Медиаторы острого воспаления, высвобождаемые в его очаге тучными клетками

Образование тучными клетками до начала острого воспаления	Функционирование в качестве флогогенов
Гистамин	Расширение артериол и спазм венул,увеличениегидростатического давления в капиллярах, рост проницаемости микрососудов на уровне венул через сокращение венулярных эндотелиоцитов и образование «зазоров» между ними, интерстициальный отек
Гепарин	Предупреждение тромбоза в микрососудах, тромбоза в микрососудах, несмотря на рост экспрессии тромбогенного потенциала эндотелиоцитов, для эффективной мобили­зации организменного резерва фагоцитов, комплемента, других клеточ­ных и молекулярных эффекторов острого воспаления
Хемотаксические факторы нейтрофилов и эозинофилов	Хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов
Новосинтезированные производные арахидоновой кислоты	Функционирование в качестве флогогенов
Лейкотриены, образованные по пути липоксигеназы	Спазм бронхов. Раскрытие артериоло-венулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давления крови в капиллярах, увеличение проницаемости микрососудов для усиления экссудации как компонента воспаления. Функционирование в качестве хемоатграктантов

Таблица 6.2. (продолжение)

Образование тучными клетками до начала острого воспаления	Функционирование в качестве флогогенов
Простагландины (синтез происходит через активность циклооксигеназы)	Расширение микрососудов для мобилизации эффекторов воспаления и эксудации, функционирование в качестве иммуносупрессоров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндогенными иммуногенами, высвобождаемыми вследствие первичной альтерации и цитолиза (в основном простагландин Е2)
Тромбоксаны (синтез происходит с участием циклооксигеназы)	Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изоляции очага воспаления от внутренней среды

Тромбоксаны - это ряд биоактивных веществ, которые образуются из арахидоновой кислоты циклооксигеназой. Циклооксигеназа образует из арахидоновой кислоты простагландин G2, который тромбоксансинтетаза превращает в наиболее функционально активный тромбоксан А2. Синтез и высвобождение тромбоксана эндотелиоцитами растет в очаге острого воспаления в ответ на первичную альтерацию стенки микросо­судов. Под влиянием тромбоксана А2 в просвете микрососудов зоны острого воспаления происходит агрегация тромбоцитов. При этом пред­положительно тромбоксан действует через торможение активности аде нилатциклазы кровяных пластинок. Одновременно тромбоксан вызыва­ет сокращение гладкомышечных элементов стенок микрососудов. Био­логический смысл секреции тромбоксана эндотелиоцитами при ост­ром воспалении как причины тромбоза и спазма микрососудов - это отграничение от внутренней среды зоны первичной альтерации, очага инфекции и изоляция от всего организма очага злокачественного кле­точного роста.

В начальный период острого воспаления его основным клеточным эффектором со свойствами фагоцита является нейтрофил. Функциони­рование полиморфонуклеаров как эффекторов острого воспаления не приводит к значительным системным последствиям и в основном сво­дится к эндоцитозу, бактерицидному действию и высвобождению лизо-сомальных ферментов и свободных кислородных радикалов, эффект которых во многом обуславливает вторичную альтерацию. Первые мо­ноциты и лимфоциты из циркулирующей крови появляются в очаге воспаления через 3-6 ч от его начала. Максимума инфильтрация очага воспаления моноцитами и лимфоцитами достигает во вторые-третьи сутки острой воспалительной реакции. За это время происходят актива­ция моноцитов и лимфоцитов и установление между ними функцио­нальных связей, реализуемых через секрецию и действие цитокинов. Одновременно активированные моноциты превращаются в фиксирован­ные долгоживущие тканевые мононуклеарные макрофаги. На трансфор­мацию одного вышедшего из циркулирующей крови моноцита или лим­фоцита в активно функционирующий клеточный эффектор воспаления уходит от двух до трех дней. В это время функциональная активность моноцитов и лимфоцитов незначительна, и жизнедеятельность клеток сводится преимущественно к интенсивному изменению экспрессии ге-нома и связанному с ним усилению белкого синтеза. В результате клет­ки приобретают функции клеточных эффекторов воспаления. Можно считать, что за двое-трое суток острого воспаления в его очаге формиру­ется функционально связанный комплекс клеточных эффекторов, моно­цитов и лимфоцитов, которые высвобождают множество цитокинов с функциями флогогенов (молекулярных эффекторов воспаления). Кроме того, функциональный комплекс моноцитов и лимфоцитов секретирует цитокины, через супрасегментарное действие вызывающие сдвиги сис­темной регуляции обмена веществ.

