1.3.3. Патологические процессы,

связанные с усилением апоптоза

Заболеваниям, основой которых является усиление апо­птоза клеток организма, принадлежит, по-видимому, не мень­шее место в патологии. Наиболее выраженные формы такого рода нарушений, при которых в процесс апоптоза тотально вовлекаются клетки любых типов, наблюдаются при беремен­ности. Они обычно несовместимы с развитием плода и приво­дят к внутриутробной гибели. Известны также более ограни­ченные нарушения такого типа, которые проявляются как де­фекты развития с формированием «минус-ткани». Другим примером могут служить некоторые врожденные поражения

сердца. Во II триместре развития плода в сердце происходит перестройка тканевых структур, в которой важная роль при­надлежит апоптозу. Эти процессы нарушаются при синдро­ме Дауна, что влечет за собой формирование миопатии [Sa-phier C.J., Yeh J., 1998]. Другой пример, относящийся к па­тологии сердца, ^- аритмогенная кардиопатия правого желу­дочка, при которой в значительной степени вследствие уси­ленного апоптоза миоцитов происходит их замещение жировой тканью [Ahmad F. et al., 1998].

Распространенными вариантами патологии, развивающей­ся в сформировавшемся организме в связи с усилением апо­птоза, являются разного рода аплазии и дегенеративные про­цессы. Наиболее разнообразные их формы описаны в области патологии системы крови. Чаще всего они развиваются вслед­ствие недостаточности «факторов выживания» костномозго­вых клеток-предшественников. Так, в эксперименте направ­ленная инактивация гена ИЛ-7 приводит к тотальной лимфо-пении, в значительной степени связанной с гибелью предше­ственников В- и Т-лимфоцитов на стадиях, предшествующих формированию антигенраспознающих рецепторов [Von Free-den-Jeffry U. et al., 1997]. Аналогичная патология, связанная с мутацией гена общей у-цепи рецепторов для ИЛ-7, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-15, описана у человека как тяжелый комби­нированный иммунодефицит [Puck J.M., 1993]. Сходные при­чины лежат в основе апластической анемии, анемии при де­фиците железа, фолатов, витамина В₁₂, талассемии, тромбоци-топении, нейтропении, панцитопении, хотя конкретные меха­низмы гибели клеток-предшественников в этих случаях не всегда установлены. Отключение генов факторов выживания в ряде случаев не приводит к указанным последствиям в силу избыточности контроля выживания клеток. Особенно при­стально изучается роль апоптоза в патогенезе миелодисплас-тических процессов, приводящих к панцитопении в результате апоптоза стволовых клеток и ранних кроветворных предшест­венников [Gersuk G.M. et al., 1998]. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мульти-центрической болезни Кастлемана.

Большую группу заболеваний, связанных с усилением апоптоза, образуют инфекционные процессы. Индукторами апоптоза служат бактериальные эндотоксины (например, ли-пополисахарид кишечных микроорганизмов) и экзотоксины (в частности, стафилококков, бордетелл и т.д.). Последние, как правило, выступают в роли суперантигенов, вызывая мас­совую пролиферацию Т-лимфоцитов с их последующей гибе­лью по механизму апоптоза [Kawabe Y., Ochi А., 1991]. Массо­вый апоптоз, опосредованный фактором некроза опухоли и его рецепторами 1-го типа, развивается при сепсисе. При ви­русных инфекциях сосуществуют факторы, индуцирующие и

4—1385

49

ингибирующие апоптоз (вирусам «невыгодна» тотальная ги­бель клеток-мишеней).

