1.3. Место апоптоза в патологии

Материал предшествующих глав свидетельствует о том, что в реализации и регуляции апоптоза участвуют многочисленные внутриклеточные факторы. Он может быть вызван действием разнообразных внешних агентов, и от его осуществления зави­сят многие важные процессы, реализуемые на уровне организ-

Схема 1.2. Роль апоптоза в патологии

Апоптоз

Участие апоптоза а формировании типовых патологических процессов Изменение выраженности апоптоза

Гибель лимфо­цитов и энте-роцитов при

стрессе

_I

Ослабление

Усиление

Гибель клеток при септичес­ком шоке

Действие неблагоприятных факторов среды, цитотоксической терапии

Локальная ги­бель клеток при реоксиге-нации после ишемии

Повреждение клеток Т-килле-рами при аутоиммунных процессах

Замедление гибели клеток-эффекторов в позднюю фазу немедленной аллергии

Повышение вероятности развития зло­качественных опухолей

Сочетание волчаночного и лимфопро-лиферативно-го синдромов

Бактериальные инфекции (эф­фект суперанти­генов)

Врожденные дефекты тка­ней, уродства

Панцитопении, первичные им-мунодефициты

Нейродегене-ративные про­цессы

Вирусные ин­фекции, в том числе СПИД

ма. Из этого следует неизбежность существования патологии, связанной с нарушениями в звеньях индукции и регуляции апоптоза [Onici Y., 1994]. Далее мы рассмотрим роль апоптоза в качестве обязательного компонента патологических процессов, а также две группы патологических процессов, связанных с ос­лаблением и усилением апоптоза (табл. 1.5; схема 1.2).

Группа заболеваний

Заболевания

Комментарии

Заболевания, связанные с ослаблением апоптоза

Аутоиммунные процессы

Злокачествен­ные опухоли

Семейный аутоим­мунный лимфопро-лиферативный син­дром, связанный с дефицитом Fas

Системная красная волчанка, ревмато­идный артрит, син­дром Бехчета

Лимфома Беркита

Лейкозы и солид­ные опухоли

Аналоги у мышей — носители мутаций генов Ipr, gld и транс-фектанты по гену bcl-2. СКВ-подобный синдром в сочета­нии с накоплением клеток CD3⁺CD4CD8B220⁺ Ослабление апоптоза невыяс­ненного генеза. Образование растворимого Fas-рецептора

Транслокация и гиперэкспрес­сия генов bcl-2 и с-тус; ослаб­ление апоптоза

Мутации и экспрессия гена р53 приводят к ослаблению апоптоза, что часто коррели­рует с прогрессированием и метастазированием опухолей и их устойчивостью к терапии

Заболевания, связанные с усилением апоптоза

Врожденные аномалии

Болезни крови (цитопении)

Инфекционные (бактериальные) заболевания

Вирусные ин­фекции

Синдром Дауна и др.

Миелодисплазии, апластическая, Fe-фолат-, В^-дефи цитные анемии, тромбоцитопения, нейтропения, бо­лезнь Кастлемана

Различные инфек­ционные процессы, сепсис

Различные вирус­ные заболевания, в том числе СПИД

Преобладание апоптоза при формировании локальных структур

Усиление апоптоза клеток от­дельных или всех ростков кро­ветворения в процессе разви­тия

Апоптоз клеток иммунной системы вызывают суперанти­гены, токсины; при сепсисе — накапливающиеся в крови ФНОа

Индукторами апоптоза при СПИДе служат вирусные фак­торы, в частности gpl20, взаи­модействующий с CD4

1.3.1. Апоптоз как компонент типовых патологических процессов

Продолжение табл. 1.5

Группа заболеваний	Заболевания	Комментарии
Дистрофичес­кие заболевания нервной систе­мыДругие заболе­вания	Боковой амиотро-фический склероз, болезнь Альцгейме-ра, спинальная мы­шечная атрофияИнфаркт миокардаТоксичные гепати­ты	Усиление апоптоза нейронов и других клеток в определенных участках центральной нервной системыПреобладание апоптоза мио-цитов в период «реперфузии» миокардаАпоптоз гепатитов под дейст­вием ядов, в том числе этанола

Выше была показана ключевая роль апоптоза в реализации ряда физиологических процессов, особенно связанных с под­держанием клеточного гомеостаза и с развитием организма. В то же время механизм апоптоза не входит в качестве обязательной составляющей в реализацию большинства типовых патологи­ческих процессов. В этом можно убедиться на примере воспали­тельной реакции. Хотя для воспаления характерно повреждение тканей, гибель клеток при этом происходит преимущественно по механизму некроза и сопровождается выходом содержимого клеток в межклеточное пространство, что может стать причиной гибели (некроза) соседних клеток и расплавления тканей. Одна­ко на завершающих этапах воспаления апоптозу принадлежит более важная роль, поскольку в этот период происходит устра­нение активированных клеток иммунной системы, выполнив­ших свои функции. То же относится к аллергическому воспале­нию, при котором упомянутая элиминация эффекторных кле­ток к тому же затруднена в связи с их способностью к самопод­держанию благодаря выработке аутокринных цитокинов (так, активированные эозинофилы секретируют ГМ-КСФ, защи­щающий от апоптоза) [Wedi et al., 1997].

Одной из основ опухолевого процесса является нарушение упоминавшегося выше механизма устранения генетически из­мененных и чужеродных клеток, основой которого служит апоптоз. Но развитие опухоли и реализация ее отрицательного действия на организм (т.е. опухолевая патология как таковая) происходят без обязательного участия апоптоза в качестве ве­дущего механизма.

При инфекционных процессах развитие апоптоза зависит от конкретных факторов, выделяемых микроорганизмами (су­

перантигены — экзотоксины часто выступают в качестве ин­дукторов активационного апоптоза, о чем будет сказано далее) и не определяется инфекционным патологическим процессом как таковым. Важное исключение составляет септический шок, который развивается в ответ на гиперпродукцию ФНОос макрофагами и другими клетками при действии эндотоксинов [Leist М. et al., 1995]. Наряду с другими многочисленными проявлениями при этом шоке значительно усиливается гибель от апоптоза клеток, несущих рецептор TNFRI.

Лишь при стрессе апоптозу принадлежит роль одного из ключевых механизмов, определяющих специфику реакции ор­ганизма на стрессор. Его участие в реализации стрессорной реакции связано с повышенным выделением стероидных гор­монов корой надпочечников [Cohen J.J., 1992]. Именно чувст­вительностью к действию стероидов определяется спектр тка­ней, поражаемых при стрессе. К таким тканям относятся в первую очередь лимфоидная ткань (особенно кора вилочковой железы) и слизистые оболочки, прежде всего кишечника. Ре­зультатом является, например, такое типичное проявление стресса, как опустошение лимфоидных органов.

Таким образом, апоптоз, как правило, не является неотъ­емлемой составляющей и обязательным компонентом патоло­гических процессов, хотя обычно сопутствует им (например, как одно из проявлений стресса или орудие эффекторных им­мунных механизмов). Однако есть смысл подойти к рассмот­рению роли апоптоза в патологии с другой стороны — путем анализа результатов нарушения механизмов, участвующих в реализации или контроле апоптоза.