Связь симптомов и звеньев патогенеза хронического миелоидного лейкоза

Симптом	Звено патогенеза
Чувство дискомфорта в левом верхнем квадранте живота как следствие спленомегалии	Клональная экспансия миелоидных клеток в селезенке, увеличивающая ее массу Активация клеток системы мононуклеарных фагоцитов в селезенке при повышенной деструкции в ней аномальных гранулоцитов Активированные мононуклеры высвобождают цитокины со свойствами медиаторов воспаления. Пролиферативный компонент патогенного воспаления увеличивает селезенку
Слабость	Анемия в результате подавления гемопоэза клеток эритроидного ряда
Лихорадка	Высвобождение активированными клетками системы мононуклеарных фагоцитов цитокинов со свойствами эндогенных пирогенов
Снижение массы тела	Супрасегментарная активация нейроэндокринной катаболической системы вследствие гиперцитокинемии Рост потребления свободной энергии при лихорадке
Петехии, пурпура, другие тромбогеморрагические проявления болезни	Лейкемическая коагулопатия (табл. 4.4)

Таблица 4.4

Некоторые механизмы развития коагулопатии, связанной с острыми и хроническими лейкозами

Эффект лейкоза и побочные действия терапии	Звено патогенеза коагулопатии
Инфильтрация костного мозга клетками злокачественного клона	Сниженное образование мегакариоцитов
Экспансия клона аномальных мегакариоцитов	Снижение срока жизнеспособности тромбоцитов Снижение агрегационной способности тромбоцитов (сниженная способность тромбоцитов активироваться и образовывать агрегаты под влиянием аденозиндифосфата и коллагена in vitro, нарушения высвобождения аденозиндифосфата тромбоцитами)
Снижение эффективности защитных реакций под влиянием клональной экспансии злокачественных клеток и в результате комбинированной хемотерапии	Сепсис и связанное с ним диссеминированное внутрисосудистое свертывание
Рост содержания мочевой кислоты в циркулирующей крови при цитолизе злокачественных клеток под влиянием хемотерапии	Нефропатия, связанная с патогенным ростом содержания в циркулирующей крови мочевой кислоты как причина потерь с мочой прокоагулянтов
Снижение под влиянием терапии антибиотиками образования витамина К бактериями в просвете кишечника	Дефицит витамина К

Не исключено, что этилогия хронического миелоидного лейкоза связана со специфической хромосомной аберрацией, филадельфийской хромосомой, которую цитогенетические исследования выявляют у 95% пациентов с ХМЛ. Эта патологическая хромосома образуется вследствие обмена генетическим материалом между длинными плечами 22 и 9 хромосом (реципрокная транслокация). Точки отрыва частей генетического материала, которым обмениваются хромосомы находятся в непосредственной близости от двух протоонкогенов: c-sis (22 хромосома) и c-abl (9 хромосома). Протоонкоген c-abl перемещается в 22 хромосому таким образом, что получается гибридный генный продукт bcr¹¹/abl. Экспрессия данного генного продукта дает онкопротеин, обладающий активностью тирозинкиназы. Филадельфийскую хромосому при хроническом миелоидном лейкозе выявляют во всех клетках предшественницах гранулоцитов, мегакариоцитов и эритроцитов.

В бластной фазе хронического миелоидного лейкоза возникает еще одна из хромосомных аберраций, анеуплоидия (утрата одной или нескольких хромосом.

Не исключено, что образование филадельфийской хромосомы представляет собой вторичное относительно канцерогенеза явление.

Панцитопения. Наиболее частые причины панцитопении. Определения болезней сохранения (хранения), миелоидной метаплазии

Панцитопения - это патологическое состояние, которое обусловлено гипоплазией или аплазией нормальных предшественников клеток крови на пути гемопоэза. Панцитопению характеризует выраженное снижение содержания в циркулирующей крови эритроцитов, всех видов лейкоцитов и кровяных пластинок.

Напомним, что под гипоплазией понимают: а) недоразвитие органа или ткани, обычно обусловленные уменьшением числа клеточных элементов; б) атрофию определенного органа, вызванную разрушением лишь некоторых элементов органа или ткани, а не просто снижением массы и размеров данного органа.

Под аплазией в данном контексте следует понимать неполную, замедленную, неполноценную регенерацию форменных элементов крови или ее полное прекращение.

В частности панцитопения - это следствие семейной болезни анемии Фанкони (швейцарский педиатр, 1892 - 1973), которую в частности характеризуют идиопатическая рефрактерная (устойчивая по отношению к гемотрансфузиям и другой терапии) анемия, панцитопения, гипоплазия костного мозга и другие врожденные аномалии.

Панцитопения часто сопровождает апластическую анемию. Апластическую анемию вместе с панцитопенией у больных чаще всего вызывают:

1. Побочное действие хемотерапевтических средств, применяемых для деструкции и предотвращения метастазирования злокачественных опухолей.

2. Воздействие на костный мозг ионизирующих излучений, в том числе и как ятрогения (вред, нанесенный лечением).

Замещение нормальных клеток костного мозга в результате клональной экспансии малигнизированных клеток при злокачественных заболеваниях крови (лимфоопролиферативный злокачественный клеточный рост и др.) также может быть причиной панцитопении.

К панцитопении может приводить замещение нормального костного мозга метастазами злокачественных опухолей.

Одной из причин панцитопении является остеопетроз. Остеопетроз - избыточное образование трабекулярной костной ткани, которое особенно выражено в трубчатых костях. Остеопетроз приводит к заращению костномозговых полостей, вызывает анемию и панцитопению.

Панцитопения может быть следствием болезней накопления (хранения). Болезни накопления (хранения) - это группа моногенных болезней (“врожденных ошибок метаболизма”), при которых недостаточная активность определенного фермента (или ее отсутствие) вызывает патогенное изменение функционального состояния определенного органа через накопление в его клетках определенных субстратов метаболизма, которые, являясь производными глюкозы, гликогена, а также аминокислот, часто накапливаются в лизосомах клеток, составляющих пораженный орган. Например, при болезнях нарушений хранения гликогена данный субстрат метаболизма избирательно накапливается в клетках печени, кардиомиоцитах, а также в клетках скелетных мышц. При болезнях хранения патогенез панцитопении составляют:

1. Избирательное поражение костного мозга вследствие моногенной болезни.

2. Спленомегалия как частое следствие болезней хранения гликогена. Спленомегалия в данном случае может быть вторичной по отношению к патологическому перерождению печени и портальной гипертензии. Спленомегалия всегда сопровождается патогенной активацией в селезенке клеток системы мононуклеарных фагоцитов, что обуславливает повышенную деструкцию форменных элементов в селезенке и панцитопению.

Кроме болезней хранения, гиперспленизм (спленомегалию) как причину панцитопении обуславливают:

1. Цирроз печени и портальная гипертензия.

2. Интенсивная деструкция в селезенке клеток малигнизированного клона при злокачественных заболеваниях крови.

3. Саркоидоз.

4. Малярия.

5. Висцеральный лейшманиоз.