Активированные лимфоциты в очаге воспаления высвобождают лимфокины-цитокины, которые относительно моноцитов в просвете микрососудов выступают в качестве флогогенов-хемоаттрактантов. Активированные лимфоциты секретируют фактор, тормозящий мигра­цию моноцитов, задерживающий активированные моноциты в очаге воспаления. Одновременно лимфоциты высвобождают фактор, активи­рующий моноциты, действие которого вызывает превращение моноци­тов, вышедших в интерстиции, в долгоживущие тканевые макрофаги. Со вторых-третьих суток воспаления активированный моноцит стано­вится основным фагоцитом, функционирующим в его очаге. Фагоцитоз моноцитами приводит к высвобождению в очаге воспаления функцио­нально связанными макрофагами и лимфоцитами многих цитокинов" флогогенов: простагландина Ез, лейкотриенов, фракций комплемента, фибронектина, прокоагулянтов, интерлейкинов, фактора некроза опухо­лей. Как и полиморфонуклеары, активированные моноциты секретируют лизосомальные ферменты и свободные кислородные радикалы.

Действие простагландина E2 и лейкотриенов как флогогенов-хемоаттрактантов еще больше усиливает инфильтрацию очага воспале­ния его клеточными эффекторами. Одновременно простагландин Е2 расширяет микрососуды в тканях, прилежащих к очагу воспаления, что усиливает экксудацию и поступление в очаг воспаления флогогенов и клеточных эффекторов воспаления из системно циркулирующей крови.

Свободные кислородные радикалы, высвобождаемые моноцитами, воздействуют на секретирующие их макрофаги в качестве агентов паракринной регуляции. В результате действия свободных кислородных радикалов активированные моноциты высвобождают флогогены: простагландины, фракции системы комплемента, лейкотриены и тромбоксаны.

Деструкция межклеточных тканевых элементов и гибель клеток в ре­зультате вторичной альтерации создают в очаге воспаления значительную поверхность поврежденных межклеточных элементов и продуктов цитолиза, на которой происходит активация системы комплемента по альтернативно­му (пропердиновому) пути. Это служит одной из причин распространения в тканях зоны вторичной альтерации и увеличения очага воспаления.

Высвобождение клетками макрофагально-лимфоцитарного функ­ционального комплекса цитокинов со свойствами прокоагулянтов (фактор, активирующий тромбоциты, тромбоксаны и др.) ведет к обра­зованию зоны тромбоза микрососудов в самом очаге воспаления и на его периферии. Это формирует матрицу в виде «фибринового вала», на которой через клеточную пролиферацию происходит замещение дефекта тканей, образовавшегося вследствие первичной и вторичной альтерации.

Тромбоз микрососудов на периферии очага воспаления приводит к падению в нем напряжения кислорода и к гипоксии активированных макрофагов. Гипоксия служит стимулом для высвобождения макрофа­гами факторов ангиогенеза и роста фибробластов, которые в очаге вос­паления секретируются и активированными тромбоциты. Действие этих цитокинов со свойствами факторов клеточного роста приводит к образо­ванию новых капилляров, прорастающих фибриновый вал, а также стимулирует пролиферацию фибробластов и образование ими коллагена и коллагеназы, фермента, изменяющего и стабилизирующего структуру новообразованного коллагена в межклеточном пространстве. В результа­те формируется фронт соединительной ткани, который продвигается к цен­тру очага воспаления, где напряжение кислорода находится на минималь­ном уровне, концентрация лактата максимальна, и наиболее интенсивна секреция гипоксичными макрофагами факторов клеточного роста. Клеточ­ную пролиферацию в ответ на острое воспаление через паракринные влия­ния на макрофаги в его очаге регулируют и Т-лимфоциты.

Полагают, что некоторые из активированных макрофагов в очаге воспаления функционируют как клетки, обеспечивающие взаимодейст­вие антигенов из очага воспаления с иммунокомпетентными клетками, то есть как антиген-презентирующие клетки, индуцирующие первичную или вторичную специфическую реакцию системы иммунитета. Такие макрофаги называют активирующими. Другая популяция макрофагов в очаге воспаления лишена свойств антиген-презентирующих клеток. Эти макрофаги называют тормозящими. Их функция состоит в очищении очага воспаления от нежизнеспособных клеточных и интерстициальных элементов, а также в предотвращении иммуного ответа на стимуляцию собственными антигенами организма, которые высвободились при остром воспалении стали доступными для взаимодействия с системой иммунитета. Предположительно в предотвращении системной иммуной реакции на сти­муляцию «своими» антигенами из очага воспаления играет роль кахектин (фактор некроза опухолей) как цитокин с иммуносупрессивными свойствами, высвобождаемый активированными макрофагами.