Особая ситуация складывается при СПИДе. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гибнущих Т-лим­фоцитов невелика. Гибель лимфоцитов происходит по меха­низму апоптоза, и ее выраженность коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания [Ameisen J.C., Саргоп А., 1991; Groux Н. et al., 1992]. Апоптозу подвергаются предварительно активированные лимфоциты, в основном несущие маркер клеток памяти CD45R0. Полагают, что одним из механизмов, повышающих их чувствительность к активационному апопто­зу, может быть перекрестное связывание молекул CD4 мем­бранным гликопротеином ВИЧ-1 gpl20 (что моделируется при действии на Т-клетки моноклональных антител к CD4) [Groux Н. et al., 1992], а также связывание gpl20 с рецептора­ми хемокинов [Berndt С. et al., 1998]. Вирусный белок Tat спо­собен вызывать апоптоз и сенсибилизировать клетки к его ин­дукторам. Определенную роль в активационном апоптозе CD4⁺ клеток играет корецептор CD28, поскольку антитела к этой молекуле предотвращают гибель Т-клеток больных СПИДом. Более того, клетки CD4⁺, инфицированные вирусом ВИЧ-1, менее чувствительны к индукции апоптоза, поскольку один из вирусных белков, Nef, подавляет его развитие.

Другим примером болезней, связанных с усилением апо­птоза, являются заболевания нервной системы, вызываемые атрофией ее определенных участков. Как правило, атрофия является следствием индукции апоптоза соответствующих клеток в неположенное время или в чрезмерно выраженном масштабе. К таким заболеваниям относятся боковой амиотро-фический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышеч­ная атрофия и другие заболевания нервной системы. Иден­тифицирован «ген болезни Альцгеймера», продукт которого оказался транскрипционным фактором ALG-2. При этом за­болевании идентифицированы факторы, накопление которых способствует развитию апоптоза нервных клеток, — пептид Аа [La Ferla F.M. et al., 1955], р-амилоид и др.

Существует ряд заболеваний, при которых в реализации основного поражения решающая роль принадлежит апоптозу. Примерами могут служить инфаркт миокарда: апоптоз являет­ся преобладающей формой гибели миоцитов в период «репер-фузии» участка миокарда, ранее подвергшегося ишемии [Saikumar P. et al., 1998], токсический (в частности, алкоголь­ный) гепатит и т.д.

Со временем увеличивается доля патологических процес­сов, основывающихся на усилении апоптоза, которое вызва­но действием внешних апоптогенных факторов. Первое место среди них занимает ионизирующая радиация. В связи с тем что она индуцирует апоптоз преимущественно лимфоид-

ных клеток, эта сторона ее действия проявляется в иммунной недостаточности, хотя вызываемые облучением нарушения кроветворения, по крайней мере частично, обусловлены ин­дукцией апоптоза клеток-предшественников. Аналогичным эффектом обладают многие химиотерапевтические препара­ты, используемые при лечении опухолей, а также гормоны, прежде всего глюкокортикоиды, широко применяемые при лечении различных заболеваний. Источником апоптогенных факторов служит внешняя среда. Нормальное окружение че­ловека практически не является источником воздействий, вызывающих апоптоз, однако такие факторы могут накапли­ваться во внешней среде при формировании экологического неблагополучия. Наиболее ярким примером агрессивных факторов, загрязняющих среду, которые способны вызвать гибель клеток путем индукции апоптоза, является диоксан, повреждающий, в частности, эпителиальные клетки вилочко­вой железы.

Таким образом, в основе достаточно большого числа пато­логических процессов лежат нарушения процесса апоптоза. У взрослых могут регистрироваться лишь дефекты с ограни­ченными фенотипическими проявлениями, поскольку орга­низмы с обширными дефектами такого рода гибнут на ранних этапах онтогенеза. Наиболее характерными проявлениями не­достаточности апоптоза служит развитие аутоиммунных про­цессов и злокачественных новообразований, проявлениями усиленного апоптоза — аплазии и дегенеративные процессы, а также некоторые уродства с дефектами тканей.