6. Хронические инфекционные заболевания (туберкулез в том числе) как причина циркуляции определенных возбудителей с кровью.

7. Мегалобластная анемия.

У части пациентов панцитопения развивается в результате миелоидной метаплазии. Метаплазия - это патологическая трансформация зрелой, полностью дифференцированной ткани одного вида в дифференцированную ткань другого вида за счет пролиферации камбиальных клеток. Миелоидная метаплазия - синдром, который характеризуют анемия, гиперспленизм, циркуляция с кровью незрелых форм эритроцитов и гранулоцитов, образование в селезенке и печени участков экстрамедуллярного кроветворения. Если метаплазия возникает у больных с хроническими инфекционными заболеваниями, то ее определяют как вторичную или симптоматическую. Идиопатическую миелоидную дисплазию из-за фиброзного перерождения костного мозга неясной этиологии называют миелофиброзом.

Полицитемия. Истинная и компенсаторная полицитемия. Определения. Критерии истинной полицитемии

Компенсаторная полицитемия - это рост содержания эритроцитов в крови как следствие повышения образования и секреции эритропоэтина почками в ответ на гипоксию.

Компенсаторная полицитемия чаще всего характеризует гипоксическую гипобарическую гипоксию. У представителей народностей, проживающих в условиях высокогорья, компенсаторная полицитемия представляет неотъемлемую черту фенотипа. Следует заметить, что у субъектов данных популяций компенсаторная полицитемия легко становится ведущим звеном патогенеза микроангиопатии, обусловленной пролиферацией клеточных элементов сосудистой стенки. Предположительно пусковым моментом данной микроангиопатии можно считать механотрансдукцию эпителиоцитов, в результате которой происходит активация эндотелиальных клеток.

Механотрансдукция - это явление изменения экспрессии генома клетки в результате действия на клетку сил сугубо физической природы (сдавление, растяжение, силы трения и др.). Можно предположить, что рост вязкости крови в результате компенсаторной полицитемии повышает силы трения, воздействующие на эндотелиоцит. В результате эндотелиальная клетка активируется, и ее геном начинает экспрессировать факторы клеточного роста, что обуславливает пролиферацию других клеточных элементов сосудистой стенки.

Истинная полицитемия - это злокачественное заболевание крови, обусловленное клональной экспансией полипотентной стволовой клетки как причиной роста образования эритро- и мегакариоцитов. При истинной полицитемии секреция эритропоэтина находится на патологически низком уровне. Определение термина “клональная экспансия” приведено в экзаменационном вопросе, посвященном этиологии и патогенезу лейкозов.

Полицитемию характеризуют рост общей массы эритроцитов. У мужчин, страдающих от данного заболевания, общая масса эритроцитов больше, чем 36 мг/кг массы тела, а у женщин превышает уровень в 32 мг/кг. При истинной полицитемии в циркулирующей крови растет содержание нормальных эритроцитов. Поэтому насыщение кислородом гемоглобина артериальной крови у пациентов с данным синдромом обычно превышает 92% и близко к уровню средне-статистической нормы. Рост содержания в циркулирующей крови форменных элементов обуславливает повышенный уровень их деструкции в селезенке. Это активирует мононуклеарные фагоциты селезенки как клеточные эффекторы воспаления, что повышает пролиферацию клеточных элементов селезенки и ее массу (спленомегалия).

Истинную полицитемию характеризуют тромбоцитоз при возрастании содержания тромбоцитов в циркулирующей крови до уровня более высокого, чем 400 Х 10⁹/л и лейкоцитоз при росте содержания лейкоцитов в циркулирующей крови до уровня более высокого, чем 12 Х 10⁹/л. При этом лейкоцитоз как следствие клональной экспансии полипотентной стволовой клетки не является следствием системной воспалительной реакции в ответ на инфекцию и не сопровождается лихорадкой.

Кроме того, в циркулирующей крови растет содержание базофилов.

Отражением роста образования лейкоцитов и его следствия, повышенного уровня деструкции данных клеток в организме, является рост активности в крови щелочной фосфатазы лейкоцитов. Отражением высокого уровня образования и разрушения эритроцитов является рост содержания в циркулирующей крови витамина B₁₂ и способности плазмы крови связывать цианкобаламин. Рост способности плазмы крови связывать цианкоабаламин связан с ростом содержания в ней транскобаламинов I и III. Повышенный уровень образования эритроцитов в костном мозге приводит к снижению содержания в нем железа, доступного для эритропоэза.

Летальный исход у 40% больных с истинной полицитемией обуславливают тромбоз и спонтанные кровотечения. У 5-15% больных развиваются острая лейкемия, миелоидная метаплазия или (редко) острый лейкоз (М6 франко-американо-британской классификации).

Флеботомии позволяют достичь выживания больных с истинной полицитемией в течение 14 лет.

Лимфопения. Наиболее частые причины лимфопении и болезни иммунной системы, при которых патологически снижается содержание лимфоцитов в циркулирующей крови

Лимфопения - это снижение содержания лимфоцитов в крови до уровня более низкого, чем 1500/мм³.

Наиболее частые причины лимфопении - это побочные действия лучевой терапии, препаратов на основе кортикостероидов, а также острые инфекции.

Лимфопения развивается и у больных, страдающих от болезни Ходжкина. Болезнь Ходжкина характеризуют хроническое увеличение лимфатических узлов, сплено- и гепатомегалия, анемия, лихорадка. При данной болезни развивается системная воспалительная лимфоцитарная и эозинофильная инфильтрация как причина фиброза. При болезни Ходжкина (Ходжкинской лимфоме) возникает лимфогранулематоз, то есть злокачественная гиперплазия лимфоидной ткани с образованием в лимфатических узлах и внутренних органах лимфоидных гранулем.

Известно, что частота Ходжкинской лимфомы у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, выше, чем у других представителей основной популяции. Кроме того, известно, что заболевание чаще развивается у субъектов с иммунодефицитом.

Лимфопения нередко представляет собой маркер иммунодефицита.

Патогенетические механизмы, через действие которых развиваются иммунодефицит и лимфопения, - это нарушения клеточной дифференциации на уровне стволовых клеток и в определенных клеточных ростках (линиях), которые могут быть следствиями:

1. Наследственно обусловленной недостаточности внутриклеточных ферментов аденозиндеаминазы (АДА) и пуриннуклеозидфосфорилазы.

2. Патогенных межклеточных взаимодействий в ходе клеточной дифференциации.

При тяжелом комбинированном иммунодефиците недостаточность системной иммунной реакции в ответ на стимуляцию антигеном проистекает из дисфункций на уровне Т- и B-лимфоцитов, обусловленных нарушением клеточной дифференциации стволовых клеток. Известны несколько форм данного заболевания, которые отличаются друг от друга механизмом наследования моногенной болезни, связью с дефицитом активности АДА, патоморфогенезом на уровне вилочковой железы и возможностью коррекции под влиянием терапии.

Дефицит активности АДА при тяжелом комбинированном иммунодефиците приводит к накоплению в клетках деоксиаденозина, который тормозит синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты в Т-клетках.

