образом, что они начинают подавлять син­тез иммуноглобулинов.

Исследование плазмы крови больных с вариабельным частым иммунодефицитом позволяет выявить значительную гипогаммаглобулинемию. Из результатов специальных исследований больных с данным иммунодефици­том можно выделить снижение активности 5-нуклеотидазы в лимфоцитах пациентов с данным видом иммунодефицита. У таких больных риск разви­тия рака желудка в 50 раз выше, чем у представителей основной популяции. Активность этого фермента снижена в лимфоцитах у 70 % больных с частым вариабельным иммунодефицитом. Падение секреции гастрина под влиянием бомбезина после инъекции пептида является маркером частого комбинированного иммунодефицита у больных с высоким риском рака желудка.

Врожденные иммунодефициты, связанные с расстройствами системной иммунной реакции исключительно на уровне Т-лимфоцитов, у больных с недостаточной реакцией системы иммунитета в ответ на антигенную стимуляцию встречаются весьма редко. Врожденные дефекты свойств Т-лимфоцитов почти всегда приводят к недостаточному образованию антител В-лимфоцитами. Дело в том, что большинство белковых антигенов и гаптенов обладают свойством стимулировать систему иммунитета для образования антител лишь при условии ненарушенного функционального состояния как Т-лимфоцитов, так и В-клеток. Полное отсутствие в организ­ме нормальных Т-лимфоцитов лишает его систему иммунитета способности реагировать образованием антител в ответ на стимуляцию Т-лимфоцит-зависимыми антигенами. В этой связи можно считать, что вне зависимости от первопричины недостаточной реакции системы иммунитета в виде избира­тельного дефекта В- или Т-лимфоцитов, иммунодефицит на уровне иммунокомпетентных клеток всегда отчасти является комбинированным, то есть его патогенез состоит из дисфункций иммунной системы как на уровне Т-клеток, так и В-лимфоцитов.

Т-лимфоциты участвуют в защитных реакциях, направленных на элиминацию из организма возбудителей внутриклеточных инфекций. Каждая Т-клетка имеет специфический рецептор, благодаря которому и распознает антиген во взаимодействии с мононуклеаром. Т-лимфоцит распознает ан­тигены возбудителей внутриклеточных инфекций в комплексе с молекулами из главного комплекса тканевой совместимости на поверхности антиген-презентирующей клетки. В результате образования комплекса, состоя­щего из Т-клеточного рецептора и антигена, происходит индукция клональной экспансии лимфоцитов с образованием эффекторных клеток и клеток памяти, что обеспечивает специфическую реакцию приобретенного иммунитета.

Т-хелперы распознают антигены возбудителей внутриклеточных инфек­ций, экспонированные на поверхности мононуклеарных фагоцитов в комплексе с молекулами второго класса из главного комплекса тканевой совмес­тимости (ГКТС). После распознавания Т-хелперы секретируют цитокины, и в частности гамма-интерферон. Через секрецию цитокинов хелперы действуют как клеточные эффекторы регуляции системной иммунной реакции. В результате их действия в данном качестве активируются цитотоксические лимфоциты и натуральные киллеры, которые уничтожают инфицирован­ные клетки. Цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены возбуди­телей внутриклеточных инфекций, которые экспонированы на поверхнос­ти атакуемых клеток в комплексе с гликопротеинами из первого класса молекул ГКТС

Поэтому недостаточность системной иммунной реакции, связанная пре­имущественно с дисфункциями системы иммунитета на уровне Т-лимфоцитов, приводит к частым болезням, в основе которых лежат вирусные, бак­териальные и паразитарные внутриклеточные инфекции.