Заключение

Из материала, представленного в обзоре, следует, что апоптоз играет первостепенную роль в нормальных процессах морфогенеза, а также в поддержании клеточного гомеостаза. В то же время его значение в формировании типовых патоло­гических процессов является значительно более скромным (в отличие от некроза, практически не реализуемого в здоровом организме, но активно «используемого» при развитии патоло­гии). Однако проблема «апоптоз и патология» имеет и иной аспект: важной составляющей или даже основой заболеваний может быть нарушение выраженности апоптоза — его усиле­ние или ослабление. При усилении апоптоза развиваются по­вреждения, затрагивающие обычно определенные типы клеток и состоящие в уменьшении их численности. При ослаблении апоптоза решающим для развития болезни становится прояв­ление активности клеток, в норме подлежащих ограничению или полной элиминации. Часто заболевания этой группы име­ют стандартные проявления — в форме аутоиммунного и

4*

51

доброкачественного лимфопролиферативного синдромов; к этой группе примыкают злокачественные опухоли, формиро­ванию которых способствует ослабление механизма удаления генетически измененных клеток, основанного на апоптозе. Сведения о месте апоптоза в развитии патологии человека в схематически обобщенной форме представлены на схеме 1.2 и в табл. 1.5.

Хотя вклад апоптоза в патологию находится еще в про­цессе осмысления, уже сейчас ясно, что в одних случаях он может быть ключевым, а в других — определяет тот патоло­гический фон, на котором развертываются специфические процессы. И то, и другое не может не учитываться при разра­ботке стратегии лечения соответствующих заболеваний. Это побуждает к развитию особой отрасли фармакологии, кото­рая посвящена разработке путей регулирования и коррекции апоптоза [Kroemer G., 1995]. «Фармакология апоптоза» в на­стоящее время лишь формируется; однако стремительный прогресс в изучении молекулярных основ апоптоза вселяет надежду на ее быстрое развитие и столь же быстрое внедре­ние в медицинскую практику разработок, основанных на учении об апоптозе.

Список литературы

Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная ги­бель (апоптоз)//Рос. онкол. журн. — 1996. — № 1. — С. 58—61.

Никонова М.Ф., Буланова Е.Г., Станислав М.А. и др. Различная готов­ность к развитию апоптоза активированных Т-лимфоцитов в норме и при СКВ//Иммунология. - 1997. — № 4. — С. 21-24.

Хансон К.П. Радиобиология. - 1979. - Т. 19. - С. 814-817.

Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах//Иммуноло-гия. — 1996. — № 6. — С. 10-22.

Ярилин А.А. Апоптоз: природа феномена и его место в целостном ор-ганизме//Пат. физиол. — 1998. — № 2. — С. 38—48.

Ahmad К, Li D., Karibe A. et al. Localization of gene responsible for ar-rhythmogenic right ventricular dysplasia to chromosome 3p23//Circula-tion. - 1998. - Vol. 98. - P. 2791-2795.

Alnemri E.S., Livingston D.J., Nicholson D. W. et al. Human ICE/CED-3 protease nomenclature//Cell. — 1996. — Vol. 87. — P. 171—172.

Ameisen J.C., Capron A. Cell dysfunction and depletion in AIDS: the pro­grammed cell death hupotesis//Immunol. Today. — 1991. — Vol. 12. — P. 102-105.

Bemdt С, Mopps В., Angermuller S. et al. CXCR4 and CD4 mediate a rapid CD95-independent cell death in CD4⁺T cells//Proc. nat. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 12556-12561.

Budagyan V.M., Bulanova E.G., Sharova N.I. et al. The resistance of acti­vated T cells from SLE patients to apoptosis induced by human thymic stromal cells//Immunol. Lett. — 1998. — Vol. 60. — P. 1—5.

Cheng J., Zhou Т., Liu С et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule//Science. — 1994. —Vol. 263. — P. 1759-1762.

Cohen J.J. Glucocorticoid-induced apoptosis in the thymus//Sem. Immu­nol. - 1992. - Vol. 4. - P. 363-369.

Fischer G.H., Rosenberg F.J., Straus S.E. et al. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoprolifera-tive syndrome//Cell. - 1995. - Vol. 81. - P. 935-946.