Лимфопению при тяжелом комбинированном иммунодефиците отличает низкое содержание в циркулирующей крови Т-клеток. Вне зависимости от того, циркулируют ли с кровью больных тяжелым комбинированным иммунодефицитом В-клетки, в ней выявляют дефицит иммуноглобулинов всех классов. Обычно больные с тяжелым комбинированным иммунодефицитом умирают от различных инфекций в возрасте 6-12 месяцев, после того, как из крови элиминируются иммуноглобулины матери. Вилочковая железа больных практически не содержит лимфоидных клеточных элементов, а периферические лимфатические узлы просто не определяются.

Частый вариабельный иммунодефицит (гипогаммаглобулинемия) - это совокупность заболеваний различного происхождения, каждое из которых характеризует дефицит в циркулирующей крови иммуноглобулинов определенного класса. В некоторых случаях, несмотря на циркуляцию с кровью иммуноглобулинов определенного класса, недостаточен синтез антител, относящихся к данному классу в ответ на антигенную стимуляцию. При частом вариабельном иммунодефиците в крови могут отсутствовать B-лимфоциты, может быть замедленной их трансформация в плазматические клетки, а также выявляют дефицит T-клеток-хелперов или избыток Т-лимфоцитов-супрессоров. При данном первичном (врожденном) иммунодефиците лимфопении нередко сопутствует пернициозная анемия и аутоиммунные болезни.

Ряд других первичных иммунодефицитов также может сопровождаться лимфопенией.

Нарушения регуляции клеточной дифференциации иммунокомпетентных клеток как причина лимфопролиферативных заболеваний

Необходимым условием образования и секреции иммуноглобулинов B-лимфоцитами или экспресии рецептора наружной клеточной мембраны Т-клеток является перестройка генов, в ходе которой удаление интронов и соединение экзонов ведет к транскрипции с образованием информационной рибонуклеиновой кислоты, присутствующей только в иммунокомпетентных клетках определенного клона. Если малигнизированные клетки способны к образованию иммуноглобулинов или экспрессии на клеточной поверхности рецепторов Т-лимфоцитов, то с кровью при лимфоме преимущественно циркулируют иммунокомпетентные клетки одного идиотипа. При этом идиотип представляет собой результат экспрессии генетического материала.

Лимфома - это злокачественное заболевание, в основе которого лежит экспансия клона малигнизированных B- или Т-лимфоцитов.

Необходимым условием образования и секреции иммуноглобулинов B-лимфоцитами или экспресии рецептора наружной клеточной мембраны Т-клеток является перестройка генов, в ходе которой удаление интронов и соединение экзонов ведет к транскрипции с образованием информационной рибонуклеиновой кислоты, присутствующей только в иммунокомпетентных клетках определенного клона. Если малигнизированные клетки способны к образованию иммуноглобулинов или экспрессии на клеточной поверхности рецепторов Т-лимфоцитов, то с кровью при лимфоме преимущественно циркулируют иммунокомпетентные клетки одного идиотипа. При этом идиотип представляет собой результат экспрессии генетического материала.

Лимфопролиферативные заболевания и лимфомы - это болезни, ведущим звеном патогенеза которых является неограниченная клеточная пролиферация лимфоидных (в том числе и озлокачествелнных) клеток.

Малигнизация клеток иммунной системы на определенном этапе клеточной дифференциации, клональная экспансия озлокачествленных клеток (см. вопрос, посвященный лейкозам) могут быть причинами лейкозов, лимфом и миелом.

Одним из механизмов перехода лимфоцитов из состояния покоя в последующие фазы клеточного цикла является усиление экспрессии онкогена c-myc.

Свое уникальное свойство образовывать и высвобождать специфические по отношению к определенному антигену иммуноглобулины (экспрессировать поверхностные рецепторы), обладающие паратопами комплементарными по отношению к эпитопам определенных иммуногенов, В-клетки и Т-лимфоциты приобретают через перестройку своего генетического материала. Предположительно процесс перестройки может расстраивать, а ее результат извращать транслокация протоонкогена c-myc. В результате расстройств и извращений возникает неограниченная клеточная пролиферация определенного клона лимфоидных клеток.

Перестройку определяют как рекомбинацию генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов. Рекомбинация - это процесс соединения (сплайсинга) экзонов, в результате которого гены В-клетки и Т-лимфоцита приобретают способность экспрессировать высокоспецифичные по отношению к определенным антигенам иммуноглобулины и поверхностные рецепторы.

Последовательность перестройки иммуноглобулиновых генов в ходе клеточной дифференциации лимфоидных клеток можно представить в виде трех этапов:

1. Сначала соединяются D и J сегменты участков иммуноглобулиновых генов на материнской и на отцовской хромосоме, которые кодируют тяжелые цепи иммуноглобулинов (соответствующие части рецепторов Т-лимфоцита).

2. На одной из хромосом происходит сплайсинг сегментов V c объединенными уже на одной из хромосом в ходе первого этапа рекомбинации сегментами D и J. Если данные этап рекомбинации не приводит к образования генетического материала, с которого может быть произведено транскрибирование (соседние сегменты соединяются со сдвигом рамки считывания или с образованием стоп-кодона после точки сплайсинга), рекомбинация сегментов V, D и J происходит на другой (парной) хромосоме. Если повторная рекомбинация приводит к образованию генетического материала, с которого уже возможно транскрибирование, то предшественница В-клетки на пути клеточной дифференциации приобретает способность экспрессировать цитоплазматические мю-цепи.

3. Следующий этап рекомбинации происходит в генетическом локусе легких каппа-цепей и состоит в рекомбинации (сплайсинге) находящихся там сегментов генов каппа-цепей V и J сначала в одной хромосоме, а затем в другой. Если рекомбинация в двух аллелях не даст транскрибируемой последовательности нуклеотидов, то аналогичная рекомбинация происходит в аллелях генов лямбда-цепей.

4. Начало синтеза иммуноглобулинов M посредством действия еще не вполне идентифицированного механизма блокирует рекомбинацию и подавляет экспрессию той альтернативной формы гена, в которой к моменту начала синтеза иммуноглобулинов не произошло продуктивной (то есть дающей возможность транскрибирования) рекомбинации.

Неограниченная экспрессия c-мус как фактора выхода лимфоидных клеток из состояния покоя и инициации неограниченной клеточной пролиферации в ходе неблокируемого клеточного цикла, определяет патологическое и постоянно интенсивное размножение соответствующего клеточного клона. Механизмом трансформации гена c-мус из протоонкогена в онкоген является реципрокная транслокация (обмен хромосомами своими участками) данного гена. В результате транслокации ген c-мус становится рядом с геном тяжелой цепи, расположенным на четырнадцатой хромосоме. Эти два гена соединяются таким образом, что их транскрипция идет в противоположном направлении, и транскрипция онкогена происходит, начиная с его промоторов, а не с промоторов гена мю-цепи. Возможны и другие варианты транслокации онкогена.