Обычно один медиатор воспаления обладает многими функциями. Предполагают, что находящийся на клеточной поверхности активирую­щих макрофагов интерлейкин-1-1 альфа необходим для презентации антигенов Т-лимфоцитам. Это очевидно происходит посредством ми­грации активирующего моноцита с антигеном на его поверхности в регионарный лимфатический узел. Интерлейкин-1-1 бета, который ак­тивированные макрофаги в качестве флогогена высвобождают в интерстиций очага воспаления, вызывает экспрессию ЭЛАМ на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов, что усиливает задержку в очаге воспале­ния его клеточных эффекторов из циркулирующей крови. Таким свойст­вом обладает и фактор некроза опухолей. Интерлейкин-1-1 бета вызы­вает экзоцитоз (высвобождение вне клетки) фагоцитами лизосомалъных ферментов и свободных кислородных радикалов, которые подвергают деструкции объекты эндоцитоза и нежизнеспособные клеточные элементы, что облегчает их фагоцитоз. Кроме того, интерлейкин-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления. Он также активирует эндотелиоциты, высвобо­ждающие медиаторы воспаления простациклины и тромбоксаны. Биоло­гический смысл секреции простациклинов активированными эндотелиоцитами состоит в увеличении объемной скорости кровотока в микросо­судах через их расширение для усиления экссудации и большего поступ­ления клеточных и молекулярных эффекторов воспаления в его очаг с циркулирующей кровью. Кроме того, простациклины как антикоагулян­ты ограничивают тромбоз микрососудов, вызванный тромбоксанами и другими флогогенами-прокоагулянтами (фактор некроза опухолей и т.д.). Фактор активации тромбоцитов повышает экспрессию на поверх­ности фагоцитов рецепторов к фракциям системы комплемента со свой­ствами хемоаттрактантов. Одновременно он усиливает секрецию эндотелиальными клетками в очаге воспаления флогогенов-прокоагулянтов.

В физиологических условиях функция эндотелиоцитов состоит в поддержании текучести крови через торможение коагуляции и противо­действие адгезии к эндотелиальным клеткам лейкоцитов циркулирую­щей крови. В ответ на повреждение эндотелия, связанное с инфекцией или действием экзогенного фактора физико-химической природы, или вследствие воспаления, вызванного активацией системы комплемента по классическому пути при аутоимунных поражениях тканей, эндоте­лиоциты активируются и становятся клеточными эффекторами воспале­ния. При этом эндотелиоциты вызывают экссудацию и выход лейкоцитов в интерстиций через высвобождение вазоактивных веществ (простагландин I2), цитокинов, в состав молеку­лы которых входит липидное основание (фактор активации тромбоцитов и др.), активирующих лейкоциты, интерлейкинов со свойствами хемоат­трактантов (интерлейкин-8 и др.), а также посредством экспрессии на своей поверхности ЭЛАМ.

Повреждение эндотелия при первичной или вторичной альтёрации ведет к моментальной активации на поверхности поврежденные эндоте- ^ лиоцитов фактора Хагемана (ФХ). В дальнейшем активация ФX связана с образованием плазменного калликреина. Активный ФХ служит ката­лизатором образования калликреина из прекалликреина. Калликреин -это фермент, отщепляющий от высокомолекулярного кининогена бради-кинин и другие кинины. Кроме того, активированный фактор Хагемана, связанный с отрицательно заряженной поверхностью поврежденного эндотелиоцита, индуцирует каскад реакций внутрисосудистого сверты­вания крови. Все это становится возможным при замедлении линейной скорости кровотока в просвете микрососуда. При нормальных объемной и линейной скорости кровотока в микрососудах в локусе воспаления не может возникнуть действующая концентрация флогогенов, достаточная для индуции острого воспаления. В этой связи становится ясным, что нарушения микроциркуляции представляют собой один из начальных и необходимых этапов воспаления.