Gavrieli Y, Sherman Y, Ben Sasson A. Identification of programmed cell death in situ via specific labelling of nuclear DNA fragmentation//¹. Cell. Biol. - 1992. - Vol. 119. - P. 493-501.

Gersuk G.M., Beckman C, Loken M.R. et al. A role for TNFa, Fas and Fas-ligand in marrow failure associated with myelodysplastic syndrome// Brit. J. Haemat. - 1998. - Vol. 103. - P. 176-188.

Green D.R., Bissonnette R.P., Glynn J.M., Shi Y. Activation-induced apop­tosis in lymphoid systems//Sem. Immunol. — 1992. — Vol. 4. — P. 379— 388.

Griffith T.S., Ferguson T.A. The role of FasL-induced apoptosis in immune previlege//Immunol. Today. — 1997. — Vol. 18. — P. 240—244.

Groux H., Torpier G, Monte D. et al. Activation-induced death by apop­tosis in CD4⁺T cells from human immunodeficiency virus-infected asymp­tomatic individuals//.!, exp. Med. — 1992. — Vol. 175. — P. 331—340.

Hockenbery D.M. The bcl-2 oncogen and apoptosis//Sem. Immunol. — 1992. - Vol. 4. - P. 413-420.

Horvitz R. Genetic control of programmed cell death in the nematode Caenorhabditis elegans//Cancer Res. — 1999. — Vol. 59, suppl. — P. 170 Is-1706s.

Kaneko H., Saito K., Hashimoto H. et al. Preferential elimination of CD28⁺ T cells in SLE and the relation with activation-induced apoptosis//Clin. exp. Immunol. - 1996. - Vol. 106. - P. 218-229.

Kawabe Y., Ochi A. Programmed cell death and extrathymic reduction of Vp8⁺ CD4⁺ T cells in mice tolerant to st. Aureus enterotoxin B//Natu-re. - 1991. - Vol. 349. - P. 245-248.

KerrJ.F.R., WyllieA.H., Curie A.R. Apoptosis: a basic biological phenome­non with wide rangitU? implications in tissue kinetics//Brit. J. Cancer. — 1972. - Vol. 26. - P- 239-257.

Krammer P.H. CD95 (APO-l/Fas)-mediated apoptosis: live and let die// Adv. Immunol. - 1999. - Vol. 71. - P. 163-210.

Komblau S.M. The f°'^e of apoptosis in the pathogenesis, prognosis, and therapy of hematological malignancies//Leukemia. — 1998. — Vol. 12, suppl. 1. — S. 41—46-

Kroemer G. The pharmacology of T cell apoptosis//Adv. Immunol. —

96. -Vol. 58. -P- 211-296.

Kroemer G., Zamzani N-, Susin S.A. Mitochondrial control of apoptosis// Immunol. Today. - 1997. - Vol. 18. - P. 44-51.

LaFerla P.M., Tinkle В. Т., Bieberich C.J. et al. The Alzheymer's Ap pep­tide induces neuro#generation and apoptotic cell death in transgenic mice//Nature Genetics. - 1995. - Vol. 9. - P. 21-30.

heist M., Gartner F., ■% S., Wendel A. Activation of the 55 kDa TNF re­ceptor is necessary arid sufficient for TNF-induced liver failure, hepatocyte apoptosis, and nitrite release//'. Immunol. — 1995. — Vol. 154. — P. 1307-1316.

Levine A.J., Perry M^_:> Chang A. et al. The role of the p53 tumour-sup­pressor gene in tum°rigenesis//Brit. J. Cancer. — 1994. — Vol. 69. — P. 409-416.

McCloskey T. W., Oytizu N., Coronezi M., Pahwa S. Use of a flow cytomet­ric assay to quantitate apoptosis in human lymphocytes//Clin. Immunol. Immunopath. — 199*- — Vol. 71. — P. 14—18.

McConkey D.J., Zhitotovsky В., Orrenius S. Apoptosis-molecular mecha­nisms and biomedical implications//Molec. Aspects Med. — 1996. — Vol. 17. - P. 1-110.