С-мус - это не единственный ген, трансформация которого связана с малигнизацией лимфоидных клеток и развитием лейкоза.

Большинство лимфом и лейкозов характеризуют хромосомные аберрации, при которых возможны транслокации генов, расположенных вблизи генов иммуноглобулинов и поверхностных рецепторов T-клеток.

Следует заметить, что утрата организмом системного контроля над клеточной пролиферацией лимфоидных клеток в результате транслокации онкогенов, продукты которых обладают свойствами стимулировать размножение клеток, еще не означает возникновение злокачественных заболеваний. Возникновение заболеваний обуславливает действие промоторов.

Для каждого типа лимфоидных опухолей характерна остановка клеточной дифференциации на определенной стадии, которую определяют с использованием иммуногистологической идентификации маркеров наружной клеточной поверхности. Так для острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) характерна экспрессия на наружной клеточной поверхности малигнизированных лимфоидных клеток общего для всех видов ОЛЛ антигена. Поэтому с помощью моноклональных антител к таким клеточным маркерам (антигенам наружной клеточной поверхности) как терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, антигены из главного комплекса тканевой совместимости второго класса, иммуноглобулины, существует возможность классифицировать лимфоидные злокачественные новообразования, сопоставляя фенотип их злокачественных клеток с нормальным фенотипом лимфоцитов.

После малигнизации злокачественная клетка способна дифференцироваться и дальше. Не исключено, что итогом такой дифференциации является появление клонов новых злокачественных клеток, способных к образованию миеломы.

Нейтропения. Определение и этиопатогенетическая классификация. Наиболее частые причины нейтропении

Под нейтропенией понимают снижение концентрации нейтрофилов в циркулирующей крови до уровня более низкого, чем нижний предел диапазона нормальных колебаний (3245/мм³), которое у разных больных обуславливают:

• Сниженное образование полифорфонуклеаров костным мозгом.

• Повышенная деструкция нейтрофилов, циркулирующих с кровью.

• Перераспределение нейтрофилов, которые содержит кровь, из циркулирующего в маргинальный пуль, то есть во фракцию краевого стояния (псевдонейтропения).

• Задержка выхода нейтрофилов из костного мозга при нормальном образовании в нем данных лейкоцитов.

Причины нейтропении вследствие сниженного образования полиморфонуклеаров костным мозгом

Снижение образования нейтрофилов может быть наследственным. Известна моногенная болезнь, наследуемая по доминантному типу, при которой не происходит нормального образования предшественников полиморфонуклеаров из стволовых клеток. При синдроме Костмана, который как менделирующее заболевание наследуется по рецессивному типу, клеточная дифференциация предшественников нейтрофилов из стволовых клеток не блокирована, но гибель клеток-предшественниц происходит до образования промиелоцитов. Часть клеток не погибает, но клеточная дифференциации блокируется на этапе до образования промиелоцитов. Циклическая нейтропения - наследственная болезнь, при которой содержание нейтрофилов в циркулирующей крови периодически падает до нуля, а затем возвращается на нормальный уровень через каждые три недели. Следует заметить, что данный список наследственных болезней как причин нейтропении является далеко не полным.

Цитотоксическая терапия (направленная на гибель злокачественных клеток) может вызывать нейтропению.

Нейтропения может быть следствием лучевого поражения костного мозга.

Идиосинкразия к отдельным лекарственным средствам также может приводить к нейтропении вследствие падения образования полиморфонуклеаров костным мозгом. При этом лекарство у основной части больных не вызывает снижения образования клеток-предшественниц нейтрофилов и обладает данным побочным эффектом при лечении больных с идиосинкразией.

Предположительная причина нейтропении при острых лейкозах - озлокачествленная стволовая клетка распознается организмом в качестве нормальной, не элиминируется, и образование нормальных нейтрофилов падает.

При дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты количество клеток предшественниц нейтрофилов в костном мозге увеличивается, но из-за дефектов образования дезоксирибонуклеиновой кислоты клетки-предшественники погибают в костном мозге и клеточной дифференциации до зрелых форм нейтрофилов не происходит.

Нейтропения из-за повышенной деструкции нейтрофилов, циркулирующих с кровью

При идиопатической нейтропении система иммунитета образует аутоантитела (обычно иммуноглобулины G), которые, соединяясь с поверхностными антигенами нейтрофилов, покрывают полиформонуклеары. Иммуноглобулины начинают играть роль опсонинов, и покрытые аутоантителами нейтрофилы подвергаются фагоцитозу мононуклеарными фагоцитами.

Неонатальная нейтропения - это результат фиксации на поверхности нейтрофилов младенца антител матери. Образование иммунной системой матери антител, взаимодействующих с нейтрофилами младенца, - это результат антигенной стимуляции системы иммунитета во время предыдущей беременности или антигенами нейтрофилов перелитой матери крови. Материнские антитела проникают через плаценту, где соединяются с полиморфонуклеарами плода, что обуславливает нейтропению. После элиминации из организма младенца материнских аутоантител неонатальная нейтропения подвергается обратному развитию, то есть является транзиторной (временной).

Повышенная деструкция нейтрофилов, циркулирующих с кровью, может быть результатом аутоиммунной реакции в результате фиксации молекулярных составляющих лекарственных средств в качестве гаптенов на поверхности нейтрофилов. Кроме того, присоединение антител к поверхности нейтрофилов как причина нейтропении может происходить следующим образом: антитело соединяется с лекарством, циркулирующим с кровью, а лекарство фиксируется на наружной клеточной мембране полифорфонуклеаров.

При синдроме Фелти, который составляют ревматоидный артрит, нейтропения и спленомегалия, образуются антитела не только к нейтрофилам, циркулирующим с кровью (повышенная деструкция зрелых нейтрофилов, которые содержит кровь), но и к предшественникам нейтрофилов в костном мозге (сниженное образование полиморфонуклеаров костным мозгом).

Тяжелая гнойная инфекция обуславливает нейтропению через повышенную деструкцию полиморфонуклеаров при неспецифической защитной воспалительной реакции.

Псевдонейтропения

Псевдонейтропения может возникнуть на начальной стадии развития защитной системной воспалительной реакции и представляет собой следствие перемещения нейтрофилов из циркулирующего в маргинальный пул.

Сниженное высвобождение нейтрофилов из костного мозга

Действие данной причины нейтропении происходит при наследственной болезни “синдроме ленивых лейкоцитов”. Это заболевание в частности характеризуют нарушение функционального состояния внешне нормальный зрелых форм полиморфонуклеаров, в результате которого данные клетки теряют способность выходить из костного мозга в циркулирующую кровь.

Нейтропения это всегда состояние сниженной резистентности к инвазии в организм болезнетворных микроорганизмов. Резистентность падает из-за дефицита основных клеточных эффекторов неспецифической защитной воспалительной реакции.

