Уровни адаптации к гипоксии
|
Уровень |
Механизмы адаптации |
|
Увеличение поглощения кислорода легкими |
Гипервентиляция и адекватный ей рост минутного объема кровообращения, несмотря на низкое парциальное давление кислорода во вдыхаемой газовой смеси. Рост содержания эритроцитов в крови и ее кислородной емкости, в частности связанной с изменением содержания в эритроцитах 2,3 дифосфоглицерата. |
|
Увеличение транспорта кислорода в клетки, несмотря на артериальную гипоксемию |
Расширение артериол и раскрытие прекапилярных сфинктеров в ответ на рост концентрации протонов, увеличение содержание в клетке аденозинмонофосфата и действие других местных факторов расширения микрососудов, обусловленное гипоэргозом клеток. Мобилизация резерва капилляров вследствие увеличения объемной скорости кровотока на уровне микрососудов. Снижение диффузионного расстояния для кислорода между просветом микрососудов и митохондриями за счет мобилизации резерва капилляров, увеличения количества митохондрий и изменений структуры клеточных мембран. Увеличение градиента напряжения кислорода между просветом микрососудов и клетками за счет роста содержания в клетках миоглобина, обратимо связывающего кислород. |
|
Увеличение способности клеток утилизировать кислород для биологического окисления и улавливать свободную энергию при биологическом окислении, несмотря на низкое напряжение кислорода в их цитозоле и митохондриях. |
Рост сродства конечного фермента цепи дыхательных энзимов митохондрий цитохромоксидазы к кислороду. Увеличение количества митохондрий в клетках. Повышение эффективности улавливания клеткой свободной энергии при анаэробном гликолизе |
Рис. 5.1. Адаптация к гипоксии
Достижение максимального уровня транспорта кислорода клеткам и тканям возможно при значениях гематокрита от 40 до 50%. При компенсаторном возрастании содержания в крови эритроцитов в ответ на хроническую гипоксию увеличение гематокрита до 55% приводит к росту транспорта кислорода от легких на периферию. Дальнейшее увеличение содержание эритроцитов и гематокрита приводит к падению минутного объема кровообращения из-за роста общего периферического сопротивления сосудов и расстройств микроциркуляции в результате увеличения вязкости крови.
У больных частой причиной возникновения и обострения гипоксии служит усиление несоответствия между доставкой в клетки, ткани и резко возросшей в нем потребностью всего организма вследствие интенсификации аэробного обмена на системном уровне. Потребности организма в кислороде меняются в зависимости от потребности в кислороде на уровне всего организма. У больных острое повышение потребности в кислороде в частности вызывают судорожный синдром, мышечная дрожь и лихорадка. Особенно потребность в кислороде возрастает при диэнцефально-катаболическом синдроме у молодых больных после черепно-мозговых ранений и травм, при котором возникают одновременные лихорадка и судороги.
Примером хронически повышенной потребности тканей в кислороде служит состояние аэробного обмена у больных с гипертиреозом.
Наиболее ранний и эффективный механизм аварийной компенсации остро возросшей потребности клеток в кислороде – это возрастание минутного объема кровообращения. В условиях относительного покоя минутный объем кровообращения может возрастать в три-четыре раза, что в 3-4 раза повышает системный транспорт кислорода. При компенсации гипоксии, связанной с высокой потребностью в кислороде при физической нагрузке, именно рост минутного объема кровообращения служит детерминантой как максимального потребления кислорода легкими, так и максимального потребления кислорода на периферии.
Гипервентиляция (рост минутного объема дыхания) также быстро развивается в ответ на развитие гипоксического состояния, как и ворастание минутного объема кровообращения. Если только у больного нет критических обструктивно-рестриктивных нарушений альвеолярной вентиляции, то снижение напряжения углекислого газа в артериальной крови выступает нормальным признаком срочной «аварийной» компенсации гипоксии. В этой связи следует возвращение значений напряжения углекислого газа в пределы средне-статистической «нормы» у больных с респираторной гипоксией признаком прогрессирования недостаточности внешнего дыхания, что у больных в астматическом статусе служит показанием для искусственной вентиляции легких.
Напряжение кислорода в артериальной крови прямо пропорционально его поглощению легкими и обратно пропорционально потреблению кислорода организмом. Если интенсификация внешнего дыхания не приводит к росту поглощения кислорода легкими, которое соответствует возрастанию потребления кислорода организмом, то напряжение кислорода в артериальной крови падает. При сниженных функциональных резервах внешнего дыхания и кровообращения быстрое и значительное возрастание потребления кислорода организмом приводит к респираторной гипоксии.