Диагноз врожденной аплазии вилочковой железы (синдромы ДиДжорджи, Незелофа) становится ясным вскоре после рождения, так как синдром как патологическое состояние всего организма включает врожденные поро­ки сердца и первичный гипопаратиреоз. В результате гипопаратиреоза у таких больных уже через 24 часа после рождения развивается гипокальциемия как причина тетании, то есть перемежающихся судорог. Синдром ДиДжорджи представляет собой результат нарушения эмбрионального разви­тия на двенадцатой неделе беременности, когда не происходит нормального формирования вилочковой и паращитовидных желез из третьего и четвер­того парных выпячиваний эмбриональной глоточной эктодермы. У многих больных нет полной аплазии железы; она лишь частична при нередкой ано­мальной локализации. Из-за недоразвития вилочковой железы стволовые клетки не могут дифференцироваться в Т-лимфоциты, и “тимус-зависимые” элементы лимфоидной ткани организма характеризует пониженное содер­жание лимфоцитов. В результате у больных выявляют патологически низкое содержание Т-лимфоцитов в циркулирующей крови. Если больные вы­живают, несмотря на сердечную недостаточность вследствие врожденного порока сердца, то причиной летального исхода служат осложнения соответствующих инфекционных заболеваний. Дело в том, что у таких больных практически нет нормальной реакции клеточного иммунитета, хотя их иммунная система способна уничтожать возбудителей бактериальных инфекций. Система иммунитета у больных с синдромами ДиДжорджи и Незелофа обладает способностью продуцировать антитела в ответ на стимуляцию антигенами, но эта реакция ослаблена, так как системную иммунную реакцию не обеспечивает должным образом взаимодействие Т- и В-лимфоцитов. У больных с аплазией вилочковой железы “... иммунореактивность восстанавливается при трансплантации тимуса новорожденных, но, если трансплантат подобран неудачно, он отторгается "неблагодарными" клетками хозяина, созреванию которых сам же и способствовал” (Ройт).

Синдром Вискота-Олдрича относится к первичным иммунодефицитам вследствие выпадения из системной иммунной реакции нормальной работы как Т-, так и В-лимфоцитов. В частности, синдром характеризует тром-боцитопения, которую у части больных выявляют сразу после рождения. Наследование синдрома связано с полом. Его возникновение определяет патогенный рецессивный аллель гена болезни. Первопричина болезни со­стоит в патологическом изменении функционального состояния мононуклеарных фагоцитов, которое определяет невозможность индукции систем­ной иммунной реакции через взаимодействие антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита. Дело в том, что мононуклеарные фагоциты у боль­ных с синдромом не обладают способностью переработки для представле­ния иммуноцитам полисахаридных антигенов. В результате система имму­нитета не обладает способностью вырабатывать антитела, комплементарные по отношению к полисахаридным антигенам некоторых патогенных мик­роорганизмов {Hemophilus influenzae, пневмококки и др.). В данном случае первопричина иммунодефицита на уровне мононуклеарных фагоцитов определяет вторичную специфическую недостаточность антителообразования В-клетками. Если сначала по ходу онтогенеза исследование функций имму-нокомпетентных клеток in vitro не выявляет аномалий, то затем они возни­кают. Больные с синдромом часто страдают от повышенной кровоточивос­ти, связанной с тромбоцитопенией, подвержены малигнизации клеток лимфоретикулоэндотелиальной системы и частым инфекционным заболе­ваниям, которые вызывают соответствующие возбудители.

Иммунодефицит у больных с атаксией-телеангиэктазией. Атаксия - неспособность координации мышц при произвольных движениях. Телеанги-эктазия - локальное расширение капилляров и мелких концевых артерий. Атаксия-телеангиэктазия представляет собой моногенную болезнь, наследуемую по аутосомно-рецессивному типу. Кроме атаксии и телеангиэктазии болезнь характеризуют частые или хронические инфекции. Примерно у 80% больных в сыворотке крови и секретах почти нет иммуноглобули­нов А. У большинства пациентов патологически снижена не только концентрация иммуноглобулинов А в секретах и сыворотке, но и содержание в них иммуноглобулинов G. Болезнь в морфопатогенетическом отношении характеризуют аутоантитела к иммуноглобулинам А, гипоплазия вилочковой железы, лимфопения, а также сниженная реакция Т-лимфоцитов в ответ на эффект митогенов. Предположительно основным звеном патогенеза иммунодефицита у больных с атаксией-телеангиэктазией можно считать недо­статочные влияния со стороны Т-лимфоцитов на развитие В-клеток или дефицит их регуляторных влияний в качестве супрессоров.