Тромбоцитопения. Определение и наиболее частые причины

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - аутоиммунное заболевание, ведущее звено патогенеза которого - образование аутоантител к аутоантигенам тромбоцитов больного. Аутоантитела, покрывающие тромбоциты, играют роль опсонинов. При этом соединение тромбоцита с мононуклеарным фагоцитом происходит через взаимодействие его Fc-фрагмента c соответствующим рецептором на наружной клеточной поверхности мононуклеара. Когда экзогенные иммуноглобулины связываются своими Fc-фрагментами с Fc-рецепторами мононуклеарных фагоцитов, то данные клетки теряют способность подвергать деструкции тромбоциты, покрытые аутоантителами-опсонинами.

Под тромбоцитопенией понимают снижение содержания тромбоцитов в циркулирующей крови до уровня более низкого, чем 100-150 000/мм³ вследствие сниженного образования кровяных пластинок костным мозгом, их повышенной утилизации при тромбоцитарном гемостазе и тромбообразовании, а также в результате дефектов клеточной дифференциации клеток предшественниц и расстройств внутриклеточного обмена.

Сниженное образование тромбоцитов (“амегакариоцитарная тромбоцитопения”) характеризуется снижением числа мегакариоцитов в костном мозге. При нормальном числе мегакариоцитов их содержится 3-7 в поле зрения при малом увеличении микроскопа. Снижение образования мегакариоцитов может быть избирательным или происходит одновременно с падением содержания в костном мозге других предшественников зрелых клеток крови на пути клеточной дифференциации (неизбирательная амегакариоцитарная тромбоцитопения).

Врожденную тромбоцитопению вследствие сниженного образования тромбоцитов костным мозгом выявляют у пациентов с синдромами Фанкони, Вискота-Олдрича, другими наследственными заболеваниями. Кроме того, врожденная тромбоцитопения может быть следствием вирусных инфекций плода при внутриутробном развитии. У части младенцев с амегакариоцитарной тромбоцитопенией она представляет собой результат побочного действия диуретиков группы тиазидов, назначенных матери во время беременности.

Приобретенная тромбоцитопения вследствие низкого образования тромбоцитов костным мозгом нередко характеризует синдром апластической анемии (панцитопении, см. соответствующий экзаменационный вопрос). В данном случае тромбоцитопения может быть следствием влияния на костный мозг ионизирующего излучения и побочного действия цитотоксических средств, которые применяют для лечения больных злокачественными заболеваниями. Некоторые из лекарственных средств обладают свойством избирательного подавления образования мегакариоцитов и соответственно кровяных пластинок костным мозгом: препараты на основе эстрогенов и др.

Патологическая клеточная инфильтрация костного мозга при остром лейкозе, лимфомах, Ходжкинской лимфоме и гранулематозных болезнях также может быть причиной приобретенной тромбоцитопении вследствие сниженного образования мегакариоцитов костным мозгом. Метастазы злокачественных новообразований в костный мозг - это еще одна из причин приобретенной тромбоцитопении, обусловленной низким образованием мегакариоцитов костным мозгом.

Увеличенная деструкция тромбоцитов, циркулирующих с кровью, может быть следствием аутоиммунного поражения кровяных пластинок или представлять собой следствие других причин, то есть быть неиммунопатологической.

Чаще всего неиммунопатологическая тромбоцитопения представляет собой следствие спленомегалии. В физиологических условиях селезенка содержит одну треть общего числа кровяных пластинок, циркулирующих с кровью. При увеличении селезенки не всегда возрастает селезеночный пул кровяных пластинок. У части пациентов селезеночный пул тромбоцитов возрастает, и развивается тромбоцитопения. При тромбоцитопении вследствие спленомегалии образование мегакариоцитов в костном мозге, а значит и продукция тромбоцитов не нарушены. Спленомегалия как причина тромбоцитопении возникает при циррозе печени, болезни Ходжкина, синдроме Фелти (ревматоидный артрит со спленомегалией и лейкопенией), при лимфомах и хронических заболеваниях воспалительной природы с гранулематозом. Другими причинами тромбоцитопении вследствие повышенной деструкции тромбоцитов в циркулирующей крови являются диссеминированное внутрисосудистое свертывание и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - это синдром, который характеризуют тромбоцитопения, гемолитическая анемия при патологических изменениях стенок микрососудов, периодические неврологические расстройства, которые нередко сочетаются с лихорадкой и патологическими изменениями почек. Симптомами данного заболевания являются фрагментация эритроцитов в мазках периферической крови, повышение содержания в сыворотке крови ретикулоцитов и активности в ней лактатдегидрогеназы. Кроме того, при микроскопии кожи и слизистых оболочек десен выявляют окклюзию микрососудов фрагментами эритроцитов и патологические изменения их стенок (внутрисосудистые гиалиновые отложения). Гемолиз при тромботической тромбоцитопенической пурпуре может быть причиной преренальных почечной недостаточности и азотемии (гемолитико-уремический синдром).

Патологически интенсивная утилизация тромбоцитов может быть следствием реакции крови на ее соприкосновение с поверхностью искусственного клапана сердца или в ответ на активацию эндотелиальных клеток и обнажение субэндотелиальных структур у хирургических больных, перенесших операции на венечных артериях и других сосудах. Длительные профузные кровотечения из раневых поверхностей как фактор активации внутреннего первичного гемостаза и тромбообразования через повышенную утилизацию тромбоцитов приводят к тромбоцитопении.

Системная воспалительная реакция, в том числе и при специфических инфекциях (тиф и паратифы, малярия) приводит к повышенной утилизации тромбоцитов не только через системные активацию эндотелиальных клеток и обнажение субэндотелиальных структур как причин диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Свою роль в развитии тромбоцитопении тут играет системная активация клеток системы мононуклеарных фагоцитов.

Патогенез анемий, обусловленных нарушениями синтеза гемоглобина и нарушениями обмена железа.

Железодефицитные анемии

Чаще всего дефицит железа в организме обуславливает кровопотеря, в результате которое возникает несоответствие поступления железа в организм с пищей уровню его утилизации при образовании эритроцитов.

В частности к железодефицитным анемиям могут приводить: кровоизлияния из сосудов, поврежденных при образовании пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки, менструальная кровопотеря. Иногда у новорожденных и детей интенсивность эритропоэза преобладает над поступлением в организм железа, что вызывает анемию без кровопотери.

Анемии вследствие хронического воспаления

У больных с длительными (более одного месяца) воспалительными заболеваниями нередко возникает анемия. При этом тяжесть анемии находится в прямой связи с продолжительностью и выраженностью воспаления. Болезни, которые наиболее часто приводят к анемии такого происхождения, – это подострый бактериальный эндокардит, остеомиелит, абсцесс легкого, туберкулез и пиелонефрит. Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит и др.) также характеризуют хроническое вуоспаление и анемия.

Одной из причин анемии у больных со злокачественными новообразованиями является связанное с ними хроническое воспаление.

Анемию, обусловленную хроническим воспалением, вызывают:

1. Угнетение эритропоэза из-за длительной его стимуляции цитокинами (колониестимулирующими факторами), образуемыми и высвобождаемыми активированными клеточными эффекторами хронического воспаления.

2. Несостоятельность компенсации снижения продолжительности жизни эритроцитов.