Одновременно с ростом потребления кислорода растет образование углекислого газа. При ограничении роста выделения углекислого газа вследствие обструктивно-рестриктивных расстройств альвеолярной вентиляции повышение его парциального давления в альвеолярной газовой смеси снижает в ней парциальное давление кислорода, и артериальная гипоксемия прогрессирует.
При хронически и патологически высоком потреблении кислорода организмом (тиреотоксикоз, акромегалия) устойчивый компенсаторный сдвиг кривой диссоциации гемоглобина вправо обусловлен ростом содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата (ДФГ). Этот неорганический фосфат образуется в эритроцитах при реализации там цикла биохимических реакций Раппорта-Люберинга. ДФГ связывается с бетта-цепью молекулы восстановленного гемоглобина, снижая его сродство к кислороду, что служит причиной большего восстановления гемоглобина на периферии с увеличением доставки кислорода непоредственно в клетку. Кроме того, ДФГ сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина враво через снижение рН в эритроцитах.
Снижение синтеза дыхательных ферментов, вызывающее тканевую гипоксию наблюдается при авитаминозах. Особенно важен в отношении профилактики данного типа расстройств синтез рибофлавина и никотиновой кислоты.
Вторичная тканевая гипоксия - состояние, при котором в результате несоответствия между скоростью доставки кислорода и потребностью в нем тканей напряжение кислорода падает.
Для вторичной тканевой гипоксии характерными признаками являются:
снижение тканевого напряжения кислорода;
снижение активности дыхательных ферментов;
угнетение окислительных процессов в ткани;
снижение синтеза макроэргических соединений.
На основании перечисленных признаков можно сделать заключение о том, что вторичная тканевая гипоксия может быть заключительным этапом любого из выше рассмотренных типов гипоксии.
Существуют отличительные признаки первичной и вторичной тканевой гипоксии:
напряжение кислорода в артериальной, венозной крови, тканях при первичной (цитотоксической) гипоксии не ниже нормы, однако потребление его значительно снижено;
при вторичной тканевой гипоксии напряжение кислорода в крови, тканях ниже критического уровня.
Общими признаками первичной и вторичной тканевой гипоксии являются:
снижение интенсивности потребления кислорода и образования макроэргических соединений;
накопление недоокисленных продуктов обмена;
развитие метаболического ацидоза.
Механизм снижения синтеза макроэргических соединений при вторичной тканевой гипоксии можно представить следующим образом. Синтез АТФ из АДФ и КФ и неорганического фосфора происходит благодаря тому, что окисленный цитохромС редуцируясь отдает свой электрон восстановленному НАДН, выделяемая при этом энергия идет на синтез АТФ.
Редуцируемый цитохром С, соединяясь с кислородом переходит в окисленный с образованием двух молекул АТФ. Следовательно, данный процесс является кислородозависимым.
При тканевом напряжении кислорода 30 мм рт. ст., что соответствует рО2 тканей человека в норме, цитохром С3 редуцирован на 30%, при рО2 12 и 6 мм рт. ст., цитохром С редуцирован на 33% и 40% соответственно. Параллельно с редукцией цитохрома наблюдается снижение фосфатного потенциала.
Критический уровень потребления кислорода при вторичной тканевой гипоксии соответствует его напряжению в артериальной крови 50 мм рт. ст.
Гипоксия нагрузки - состояние, возникающее при предъявлении повышенных требований к функциональной системе кислородного обеспечения организма.
Усиление функции клеток обеспечивается повышенным расходованием энергии, утилизацией макроэргических соединений. Поставщиком АТФ является в норме окислительное фосфорилирование. Дыхание митохондрий зависит от фосфатного потенциала (АТФ/АДФхФн), степени редукции цитохрома С, наличия НАДН и НАД.
В условиях гипоксии нагрузки, в начальный период усиления функций клеток, из-за инерционности системы дыхания 0 повышение скорости поэтапной доставки кислорода наблюдается не сразу, следовательно, в какой-то отрезок времени возникает несоответствие между скоростью потребления, которая значительно возрастает и скоростью доставки.
В результате данного процесса запасы кислорода в клетке снижаются, что приводит к ограничению возможности потребления (за счет падения рО2). В дальнейшем данное несоответствие между скоростью доставки кислорода и его потреблением исчезает.
Гипоксия при нагрузке малой интенсивности практически не отражается на общей скорости потребления кислорода, величина тканевого напряжения кислорода, поэтому такая форма гипоксии нагрузки может быть названа скрытой. Однако, в данном случае все же наблюдается снижение синтеза АТФ и фосфокреатина.
