4.1.3. Этиологические факторы канцерогенеза

В подавляющем большинстве случаев опухоли у человека появляются спонтанно, т.е. без видимых причин. Иногда на фоне полного здоровья этот диагноз ставят пациенту в резуль­тате случайного обследования, но чаще опухоль дает о себе знать медленно, но неуклонно нарастающей симптоматикой, различной для опухолей разного происхождения и локализа­ции. Невозможно установить в каждом отдельном случае, что явилось этиологической причиной заболевания. Такая бес­причинность вносит свой вклад в ту особую психологическую «ауру», которая существует вокруг этой болезни.

По мере выяснения механизмов канцерогенеза становится все более очевидным, что, во-первых, возникновение опухо­ли — процесс многостадийный (причем каждый последующий «шаг» может быть спровоцирован разными факторами) и, во-вторых, почти все канцерогены генотоксичны, т.е. вызывают повреждения ДНК (давно бытует убеждение, что «рак — бо­лезнь генов»). Канцерогены повреждают ДНК случайно (т.е. неспецифичны в отношении ее нуклеотидных последователь­ностей), но при возрастании дозы канцерогенного воздейст­вия растет, естественно, и вероятность того, что в одной из де­сятков триллионов клеток организма окажутся «задетыми» гены, управляющие делением клетки. Поскольку и в окружаю­щей, и во внутренней среде организма существует великое множество канцерогенов, то выявить конкретный этиологи­ческий фактор в большинстве случаев не представляется воз­можным.

Представление о канцерогенных факторах как генотокси-ческих агентах способствует унифицированному представле­нию о механизме канцерогенеза в противоположность еще не­давно существовавшим, не связанным друг с другом и оспари­вавшим друг у друга пальму первенства теориям вирусного, химического и физического канцерогенеза. Ясно, что этиоло­гических факторов много, тогда как патогенез (в принципи­альном плане) — един и сводится к нарушению механизма ре­гуляции клеточного деления на одном из его многочисленных этапов.

Вирусный канцерогенез. Известно множество вирусов, вы­зывающих опухоли у животных, — ДНК-содержащие (напри­мер, вирус обезьян SV40) и РНК-содержащие, или ретровиру-сы (например, вирус саркомы Рауса).

Хотя в целом роль вирусов в возникновении опухолей че­ловека, по-видимому, не очень велика, получены свидетельст­ва вирусной этиологии в отношении лимфомы Беркитта, рака носоглотки (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барр), рака шейки матки (вирус папилломы), а также Т-клеточного лейко­за взрослых (ретровирус HTLV-1) и некоторых других.

Химический канцерогенез. Первые экспериментальные опу­холи при помощи химического вещества вызвали Yamagiva и Ishikava (1915) — рак у кроликов, индуцированный каменно­угольной смолой. В настоящее время известно примерно 20 химических канцерогенов, в том числе производственных, ле­карственных (гидразид изоникотиновой кислоты), природных, способных вызвать опухоли у человека. Установлено широкое распространение в окружающей среде бенз(а)пирена (БП), ос­новного представителя многочисленной группы полицикли­ческих ароматических углеводородов (ПАУ), который образу­ется не только в результате деятельности человека, но и пред­ставляет собой природный канцероген — содержится в почве, в выбросах вулканов. К ПАУ относятся метилхолантрен, ди-метилбенз(а)антрацен и др.

Как отмечалось выше, наиболее опасно в канцерогенном отношении табакокурение. В 100 сигаретах содержится 1,1 — 1,6 мкг БП, а примесь мышьяка в 15 раз превышает его мак­симально допустимое количество. Кроме того, в табачном дыме (состоящем из газовой фазы и твердых частиц) нахо­дятся дибенз(а)антрацен и никель, канцерогенные для чело­века. Смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16—25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих. Считается, что у мужчин США в 85—90 % случаев заболевания раком легкого вызваны куре­нием сигарет.

Большое значение имеют также канцерогенные нитро-зосоединения, вызывающие опухоли у всех исследован­ных видов животных. Особое внимание, проявляемое к этому классу соединений (нитрозометил- и нитрозоэтил-мочевины, нитрозодиметиламины), обусловлено обнаружен­ной возможностью их эндогенного синтеза в организме из нитритов (нитратов) и вторичных аминов, содержащихся в пище. Кроме того, вторичные амины могут образовы­ваться в толстой кишке при участии бактериальной флоры, которая в то же время способна переводить нитраты в ни­триты.

Химические канцерогены подразделяются на проканцеро-гены (составляют абсолютное большинство) и прямые канце­рогены. Проканцерогены превращаются в истинные, конеч­ные канцерогены только после метаболических превращений, катализируемых тканевыми ферментами (неспецифическими оксидазами). Они локализованы главным образом в эндоплаз-матическом ретикулуме и частично в ядре клетки. ПАУ типа бенз(а)пирена или диметилбенз(а)антрацена становятся ко­нечными канцерогенами, превращаясь в соответствующие эпоксиды. Некоторые проканцерогены становятся конечными в результате спонтанных реакций.

Представители второй группы прямых канцерогенов, на­пример нитрозамины, р-пропионлактон, диметилкарбамил-хлорид, действуют как таковые, не подвергаясь метаболичес­кой модификации.

Все химические канцерогены реагируют с клеточной ДНК; ковалентно присоединяясь к ней, образуют многочисленные аддукты, индуцируют одно- и двунитевые разрывы.

Трансплацентарный канцерогенез обнаружен у эксперимен­тальных животных и означает появление опухолей у детены­шей (не у всех и спустя несколько месяцев после рождения) в результате действия в период их внутриутробного развития малых (безвредных для матери) доз химических канцерогенов. Эффект достигается и в том случае, когда канцероген попада­ет в эмбрион непосредственно, не будучи модифицирован тка­невыми ферментами матери. У таких детенышей возникают опухоли различных локализаций, в том числе в головном мозге. Нервная система зародыша оказалась по крайней мере в 50 раз более чувствительной к канцерогену, чем у взрослой крысы.

Человек также должен считаться с этим явлением. Обнару­жены случаи возникновения светлоклеточного рака влагалища у девочек и девушек, чьи матери во время беременности при­нимали диэтилстильбэстрол. В странах Западной Европы по­вышается частота онкологических заболеваний подростков (лейкозы, опухоли нервной системы, почек). Умножаются случаи смерти от этих видов рака у детей моложе 15 лет.

Радиационный канцерогенез. О канцерогенном действии ионизирующего излучения стало известно уже вскоре после открытия рентгеновских лучей и естественной радиоактивно­сти. Так, первый случай лучевого рака кожи описан в 1902 г. В настоящее время известны индуцированные радиацией опухоли практически всех органов. Однако чаще всего воз­никают опухоли кожи и костей, лейкозы, а также эндокрин-нозависимые опухоли (рак молочной железы и яичников), причем в коже и костях они появляются преимущественно после местного облучения, в остальных же органах — после общего.

Частота и виды злокачественных новообразований, инду­цированных ионизирующими излучениями, зависят от многих факторов, в том числе от проникающей способности излуче­ния, характера воздействия (внешнее или внутреннее), орга-нотропности радионуклидов, распределения дозы во времени (облучение острое, хроническое, дробное и т.д.).

Ультрафиолетовый канцерогенез. Длительное воздействие ультрафиолетового спектра солнечных лучей является основ­ным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки), при этом наиболее чувствительны блондины со светлыми кожей и волосами.