Иммунодефициты как следствия врожденного недостатка активнос­ти аденозиндезаминазы и нуклеозидфосфорилазы. Если врожденный дефи­цит активности аденозиндеаминазы служит причиной иммунодефицита вследствие патологического изменения функционального состояния как Т-, так и В-лимфоцитов, то наследственный недостаток активности нуклеозид-фосфорилазы обуславливает иммунодефицит преимущественно на уровне Т-клеток.

Первичные одновременные нарушения дифференциации как В-, так и Т-лимфоцитов, приводящие к врожденному комбинированному иммунодефициту, связаны с наследуемым по аутосомно-рецессивному типу недостатком фермента аденозиндеаминазы. Ген энзима локализован на длин­ном плече 22 аутосомы. Сам фермент представляет собой молекулу с массой в 38 килодальтон. Дефицит энзима ведет к накоплению в клетках аденозина, деоксиаденозина, аденозинтрифосфата, S-аденозилгомоцистеина и деоксиаденозинтрифосфорной кислоты. Деоксиаденозинтрифосфат - это мощный естественный ингибитор фермента дифосфатредуктазы, который участвует в синтезе пуринов. Рост в клетках концентрации аденозина угнетает внутриклеточное метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что служит причиной цитолиза. Кроме того, врожденный недо­статок аденозиндезаминазы угнетает синтез S-аденозилметионина, который является донатором метальных групп для ДНК. Деоксиаденозин-трифосфорная кислота (дАТФ) при ее накоплении в клетках тормозит ак­тивность рибонуклеотидредуктазы, без достаточного уровня которой не происходит фазы S цикла клеточного роста. Это ведет к прекращению синтеза ДНК и включению дАТФ в олиаденилированную рибонуклеино­вую кислоту (РНК), что угнетает синтез РНК и разделение ДНК на отдельные нити. В результате не происходит дифференциации клеток-предшественников В- и Т-лимфоцитов. Врожденный дефицит аденозиндеаминазы вызывает тяжелый комбинированный иммунодефицит у 40% больных с этим синдромом.

Иммунодефицит, обусловленный недостатком аденозиндезаминазы, чаще всего проявляет себя кандидозом полости рта, трудно устранимым поносом, задержкой роста и другими инфекциями и дефектами развития. Общее число лимфоцитов в крови находится на уровне более низком, чем 0,5х10⁹/л. Особенно мало в крови Т-лимфоцитов. Лимфопения (патологически низкое со­держание лимфоцитов в крови) приводит к эозинофилии. В моче и сыворотке крови больных повышено содержание аденозина и деоксиаденозина.

Врожденный дефицит активности нуклеозидфосфорилазы наследуется по аутосомно-кодоминантному типу. Расстройства пуринового обмена у больных с иммунодефицитом обуславливают аккумуляцию в иммуноком-петентных клетках еоксигуанозинтрифосфата, что приводит к иммунодефициту через торможение в них активности рибонуклеотидредуктазы. Вслед­ствие низкой активности рибонуклеотидредуктазы блокируется деление клеток и преимущественно на уровне Т-клеток возникает иммунодефицит. Данный иммунодефицит приводит к частым инфекциям легких, мочевыводящих путей. Нередко иммунодефициту сопутствуют аутоиммунная гемолитическая анемия и гипоплазия клеточных элементов костного мозга. В циркулирующей крови выявляют патологически низкое содержание Т-клеток, в моче и сыворотке крови аномально высокое содержание мочевой кислоты (признак цитолиза неспособных к клональной экспансиии иммуно-компетентных клеток). Кроме того, в сыворотке крови возрастает концент­рация свободных инозина и гуанозина.