При нагрузке средней интенсивности объем гипоксической зоны и степень рО2 в зоне наихудшего кровоснабжения зависят от количества функционирующих капилляров, скорости массопереноса кислорода. В данных условиях наблюдается вначале существенное увеличение скорости потребления кислорода. В случае значительного несоответствия между его доставкой и утилизацией по мере прогрессирования гипоксии, тканевое рО2 падает и снижается утилизация кислорода.
При интенсивной физической нагрузке наблюдается вначале существенное увеличение скорости потребления кислорода. По мере прогрессирования гипоксии, утилизация кислорода снижается. Данное явление сопровождается значительным активированием гликолитического фосфорилирования, расходованием запасов макроэргических соединений.
Патогенез различных видов гипоксии имеет общие признаки, заключающиеся в снижении кислородной емкости крови, вследствие чего ткани не получают достаточного количества кислорода, тканевое напряжение которого падает часто ниже критического уровня.
Метаболические нарушения при гипоксии
Чувствительность различных органов и тканей к гипоксии неодинакова и находится в зависимости от следующих факторов:
интенсивности обмена веществ;
мощности системы гликолитического фосфорилирования;
запасов энергии в виде макроэргических соединений;
потенциальной возможности генетического аппарата пластически закрепить гипоксическую гиперфункцию.
При гипоксии наиболее ранние изменения возникают в сфере энергетического обмена. При этом наблюдается дефицит макроэргических соединений: снижение запасов АТФ при одновременном увеличении АДФ, АМФ и Фн.
Характерным признаком гипоксии является увеличение потенциала фосфорилирования:
АДФ х Фн
АТФ
Ранним признаком является расходование фосфокреатина. В зависимости от тяжести гипоксии наблюдается снижение синтеза АТФ.
Расходование запасов фосфокреатина сопровождается увеличением уровня активности креатинкиназы.
В условиях дефицита кислорода происходит активирование безкислородных путей метаболизма. Наиболее распространенным видом анаэробного метаболизма в клетках тканей человека и животных является гликолиз (окисление глюкозы) и гликогенолиз (окисление гликогена).
Напомним, что гликоген откладывается в цитозоле клеток в виде гранул диаметром 100-400 А в форме β-частиц. Имеются также β-частицы диаметром до 1000 А, которые наиболее часто встречаются в цитозоле гепатоцитов человека. Кроме того, имеются гликоген-мембранные комплексы, например, в сердечной мышце.
Каждая из перечисленных форм запасов гликогена определяет метаболические пути его утилизации при гипоксии. Модификация гликолитического пути заканчивается сходством их заключительного этапа. У человека этот процесс оканчивается образованием лактата, что способствует снижению цитоплазматического рН, развитием ацидоза.
Катаболизм липидов в клетке начинается с экзогенных свободных жирных кислот или эндогенных триацилглицеролов. У млекопитающих большинство тканей (кроме мозга) способно к мобилизации триацилглицеролов. Главным депо липидов служит жировая ткань, которая способна удовлетворить всю потребность организма в жирных кислотах.
Жирные кислоты окисляются до ацетил-СоА, затем происходит перенос ацильных групп в митохондрию, где происходит β-окисление.
В условиях дефицита кислорода происходит накопление недоокисленных продуктов обмена, таких как β-оксимасляная кислота, ацетоуксусной кислоты.
Дефицит кислорода приводит к нарушению обмена белков. Организм может катаболизировать белки и аминокислоты, которые поступают из двух источников:
белки пищи;
структурные белки.
В организме происходит гидролиз белка до аминокислот, последние расщепляются до аммиака. Аммиак может быть использован в организме для синтеза азотсодержащих соединений, большая часть его выделяется в виде азотистых продуктов. У большинства позвоночных аммиак превращается в мочевину. На синтез одной молекулы мочевины расходуется 4 молекулы АТФ. В условиях дефицита энергии происходит нарушение утилизации аммиака. Следовательно, в условиях гипоксии будет наблюдаться увеличение концентрации аммиака в тканях и крови, нарастание катаболических процессов над анаболическими.
В условиях гипоксии наблюдаются нарушения электролитного обмена. Основными причинами, вызывающими данное явление служат:
нарушения функционирования транспортных систем клетки по причине снижения уровня активности ферментов-переносчиков, нехватки высокоэнергетических для обеспечения их устойчиво функционирования;
повреждение клеточных мембран с увеличением количества ионов во внеклеточной среде.
В условиях гипоксии наблюдается увеличение свободно-радикального окисления. В основе данного процесса лежат следующие механизмы:
увеличение субстрата свободно-радикального окисления неэстерифицированных жирных кислот;
накопление в результате первичной стрессорной реакции, вызванной гипоксией катехоламинов, обладающих прооксидантным действием;
нарушение утилизации кислорода в ходе ферментативного окисления.