Брадикинин - это один из флогогенов-кининов. Кроме брадикинина к кининам относят каллидин и метионил-лизил-брадикинин. Кинины образуются в циркулирующей крови и в тканях из своих неактивных предшественников кининогенов, синтезируемых в печени, легких, поч­ках, коже, миокарде и других специализированных тканях. Образование кининов из кининогенов происходит при участии специфических энзи-мов калликреинов, которые в основном синтезируются в поджелудочной железе. У калликреинов также есть свои неактивные предшественники прекалликреины. Кроме активированного фактора Хагемана трансфор­мацию прекалликреинов в калликреины и образование кининов вызы­вают ацидоз, неспецифические протеазы (в том числе и лизосомальные ферменты, высвобождаемые активированными нейтрофилами), фибринолизин и катехоламины.

Снижение степени гиперкатехоламинемии у хирургических больных эффективной аналгезией и устранением гиповолемии гемодилюцией, которые, нормализуя микроциркуляцию, подвергают обратному разви­тию метаболический ацидоз, уменьшает образование кининов в цирку­лирующей крови и тканях. Неэффективная аналгезия у тяжелых хирур­гических больных способствует прогрессированию системной воспали­тельной реакции не только через гиперкатехоламинемию, но и вызывая метаболический ацидоз вследствие расстройств микроциркуляции и юкстакапиллярного шунтирования, связанных с патологической болью. Падение интенсивности образования кининов может быть фактором нормализации системного и периферического кровообращения при организменной воспалительной реакции и септическом шоке.

Эффект кининов как флогогенов сводится к расширению артериол, рос­ту проницаемости сосудов, что вызывает экссудацию в очаге воспаления. Кроме того, кинины в афферентном звене обуславливают возникновение болевых ощущений при воспалении.

Воспаление и системы регуляции организма

Взаимодействие воспаления как типового патологического процесса с системами регуляции организма происходит во многом через ноцицеп-тивную афферентацию, которую вызывает взаимодействие флогогенов с нервными окончаниями в очаге воспаления. При этом ноцицепторы реагируют на целый ряд стимулов химической природы, вызванных первичной альтерацией и воспалением. Ноцицептивную афферентацию из очага воспаления вызывает рост в нем содержания брадикинина, простагландина Ез, лейкотриена В4 и вещества Р. Эти флогогены вызы­вают боль в афферентном звене посредством действия двух основных механизмов:

• прямой активации сенсорных нейронов;

• непрямой активации нейронов вследствие действия на них факто­ров, высвобождаемых симпатическими окончаниями.

Полагают, что высвобождение медиаторов воспаления нервными окончаниями в тканях вызывает в них острую воспалительную реакцию, получившую название нейрогенного воспаления.

В настоящее время уже получен ряд убедительных данных о суще­ствовании генетически детерминированной программы развития воспа­ления, информация о которой хранится в нейронах сегментарного уров­ня. Можно считать, что в спинном мозге существуют нейрональные сети, чьи функции не исчерпываются только передачей той или иной информации, но заключаются и в реали­зации программы воспаления в соответствующем сегменте на перифе­рии. В этой связи становится понятным часто положительный эффект блокад местными анальгетиками соответствующих нервных стволов при воспалении травматической или аутоиммунной этиологии (тендовагиниты, артриты и т.д.). Предположительно, снижая афферентацию в сегментарные констелляции нейронов, хранящие информацию о программе воспаления и способные к ее реализации, блокада уменьшает уровень возбуждения таких физиологических нейрональных интеграции и бло­кирует алгоритм воспаления. С учетом значимости супрасегментарного контроля за функционированием подсистем сегментарной нервной регу­ляции можно также предположить, что центральная аналгезия как ин­дуктор системной антистрессорной реакции нервной системы может менять степень выраженности системной воспалительной реакции, не­избежно явно или скрыто вызываемой травматичными оперативными вмешательствами и (или) тяжелыми ранениями и травмами.

Активация и сенсигизация мембран нейронов в очаге воспаления про­исходит через взаимодействие их рецепторов со своими лигандами-флогогенами, которое открывает ионные каналы (эффект серотонина), акти­вирует системы вторичных мессенджеров (действие брадикинина и простагландинов) или меняет экспрессию генома нейрона. Экспрессия генома ней­ронов меняется под влиянием нейронального фактора роста, цитокина, кон­центрация которого в очаге воспаления находится на высоком уровне.