Недостаточность защитной реакции фагоцитоза как причина иммунодефицита

Хронический грануломатоз обуславливает неспособность моно- и полиморфонуклеаров синтезировать активные кислородные радикалы, что связано с дефектом строения цитохрома b₂₄₅, который обычно активируется параллельно с активацией фагоцитов. В результате недостаточного образования свободных кислородных радикалов в активированных фагоцитах объекты фагоцитоза не уничтожаются через действие свободных кислород­ных радикалов. Известно, что многие патогенные микроорганизмы содержат каталазу, инактивирующую перекись водорода. После фагоцитоза та­ких бактерий нейтрофилами с недостаточной активностью глюкозо-6-фос-фатдегидрогеназы, в фагосомах вообще не образуются активные соединения кислорода, из действия которых во многом состоит бактерицидный эффект фагоцитов. В результате не наступает конечный этап фагоцитоза, т. е. уничтожение патогенных микроорганизмов.

При болезни Чедиака-Хигаси нарушения структуры и функционального состояния лизосом обуславливают недостаточность защитной реакции фагоцитоза, что приводит к частым гнойным инфекциям.

При редком врожденном заболевании недостаточности миелопероксидазы фагоцитов недостаточная резистентность больных служит причиной частых кандидозов.

При “синдроме ленивых нейтрофилов” патогенез в основном составляется низкой чувствительностью полиморфонуклеаров по отношению к хемоаттрактантам.

Врожденные иммунодефициты как результат наследственных расстройств системы комплемента

Представляется возможным выделить три основных вида наследственных расстройств системы комплемента как причин первичного иммунодефицита:

• Дефекты ингибиторов системы комплемента, которые на уровне всего организма обуславливают избыточный уровень активации системы комплемента как причины патогенно избыточного потребления ее фракций.

• Генетически детерминированные дефекты строения фракций системы комплемента.

• Наследственный абсолютный дефицит определенных фракций системы комплемента.

Наследственная ангиоэдема (ангионевротический отек) обусловлен дефектом синтеза ингибитора Cl-эстеразы. В результате пациенты страдают от периодических обострений ангионевротического отека, в основе кото­рых лежат пароксизмы неограниченной активации системы комплемента. При этом чаще всего патологически изменяется структура верхних дыхательных путей (ангионевротический отек гортани может быть причиной асфиксии), органов желудочно-кишечного тракта. Причина состоит в том, что в данных локусах соприкосновения внутренней среды организма с внеш­ней через соответствующие барьеры наиболее интенсивно первичное взаимодействие экзогенных антигенов с системой иммунитета организма.

Есть два вида наследственного ангионевротического отека. Первый обусловлен полным отсутствием экспрессии гена ингибитора С1 эстеразы. При другом соответствующий ген экспрессирует ингибитор с патологически измененной структурой.

У больных с иммунодефицитом, обусловленным недостатком фракции системы комплемента СЗ, часто возникают гнойные инфекции. Дефицит фракции системы комплемента СЗ приводит к недостаточности иммунной адгезии фагоцитирующих клеток через низкое содержание нормальной СЗ в качестве опсонина на поверхности объекта фагоцитоза. Кроме того, дефицит СЗ приводит к недостаточно полной активации системы комплемента как защитной реакции, направленной на уничтожение бактериальных возбудите­лей. При этом недостаточность активации системы комплемента сама по себе представляет звено патогенеза иммунодефицита. Механизмы развития наследственного дефицита СЗ различны. Дефицит данной фракции системы комплемента может быть обусловлен недостаточным синтезом СЗ и отсутствием экспрессии ее инактиватора (причина избыточного катаболизма СЗ). Патогенетически обоснованной терапией больных с иммунодефицитом вследствие недостатка фракции системы комплемента СЗ является переливание плазмы крови доноров без дефицита данной фракции.

Семейная дисфункция фракции комплемента С5 в частности характери­зует больных с синдромом Лейнера, при котором больные страдают от системного себорейного дерматита, тяжелого поноса, и частых бактериальных инфекций при инвазии во внутреннюю среду преимущественно грамнегативных микроорганизмов. У пациентов, страдающих от системной красной волчанки, выявляют наследственный дефицит фракции системы компле­мента С2, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.