В условиях гипоксии наблюдается снижение активности антиоксидантных систем клетки, в частности уменьшение уровня активности супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы.
Активирование свободно-радикального окисления приводит к следующим явлениям:
повреждению цитоплазматических мембран;
повреждению мембран митохондрий, которое усиливает степень разобщенности окислительного фосфорилирования;
повреждению мембран лизосом с лабилизацией лизосомальных ферментов;
повреждению мембран саркоплазматического ретикулума, приводящему к нарушению микросомального окисления;
нарушению функционирования транспортных систем клетки;
снижению мембранного потенциала.
Нарушение клеточных процессов при гипоксии
При гипоксии наблюдаются нарушения функционирования цитоплазматических и эндоплазматических мембран, которые могут проявляться в виде нарушения их проницаемости, снижения величины потенциала покоя клеточной мембраны, изменения функционирования транспортных систем.
В митохондриях наблюдается нарушение окислительного фосфорилирования со снижением степени сопряженности данного процесса, изменение проницаемости мембран митохондрий.
Морфологически гипоксические изменения в митохондриях выявляются в виде их набухания, изменения электронномикроскопической структуры мембран. При тяжелой гипоксии, сопровождающейся значительным падением тканевого напряжения кислорода (ниже критического уровня) происходит значительное уменьшение количества крист митохондрий, ─ возможно снижение количества митохондрий.
При гипоксии наблюдаются изменения в саркоплазматическом ретикулуме, в результате чего происходит нарушение микросомального окисления, нарушение транспортных процессов в клетке, изменение обмена ионов внутри клетки (между ее компартментами).
Нарушение функций лизосом сопровождается лабилизацией лизосомальных ферментов с увеличением уровня их активности в цитоплазме. В результате данных процессов могут наступать необратимые нарушения функций клеток, их повреждение.
Гипоксия приводит также к нарушению функций клеточного ядра, основным следствием данного процесса может быть изменение специфических функций клеток. Морфологически гипоксические изменения в клетке выявляются в виде 3 гиперхроматоза ядра, возможен пикноз ядра. Тяжелая гипоксия может приводить к деструкции клеточного ядра.
Перечисляя изменения в клетке при гипоксии следует отметить, что общим универсальным механизмом гипоксического повреждения клеток является увеличение пассивной проницаемости цитомембран.
Описывая изменения в клетках при гипоксии следует отметить, что наиболее чувствительны к гипоксии клетки нейроциты, особенно нейроны коры головного мозга, затем нейроны ствола и спинного мозга.
Наименее чувствительны к гипоксии костные образования, хрящи, сухожилия, мышцы, кожа.
Принципы предупреждения и коррекции гипоксических состояний
Одним из основных способов адаптации организма к гипоксии является уменьшение функциональной активности органов и систем, переход их на экономное расходование кислорода и субстратов биологического окисления.
Основные принципы профилактики гипоксии включают:
гипоксические тренировки людей перед выходом в горы;
ступенчатая адаптация к условиям высокогорной гипоксии;
дыхание газовыми смесями с пониженным парциальным давлением кислорода или несколько повышенным парциальным давлением углекислого газа;
профилактическое применение адаптогенов, антигипоксантов и других препаратов, повышающих устойчивость организма к экстремальным условиям высокогорья;
соблюдение техники безопасности при работе в замкнутых помещениях, летательных и космических аппаратах;
контроль за содержанием нитритов, цианидов в продуктах питания и дозировкой лекарственных препаратов (грамицидин, прогестерон, тироксин, ионы сульфида, моноиодацетат, барбитураты), которые подавляют активность дыхательных ферментов и способствуют развитию тканевого, гемического или смешанного типа гипоксии;
для профилактики гипероксической гипоксии – дыхание газовыми смесями с нормальным парциальным давлением кислорода (159 мм рт.ст).
Основные принципы терапии гипоксии включают:
кислородо-терапия с нормальным парциальным давлением кислорода в газовой смеси или оксигено-баротерапия;
применение антигипоксантов, оказывающих непосредственное благоприятное воздействие на процессы биологического окисления в тканях;
назначение антигипоксантов, подавляющих процессы свободнорадикального окисления мембранных липидов, особенно при лечении гипероксической гипоксии;
назначение фармакологических средств, направленных на восстановление нарушенных функций (симптоматическая терапия) физиологических систем организма (сердечно-сосудистой, крови, дыхания, ЦНС и др.);
переливание крови или эритроцитарной массы для повышения кислородной емкости крови при гемическом типе гипоксии и антидотная терапия при отравлениях цианидами и нитратами.