Флогогеном, рост концентрации которого в наибольшей степени от­ветственен за болевую афферентацию из очага воспаления считают брадикинин, который возбуждает ноцицепторы через взаимодействие со своими В1- и В2-рецепторами. Интерлейкин-1-1 бета усиливает возбуж­дение и сенситизацию нервных окончаний через усиление экспрессии их В1- и В2 брадикининовых рецепторов.

Опиоидные пептиды, синтезируемые и высвобождаемые клетками иммунной системы в очаге воспаления (бета-эндорфин и др.), взаимо­действуя со своими рецепторами на поверхности чувствительных нерв­ных окончаний, блокируют ноцицептивную афферентацию из очага воспаления. Тот факт, что интенсивность боли, первично генерируемой в воспалительном очаге, падает после введения в него интерлейкина-1-1 бета или кортикотропин-рилизинг-фактора показывает, что эта функция клеток иммунной системы находится под контролем систем регуляции организма, иммунной и нейроэндокринной.

Предположительно антиген-презентирующие клетки, функциони­рующие в качестве клеточных эффекторов острого воспаления, переме­щаясь по лимфатическим сосудам, обеспечивают контакт антигенов из очага воспаления с иммунокомпетентными клетками ближайшего регионарного лимфатического узла. Таким образом, происходит антиген­ная стимуляция иммунной системы организма, вызывающая специфиче­ский первичный или вторичный иммунный ответ. Специфический им­мунный ответ через образование антител к антигенам из очага воспале­ния, возникновение иммунных комплексов на поверхности чужеродных объектов, через активацию системы комплемента по классическому пути и опсонизацию повышает эффективность и силу воспалительной реакции. При избыточном или извращенном аутоиммунном характере реагирования системы иммунитета воспаление из защитной реакции может трансформироваться в типовой патологический процесс.

Нервная и иммунная система представляют собой тесно сзаимодей-ствующие системы регуляции организма, которые обеспечивают вос­приятие и анализ информации, поступающей из внешней среды и элементов организма. Эти задачи нервная и иммунная система решают равным количеством клеток, способных воспринимать информацию, осуществлять ее процессинг и формировать на уровне систем регуляции алгоритм адекватной или патогенной сис­темной реакции. Установлена возможность модуляции системной иммунной реакции воздействием на функциональную активность различных структур головного мозга: гипоталамуса, лимбической системы и коры. В этой связи можно считать, что воспаление как относительно неспецифический элемент защитной реакции системы иммунитета и всего организма находится под контролем нервной системы, в том числе и ее супрасегментарного уровня. Отсюда про­истекает значимость влияний сугубо нейротропных воздействий -анестезии и нейровегетативной блокады - на резистентность больно­го к хирургической инфекции и на частоту инфекционных осложне­ний хирургических вмешательств.

Цитокины, высвобождаемые моноцитами и иммунокомпетентными клетками в очаге воспаления, пока еще неясным путем влияют на выс­шие вегетативные центры, активируя вентромедиальные нейроны гипо­таламуса и всю нейроэндокринную катаболическую систему. Это через усиление секреции катаболических гормонов антагонистов инсулина приводит к преобладанию на уровне всего организма катаболических процессов над анаболическими. При этом анаболизм может тормозиться в такой степени, что данный супрасегментарный эффект цитокинов становится звеном патогенеза стрессорного голодания. При развитии кахексии вследствие длительно текущего воспаления защитная реакция мобилизации резервов энергопластических субстратов для саногенеза теряет свой биологический смысл, вызывая в органах эффекторах функ­ций дефицит массы и энергии.

Воспаление вызывает сдвиги системной нейроэндокринной регуля­ции, направленные на предотвращение трансформации острой воспали­тельной реакции в патологический процесс. Так, гиперкортизолемия, вызываемая острым воспалением, снижает интенсивность функциони­рования его клеточных эффекторов и ограничивает распространение очага воспаления в пределах здоровых тканей. Это, в частности, проис­ходит вследствие снижения образования простагландина Ез через тор­можение синтеза фосфолипазы А2. Снижение активности фосфолипазы А^ под влияние кортикостероидов в очаге воспаления уменьшает содер­жание в нем таких флогогенов как лейкотриены и фактор активации тромбоцитов. Дело в том, что фосфолипаза Аз высвобождает арахидо-новую кислоту из фосфолипидов клеточных мембран, а арахидоновая кислота представляет собой субстрат синтеза лейкотриенов.