При анемиях вследствие хронического воспаления снижение содержания железа в эритробластах является следствием нарушения его доставки к развивающимся клеткам эритроидного ростка костного мозга. Недостаток железа приводит к гипохромии и микроцитозу эритроцитов. Дефицит железа, доступного для синтеза гемоглобина, ведет к росту содержания в эритроцитах протопорфирина. Массу железа, доступную для эритропоэза, несмотря на его нормальное содержание в организме, снижает избыточная системная активация мононуклеарных фагоцитов, а также увеличение их гиперплазия. В результате гиперплазии и гиперактивации в системе мононуклеарных фагоцитов происходит избыточный захват железа активированными мононуклеарами, которые обладают повышенной способностью поглощать данный микроэлемент. Повышенная способность мононуклеаров поглощать железо во многом связана с высокой концентрацией в циркулирующей крови интерлейкина-1, которая растет при хроническом воспалении. Под действием интерлейкина-1, циркулирующего с кровью в повышенной концентрации, нейтрофилы всего организма интенсивно высвобождают лактоферрин. Этот протеин связывает свободное железо, высвобождаемое при деструкции отмирающих красных кровяных клеток, и в повышенных количествах транспортирует его к мононуклеарам, которые захватывают и удерживают данный микроэлемент. В результате эритропоэз угнетается, что обусловлено снижением доступности железа дли образования эритроидных клеток.

Предположительно одним из звеньев патогенеза анемий из-за хронического воспаления можно считать избыточную деструкцию эритроцитов как результат гиперактивации и гиперплазии в системе мононуклеарных фагоцитов. О ней свидетельствует укорочение жизни почти нормальных эритроцитов, патологические изменения которых сводятся к сниженному содержанию железа и росту содержания протопорфирина.

Сидеробластные анемии

Данные анемии связаны с нарушениями синтеза гема как компонента гемоглобина. Нарушения синтеза гемоглобина при сидеробластных анемиях характеризует накопление железа в митохондриях, находящихся вокруг ядра патологических эритроидных клеток (сидеробластов). Данные клетки образуют вокруг ядра клетки контур, напоминающий кольцо. Нарушения синтеза гема у больных с сидеробластными анемиями обуславливают гипохромию и микроцитоз.

Выделяют два вида сидеробластных анемий:

1. Наследственная сидеробластная анемия, которая представляет собой моногенное заболевание, передача которого от родителей больному связана с X-хромосомой или наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Предположительно наследственную сидеробластную анемию вызывает врожденный дефицит активности фермента синтетазы гамма-аминолевулиноой кислоты (ключевой фермент первого этапа синтеза порфиринов). Угнетение активности энзима может быть первичным или является следствием врожденного нарушения метаболизма ее эссенциального кофактора, пиридоксаль-5’-фосфата.

2. Приобретенные сидеробластные анемии возникают чаще, чем наследственные. Приобретенные сидеробластные анемии могут быть результатом побочного действия лекарств (изониазид и др). Кроме того, они могут быть идиопатическими.

Нарушение утилизации железа для образования гема при сидеробластных анемиях проявляет себя ростом содержания свободных катионов железа в сыворотке, а также возрастанием в ней концентрации ферритина.

Талассемия – это моногенное заболевание, в основе которого лежит угнетение синтеза одной из полимерных цепей, составляющих молекулу глобина. В зависимости от вида цепи, синтез которой недостаточен, талассемию относят к одной из трех основных групп:

1. Альфа-талассемии. Эти заболевания вызывает делеция (удаление) из генома генов альфа-глобина. Существуют четыре таких гена. В зависимости от того, какой ген потерян геномом, сидеробластная анемия варьирует по степени тяжести от незначительной до тяжелой, которая обуславливает гибель плода в утробе матери.

2. Бета-талассемии, которые обуславливает отсутствие или дисфункция соответствующего гена. При дисфункции гена его транскрипция происходит, но приводит к образованию аномальной рибонуклеиновой кислоты (РНК). Кроме того, дисфункция гена может состоять и в сниженном образовании нормальной РНК. Геном содержит два различных гена бета-глобина. Поэтому существуют два вида бета-талассемий. При более тяжелом виде бета-талассемии (анемия Кулея) ее симптомы становятся явными уже в детском возрасте. Обычно в тридцатилетнем возрасте, несмотря на гемотрансфузии, наступает летальный исход. При менее тяжелой бета-талассемии показаний к гемотрансфузиям нет, и анемия не ограничивает продолжительность жизни.

При исследовании мазка крови у больных с талассемиями выявляют пойкилоцитоз, то есть патологическую вариабельность формы эритроцитов.

Патогенез макроцитарных анемий

При макроцитарной анемии диаметр эритроцитов превышает100 мкм. Выделяют три вида макроцитарных анемий:

1. Вследствие усиления нормального эритропоэза. Ретикулоциты и юные формы эритроцитов по размерам превосходят нормальные красные кровяные клетки. Компенсаторная интенсификация эритропоэза (в ответ на кровопотерю, хроническую гипоксию и др.) повышает содержание ретикулоцитов в циркулирующей крови и вызывает макроцитарную анемию.

2. Из-за увеличения площади наружной мембраны эритроцита. Гиперлипидемия (рост содержания липидов в плазме крови) через адсорбцию липидов на поверхности эритроцитов увеличивает размеры красных кровяных клеток и может обуславливать макроцитоз (появление в циркулирующей крови эритроцитов с диаметром, превышающим 100 мкм). При этом из-за патологических изменений эритроцитов они быстро омертвевают и развивается макроцитарная анемия.

3. Как результат нарушений синтеза ДНК при пролиферации эритроидных клеток.

Мегалобластные анемии – болезни, которые характеризуют макроцитоз и другие патологические изменения клеток костного мозга, обусловленные нарушениями синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты.

У 90 % больных с мегалобластной анемией ее обуславливают дефициты в организме витамина В12 и фолиевой кислоты. У других больных мегалобластная анемия – это следствие побочного действия лекарственных веществ: а) препаратов, содержащих серу; б) метотрексата и гидроксимочевины.

Связанный с белком витамин В12 (цианкобаламин, внешний фактор анемии Кастла) содержится в продуктах животного происхождения –мясе, сырах, печени, яйцах и др. Под влиянием кулинарной обработки и протеолитических ферментов в просвете желудка, цианкобаламин освобождается от белка. Незначительная часть свободного витамина В12 (примерно 1 %) всасывается во внутреннюю среду из просвета желудка. Свободный витамин В12 соединяется с образуемым и секретируемым обкладочными клетками слизистой оболочки желудка желудка гликопротеином (внутренним фактором анемии Кастла). Комплекс витамина и гликопротеина, связывается со специфическими рецепторами эпителиоцитов средней и каудальной части подвздошной кишки. Это связывание является необходимым условием поступления цианкобаламина в циркулирующую кровь из просвета кишечника. В основном витамин депонируется в печени. Запасы витамина В12 в организме велики и составляют 2–5 мг при суточной потребности во внешнем факторе равной в среднем 1 мкг. Поэтому недостаток витамина возникает медленно, в течение 3–6 лет.