McDonnell T.J., Deone N., Piatt F.M. et al. Bcl-2-immunoglobulin trans­genic mice demonstfflte extended В cell survival and follicular lymphopro-liferation//Cell. - ДО9. - Vol. 57. - P. 79-88.

Nagata S., Goldstein P- The Fas death factor//Science. — 1995. — Vol. 267. - P. 1449—1456-

Nakamura S., SugiU M., Matoba H. et al. Insufficient expression of Fas antigen on helper T cells in Behcet's disease//Brit. J. Ophtalmology. —

97. - Vol. 80. -P. 174-176.

Oltvai Z.N., Korsmiyer S.J. Checkpoints of dueling dimers foil death wishes//Cell. - 199^ - Vol. 79. - P. 189-192.

Onici Y., Kizaki H. Apoptosis and diseases//Hum. Cell. — 1994. — Vol. 7. - P. 27-32.

Риск J.At. X-linked immunodeficiencies//Adv. Hum. Genet. — 1993. — Vol. 21. - P. 107-135.

Pellegrini M., Strasser A. A portrait of the Bcl-2 protein family: life, death, and the whole picture//J. clin. Immunol.— 1999.— Vol. 19.— P. 365—377.

Rathmell J.C., Thompson C.B. The central effectors of cell death in the im­mune system//Ann. Rev. Immunol. — 1999. — Vol. 17. — P. 781—828.

Rowan S., Fischer D.E. Mechanisms of apoptotic cell death//Leukemia. — 1997. - Vol. 11. - P. 457-465.

Russel J.H. Activation-induced apoptosis of nature T cells in the regulation of immune responses//Curr. Opin. Immunol. — 1995. — Vol. 7. — P. 382-388.

Saikumar P., Dong Z., Weinberg J.M., Venkatachalam M.A. Mechanisms of cell death in hypoxia/reoxygenation injury//Oncogene. — 1998. — Vol. 17. - P. 3341-3349.

Salmon M., Pilling D., Borthwick N.J., Akbar A.N. Inhibition of T cell apoptosis — a mechanism for persistence in chronic inflammation//Imrnu-nologist. - 1997. - Vol. 5. - P. 87-92.

Saphier C.J., Yeh J. Altered apoptosis levels in hearts of human fetuses with Down syndrome//Amer. J. Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol. 179. — P. 962-965.

Skalka M., Matyasova J., Cejkova M. DNA in chromatin of irradiated lym­phoid tissues degrades in vivo into regular fragments//FEBS Lett. — 1976. - Vol. 72. - P. 271-274.

Searle J., Lawson ТА., Abbott P.J. et al. An electromicroscopie study of the mode of cell death induced by cancer-chemotherapeutic agents in popula­tion of proliferating normal and neoplastic cells//J. Pathol. — 1975. — Vol. 115. — P. 129-138.

Sprent J., Webb S.R. Intrathymic and extrathymic clonal deletion of T cells//Curr. Opin. Immunol. - 1995. - Vol. 7. - P. 196-205.

Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide//Science. — 1995. — Vol. 267. - P. 1145-1149.

Strasser A., Harris A. W., Cory S. Bcl-2 transgene inhibits T cell death and perturbs thymus self-censorship//Cell. — 1991. — Vol. 67. — P. 889—899.

Takashi R., Tanaka M., Brannan C.I. et al. Generalized lymphoprolifera-tive syndrome im mice caused by a point mutation in the Fas ligand// Cell. - 1994. - Vol. 76. - P. 969-976.

Thornberry N.A., Lazebnik Y. Caspases: enemies within//Science. — 1998. - Vol. 281. - P. 1312-1316.

Tndson J.A., Millhauser G.L. The effect of mutations on peptide models of the DNA binding helix of p53: evidence for a correlation between structure and tumorigenesis//Biopolimers. — 1999. — Vol. 49. — P. 215—224.