Выделяют следующие причины недостатка в организме витамина В12:

• Недостаточное поступление витамина в организм с пищей, что в развитых странах бывает крайне редко, и служит причиной мегалобластной анемии у ортодоксальных вегетарианцев.

• Низкая секреции в просвет желудка внутреннего фактора анемии (наиболее частая причина мегалобластной, пернициозной анемии у больных). При пернициозной (лат. perniciosus – гибельный, опасный) анемии аутоиммунное поражение париетальных клеток снижает высвобождение в просвет желудка соляной кислоты и внутреннего фактора. Пернициозную анемию можно считать аутоиммунным заболеванием, так как у 60 % больных в плазме крови выявляют аутоантитела к антигенам клеток, секретирующих внутренний фактор, и (или) к самому внутреннему фактору пернициозной анемии.

• Пернициозная анемия из-за удаления части или всего желудка. У небольшой части больных пернициозная анемия – это результат наследуемой по аутосомно-рецессивному типу неспособности эпителиоцитов желудка синтезировать внутренний фактор.

• Из-а недостаточного всасывания витамина из просвета подвздошной кишки. К нему приводит снижение общей площади внутренней поверхности подвздошной кишки после ее резекции. Воспаление стенки кишки снижает в функциональном отношении интактную часть этой площади.

Кишечные дисбактериоз и гельминтозы вызывают пернициозную анемию через усиленное потребление внешнего фактора микроорганизмами и гельминтами в просвете кишки. Дисбактериоз как причина пернициозной анемии особенно часто развивается в слепых петлях кишки. Пернициозная анемия может быть одним из звеньев патогенеза синдрома недостаточного кишечного всасывания, который как причину пернициозной анемии в частности вызывает снижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Коферментная форма витамина B12, метилкобаламин, необходим для нормального эритробластического кроветворения. Тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется при участии метилкобаламина, – это субстрат для синтеза 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой кислоты). Эта кислота участвует в образовании тимидин-фосфата. Тимидин-фосфат – необходим для образования ДНК эритрокариоцитами и другими клетками костного мозга. Недостаток тимидин-фосфата нарушает синтез ДНК, что вызывает патологические изменения ее структуры. В результате эритрокариоциты увеличиваются в размерах. Такие клетки получили название мегалобластов (гр. megas – большой + гр. blastos – росток) или мегалоцитов и напоминают эритрокариоциты и мегалоциты эмбриона человека. Продолжительность жизни мегалоцитов невелика, и большая их часть (до 50 %) преждевременно разрушается в костном мозге, что ведет к анемии.

Основными признаками мегалобластов являются нечетко структурированное “открытое” клеточное ядро и зрелые цитоплазматические внутриклеточные органеллы, которых нет у нормальных экитроцитов. Неэффективный эритропоэз и усиленный интрамедуллярный гемолиз приводят к росту активности в сыворотке крови больных с мегалобластными анемиями лактатдегидрогеназы.

Причины и патогенез гемолитических анемий

Гемолитические анемии -это анемии, которые характеризует компенсаторная интенсификация эритропоэза вследствие снижения времени жизни эритроцита в циркулирующей крови. Интенсификация эритропоэза проявляет себя возрастанием содержания ретикулоцитов в циркулирующей крови и гиперплазией эритроидных клеток в костном мозге. Усиленная деструкция эритроцитов приводит к росту в сыворотке крови активности лактатдегидрогеназы и снижению в ней концентрации гаптоглобина. Усиленное разрушение эритроцитов может быть причиной роста содержания в плазме крови несвязанного билирубина и желтухи.

Преждевременную гибель эритроцитов при гемолитических анемиях обуславливают:

1. Разрушение клеток в просвете сосудов с высвобождением продуктов цитолиза в плазму крови. Внутрисосудистый гемолиз может быть обусловлен механической травмой эритроцитов, активацией на их поверхности системы комплемента, а также воздействием экзогенных токсинов.

2. Поглощение и разрушение эритроцитов мононуклеарными фагоцитами печени и селезенки (элементы системы мононуклеарных фагоцитов). Клетки системы мононуклеарных фагоцитов захватывают эритроциты с: а) изменением свойств поверхности клетки, в частности обусловленных фиксацией на ней аутоантител; б) низкой деформируемостью, в том числе в результате наследственных аномалий строения красной кровяной клетки.

Дискоидная форма эритроцитов способствует их способности деформироваться для прохождения по микрососудам, поскольку площадь поверхности нормального дискоцита (эритроцита) на 60–70 % превышает уровень, минимально достаточный для того, чтобы в клетке поместилось ее содержимое. Способность эритроцита к изменениям конфигурации обеспечивают: вязкоэластичные свойства его наружной мембраны, высокое отношение площади поверхности нормального эритроцита к его массе, а также способность агрегации молекул гемоглобина в каком-либо локусе клетки. Нарушения какого-либо из данных свойств эритроцита может быть причиной низкой деформируемости и гемолиза.

Каждый из сотен видов гемолитической анемии можно отнести к одному из двух типов:

• Гемолитическая анемия как результат влияний факторов внешних по отношению к эритроцитам.

• Гемолитическая анемия вследствие причин, присущих самим эритроцитам.

Гемолитическая анемия, развившаяся под влиянием факторов внешних по отношению к эритроцитам, может быть следствием аутоиммунного поражения эритроцитов. Аутоантитела относительно эритроцитов и мононуклеарных фагоцитов выступают в качестве опсонинов. Образование комплексов аутоантитело-аутоантиген на поверхности красной кровяной клетки активирует на ее поверхности систему комплемента по классическому пути, что может быть одной из причин деструкции эритроцитов и гемолитической анемии.

Окончательно выявить аутоиммунную природу гемолитической анемии позволяет тест Кумбса. Тест Кумбса дает информацию о фиксации на поверхности эритроцитов аутоантител и фракций системы комплемента (иммуноглобулины из класса G, фракция системы комплемента C3), которые как сывороточные протеины аутоопсонины обуславливают деструкцию эритроцитов мононуклеарными фагоцитами. В основе теста лежит способность антител, полученных при иммунизации животных сывороточными протеинами-аутоопсонинами, агглютинировать эритроциты больного с гемолитической анемией при условии фиксации протеинов-аутоопсонинов на их поверхности. При этом способность сывороток крови животных, содержащих антитела к протеинам-аутоопсонинам, вызывать агглютинацию эритроцитов с аутоопсонинами на поверхности обуславливает положительную прямую пробу Кумбса. Положительная прямая проба Кумбса свидетельствует об аутоиммунном механизме развития гемолитической анемии.

Тепловые антитела – это иммуноглобулины, наиболее интенсивно реагирующие с антигеном при температуре тела и относящиеся к классу G. Эти антитела вызывают гемолиз как собственных эритроцитов больного, так и донорских красных кровяных клеток. Синдром анемии, связанный с тепловыми антителами, называют аутоиммунной гемолитической анемией. Так как в последние годы выявлен ряд лекарств, которые в качестве гаптенов вызывают данный синдром, то стали чаще применять термин иммуногемолитическая анемия. Тем самым подчеркивается роль аутоиммунной реакции в развитии гемолитической анемии.

При иммуногемолитической анемии аутоопсонины вызываютвзаимодействие эритроцитов с мононуклеарными фагоцитами, которое придает красным кровяным клеткам шарообразную форму, то есть ведет к образованию сфероцитов. Это снижает нормальную деформируемость красных кровяных клеток и вызывает гемолитическую анемию.

При наиболее тяжелой форме иммуногемолитической анемии происходит молниеносный массивный гемолиз как причина появления в циркулирующей крови свободного гемоглобина (гемоглобинемия) и гемоглобинурии, то есть свободного гемоглобина в конечной моче. Образование конгломератов из гемоглобина и остатков его компонентов в просвете почечных канальцев может обусловить острую почечную недостаточность.

При синдроме холодовой агглютинации гемолитическую анемию обуславливает рост образования системой иммунитета иммуноглобулинов со свойствами аутоантител к аутоантигенам поверхности эритроцитов больного (аутоантигены I, i, Pr, Gd, Sda). Наиболее интенсивно агглютинация эритроцитов под влиянием данных иммуноглобулинов происходит при температуре окружающей клетки среды на уровне в 4⁰C. Поэтому эти иммуноглобулины называют холодовыми аутоантителами (иммуноглобулины класса M). В низких титрах (меньших, чем 1:32), холодовые аутоантитела присутствуют во внеклеточной жидкости и жидкой части плазмы крови здоровых людей. Их образование иммунной системой возрастает при таких инфекциях как микоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, инфекция вирусом Эпстайна-Барра, трипаносомоз и малярия. Образование холодовых аутоантител достигает пика через 2–3 недели инфекционного заболевания и не приводит к каким-либо патологическим последствиям, если только не вызывает гемолиза.

Массивное высвобождение в циркулирующую кровь холодовых антител как причину гемолитической анемии обуславливают: а) лимфома; б) поликлональная пролиферация иммунокомпетентных клеток в ответ на стимуляцию иммунной системы антигенами Mycoplasma pneumoniae и при инфекционном мононуклеозе; в) аденовирусные инфекции и другие иммунопатологические состояния.

У большинства больных агглютинация эритроцитов холодовыми агглютининами возникает при температуре циркулирующей крови 32^оC.

Гемолитическую анемию, развивающуюся под влиянием факторов внешних по отношению к эритроцитам, могут вызывать токсические влияния на красные кровяные клетки со стороны возбудителей инфекционных заболеваний, малярии и др.

Гиперлипопротеинемии через адсорбцию липопротеинов на поверхности эритроцита снижают его деформируемость и вызывают гемолитическую анемию. Из-за адсорбции липопротеинов поверхностью красных кровяных клеток они становятся как бы утыканными микроскопическими шипами, что послужило причиной такого названия данного вида гемолитической анемии как «шпороклеточная». Шпороклеточная анемия осложняет течение хронической печеночной недостаточности как причины гиперлипидемии/гиперлипопротеинемии.

Тромбоз и расстройства функции микрососудов могут быть причинами гемолитической анемии. Так, при диссеминированном внутрисосудистом свертывании отложения фибрина в просвете микрососудов повышают трение эритроцитов о сосудистую стенку, что служит фактором гемолиза и анемии.

Причиной гемолиза может быть и деструкция эритроцитов при их трении о поверхности искусственных клапанов сердца.

В основе гемолитических анемий вследствие причин присущих самим красным кровяным клеткам лежат врожденные нарушения структуры и функций эритроцитов, которые определяют их преждевременную деструкцию после начала циркуляции с кровью.

Патологическое изменение плазматической мембраны эритроцита как причина гемолитической анемии в частности характеризует такую болезнь как наследственный сфероцитоз. При наследственном сфероцитозе генетически детерминированное расстройство активного переноса натрия и калия через наружную клеточную мембрану служит причиной отека красных кровяных клеток. В результате эритроциты приобретают шарообразную форму (сфероцитоз), становясь сфероцитами. Сфероциты характеризуют меньшие, чем при макроцитарных анемиях, размеры, отсутствие бледной окраски центральной части клетки, как у нормальных эритроцитов, а также содержание гемоглобина более высокое, чем в патологически не измененных красных кровяных клетках. Нарушения содержания натрия и воды в эритроцитах, связанные с наследственным сфероцитозом, обуславливают их особую подверженность деструкции в селезенке локализованными там клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Поэтому спленэктомия (удаление селезенки) часто устраняет гемолитическую анемию данного происхождения, несмотря на сохранение сфероцитоза.

Наследственные нарушения структуры гемоглобина (гемоглобинопатии), которых известно уже более 250 разновидностей, – это следствия точечных мутаций, которые приводят к замене одной аминокислоты в глобиновой цепи гемоглобина другой. В результате растет жесткость молекулы гемоглобина, что снижает деформируемость эритроцитов, тем самым приводя к гемолитической анемии. Рост ригидности молекулы гемоглобина – это наиболее частая причина гемолитической анемии вследствие гемоглобинопатий. Примером гемолитической анемии, связанной с гемоглобинопатиями, может быть серповидно-клеточная анемия, при которой эритроциты содержат аномальный гемоглобин S. При других гемоглобинопатиях эритроциты содержат патологические гемоглобины C, O и SC. Для серповидноклеточной анемии характерны периодические гемолитические кризы с острой болью различной локализации, которую обуславливают нарушения периферического кровообращения, связанные с закупоркой микрососудов продуктами гемолиза.

Генетические аномалии на уровне цитозоля эритроцитов и внутриклеточных ферментов красных кровяных клеток также могут быть причинами врожденных гемолитических анемий. Красная кровяная клетка выходит из костного мозга в циркулирующую кровь без ядра и митохондрий. Лишенный генома зрелый эритроцит в течение 120 дней циркуляции с кровью в своем функционировании полностью зависит от того набора ферментов, который содержится в нем сразу после выхода в циркулирующую кровь. Поэтому любой наследственный дефицит внутриклеточных ферментов эритроцита снижает жизнеспособность красных кровяных клеток и может приводить к гемолитической анемии.

Нередко причиной гемолитической анемии служит врожденный дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Известно уже более 150 разновидностей данной энзимопатии, наследование которой связано с X-хромосомой. В результате дефицита активности фермента красные кровяные клетки становятся особо подверженными повреждению свободными кислородными радикалами. Причина такого изменения свойств эритроцита состоит в особо быстром развитии гипоэргоза вследствие гипоксии из-за невозможности компенсаторной активации анаэробного гликолиза, которую обуславливает дефицит активности его ключевого фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Это ведет к гемолитической анемии при некоторых инфекциях и в результате побочного действия лекарственных средств (хинин и др.).

Другой вид энзимопатии в эритроцитах, обуславливающий гемолитическую анемию, – это дефицит активности пируваткиназы, который наследуется по аутосомно-рецессивному типу.