Utz X., Hottekt M., Schur P.H., Anderson P. Proteins phosphorylated dur­ing stress-induced apoptosis are common targets for autoantibody produc­tion in patients with SLE//J. exp. Med. — 1997. — Vol. 185. — P. 843­854.

Van Engeland M., Nieland L.J. W., Ramaekers F.C.S. et al. Annexin V-af-finity assay: a review on an apoptosis detection system based on phospha-tidylserine exposure//Cytometry. — 1998. — Vol. 31. — P. 1—9.

Von Freeden Jeffry U., Solvason N., Howard M., Murray R. The earliest T lineage-commited cells depend on IL-7 for Bcl-2 expression and normal cell cycle progression//Immunity. — 1997. — Vol. 7. — P. 147—154.

Watanabe-Fukunaga R., Brannan СЛ., Copeland N.G. et al. Lymphoprolif-eration disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis//Nature. — 1992. — Vol. 356. — P. 314—317.

Waterhouse N.J., Green D.R. Mitochondria and apoptosis: HQ or high-se­curity prison?//J. Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 19. — P. 378—387.

Wedi В., Raap U., Lewrick H., Kapp A. Delayed eosinophil programmed cell death in vitro: a common feature of inhalant allergy and extrinsic and intrinsic atopic dermatitis//.!. Allergy clin. Immunol. — 1997. — Vol. 100. - P. 536-543.

Winoto A. Cell death in the regulation of immune responses//Curr. Opin. Immunol. - 1997. - Vol. 9. - P. 365-370.

Wong В., Choi Y. Pathways leading to cell death in T cells//Curr. Opin. Immunol. - 1997. - Vol. 9. - P. 358-364.

WyllieA.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. Int. Rev//Cytol. — 1980. — Vol. 68. - P, 251-306.

Zhyvotovsky В., Wade D., Nicotera P., Orrenius S. Role of nucleases in apoptosis//Int. Arch. Allergy Immunol. — 1994. — Vol. 105. — P. 333— 338.

Zhyvotovsky В., Gahn A., Ankercrone M. et al. Multiple proteases are in­volved in thymocyte apoptosis//Exp. Cell Res. — 1995. — Vol. 221. — P. 404—412.

Лекция 2

Иммунная система и патология

Г.А.Игнатьева

Введение

В иммунологии как науке и медицинской специальности до настоящего времени еще не устоялись до однозначно понимаемых основные понятия и термины, начиная с терми­на, обозначающего предмет данной науки, — «иммунитет». Главные события иммунитета происходят на молекулярном и клеточном уровнях, которые стали доступными для ис­следований в последние 25—30 лет, а самые сильные гно­сеологические методы — генетический нокаут (knockout) и трансгенные модели на животных — это работы 90-х годов XX в. Но хотя и очевидно, что в данном предмете мы пре­бываем в периоде интенсивного накопления новой инфор­мации, тем не менее медицинская практика нетерпелива и подчас слишком смело вмешивается в организм больных людей с иммунокорригирующей терапией и здоровых людей с вакцинацией, не дожидаясь появления общей теории имму­нитета.

Теории иммунитета, такой, которая бы имела не предпо­ложительно-описательный характер (свойственный теориям иммунитета начала и середины века), а предсказательный, прогностический, нет.

В наше время реальный спрос есть только на такую теорию, которая бы умела на основании знаний о предмете рассчитать последствия иммунотропной терапии как «на конце иглы», так и через сутки, месяцы, годы и по­жизненно.

Отсюда вывод: систематизация знаний, несмотря на их быстрое развитие, необходима хотя бы для того, чтобы ока­зать проясняющее и как следствие — сдерживающее влияние на энергичное и массовое внедрение иммунотропных мето­дов лечения во имя соблюдения первого врачебного принци­па «не навреди».

Вот для того, чтобы «не навредить», достаточно уже имеющихся знаний. Довести эти знания до врачей в система­тизированном и понятном виде — главная задача данной ра­боты.