5.2.3.1.1. Ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда

Вопрос о роли эмоционального стресса в патогенезе ИБС уже давно волновал клиницистов и патофизиологов [Чазов Е.И., 1975; Lown В., De Silva R., 1978]. Это, безусловно, слож­ный вопрос, и чтобы определить, как стресс-реакция влияет на развитие и течение ИБС, несомненно, следовало бы внача­ле проанализировать патогенетическую цепь ишемического повреждения как таковую (изолированно от стресса). Однако эта проблема достаточно подробно обсуждается во всех руко­водствах по кардиологии и патофизиологии кровообращения, в монографиях и обзорах, поэтому мы сразу перейдем к рас­смотрению роли стресса в патогенезе ишемического повреж­дения миокарда.

Имеющиеся данные позволяют выделить 8 основных пато­генетических механизмов, посредством которых эмоциональ­ней стресс способствует развитию ИБС и инфаркта миокарда.

Первым патогенетическим механизмом влияния стресса на патогенез ИБС являются стрессорная гиперхолестеринемия и атерогенная дислипопротеидемия.

Наблюдения клиницистов показывают, что трудная психо­социальная стрессорная ситуация, в которую попадают люди, вызывает у них подобную дислипопротеидемию, т.е. увеличе­ние в крови уровня холестерина во фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и рост индекса атерогенности. В экспериментах на животных было четко показано, что эмо­циональный стресс, как интенсивный однократный [Твердо-хлиб В.П. и др., 1988], так и хронический [Clarkson Т.В. et al., 1987] приводят к атерогенной дислипопротеидемии, которая при хроническом стрессе сопровождается развитием коронар­ного атеросклероза.

Как показано в экспериментах на обезьянах, у «подчи­ненных» особей, т.е. занимающих в колонии подчиненное по­ложение, что сопровождается, как известно, хроническим социальным (эмоциональным) стрессом, отношение в крови

содержания общего холестерина крови к содержанию хо­лестерина во фракции липопротеидов высокой плотности (Х_о6ш./Хлпвп) ^в 2 раза больше, чем у «доминирующих» особей, которые в меньшей степени подвергаются социальному стрес­су. Это сопровождается у «подчиненных» обезьян увеличени­ем частоты развития коронарных стенозов по сравнению с особями соответствующего пола, относящимися к «доминиру­ющим». Это означает, что эмоциональный стресс приводит к увеличению в крови доли атерогенных липопротеидов и как следствие — к развитию коронарного атеросклероза [Clark-son Т.В. et al., 1987].

Основным механизмом, через который стресс приводит к атерогенной дислипопротеидемии и способствует развитию атеросклероза, можно считать стрессорное поражение пече­ни (главного органа обмена холестерина).

В пользу этого положения свидетельствуют данные о том, что так называемая семейная гиперхолестеринемия, приводя­щая к коронарному атеросклерозу, связана с генетическим де­фектом печени, проявляющимся в нарушении механизма за­хвата и катаболизма атерогенных ЛПНП [Репин B.C., Су­хих Г.Т., 1998]. О поражении печени и нарушении ее функции при стрессе свидетельствуют и экспериментальные данные [Твердохлиб В.П. и др. 1988], которые показали, что при ЭБС уменьшение в крови содержания ЛПВП связано с резким па­дением в ней активности фермента лецитинхолестеринацетил-трансферазы, который, как известно, катализирует образова­ние эфиров холестерина из свободного холестерина и тем самым ускоряет процесс формирования ЛПВП. Как показано, эстерифицирующая активность этого фермента через 2 ч пос­ле 6-часового ЭБС уменьшается почти в 3 раза и затем посте­пенно восстанавливается в течение суток. Данный фермент является короткоживущим белком, он синтезируется с высо­кой скоростью в печени и затем переносится в кровь, где осу­ществляет липопротеиновую конверсию. Поэтому постстрес-сорное падение активности фермента в крови явно указывает на нарушение его биосинтеза в печени, что может быть связа­но со стрессорным повреждением этого органа. На повреж­дение печени прямо указывает резкое повышение в крови содержания фермента фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы, спе­цифически отражающее повреждение печеночных клеток. Клинические данные также свидетельствуют, что стрессорная ситуация на работе приводит к нарушению функции печени у людей [Kaneko М. et al., 1996].

Повреждение печени при стрессе, очевидно, обусловлено чрезмерной активацией СРО в этом органе как результат ли­потропного эффекта стресс-реакции (см. раздел 5.1.5; схему 5.5). Действительно, показано, что появление в крови фрукто­

зо-1,6-дифосфатальдолазы сопутствует значительной актива­ции СРО в печени (повышению содержания малонового диа-льдегида на фоне снижения активности антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы). Стрессорное повреждение печени приводит к нарушению в ней процессов окисления хо­лестерина, превращения его в желчные кислоты и выведения из организма, что вызывает в свою очередь гиперхолестери-немию.

Таким образом, можно заключить, что первый патогенети­ческий механизм влияния стресса на развитие ИБС, а имен­но гиперхолестеринемия и атерогенная дислипопротеидемия, обусловлен глубокими стрессорными нарушениями структу­ры и функции печени и нарушениями процесса удаления хо­лестерина из организма.

В результате этого даже при отсутствии избытка холестери­на в пище стресс может приводить к развитию стенозирующе-го коронарного склероза и играет важную роль в развитии ИБС.

Второй и наиболее опасный патогенетический механизм, по­средством которого стресс может потенцировать тяжелые пос­ледствия ишемии и инфаркта миокарда, состоит в первичном стрессорном повреждении миокарда и активации адренергичес-ких влияний на сердце.

Первичное стрессорное повреждение сердца может иметь место до эпизода острой ишемии миокарда в результате ранее перенесенных стресс-реакций. В этом случае очаги повреж­денного миокарда усугубят возникновение ишемических арит­мий и нарушение сократительной функции сердца. Первичное стрессорное повреждение миокарда, т.е. повреждение некоро­нарного происхождения, может возникать и при ишемии в не-ишемизированных участках сердечной мышцы в результате стресс-реакции на боль и страх смерти, сопутствующих ишемии (см. раздел 5.2.3.1, схему 5.7).

Можно выделить два основных компонента отягчающего влияния стрессорного повреждения миокарда при ишемии: аритмогенный эффект стресса (усиление ишемических арит­мий сердца вплоть до фибрилляции) и нарушение сократи­тельной функции неишемизированных отделов сердца за счет стресс-индуцированного повреждения этих отделов.

Аритмогенный эффект стресса. Аритмогенное действие нейрогенного фактора при ишемии давно хорошо известно. Ишемия миокарда, вызываемая в эксперименте перевязкой левой коронарной артерии в условиях глубокого наркоза, при­водила к аритмиям лишь в 6 % случаев. Стимуляция заднего гипоталамуса, осуществляющего, как известно, контроль сис­темы кровообращения, увеличивала при этом число случаев аритмий в 10 раз [Satinsky J. et al., 1971]. Стрессорные ситуа­

ции увеличивают число случаев фибрилляции желудочков при коронароокклюзии в 3 раза и в 3 раза снижают порог фибрил­ляции [Verrier R.L. et al., 1984]. Интересные данные были по­лучены B.Lown и сотр. [Lown В., De Silva R., 1978]. Они ис­пользовали методику И.П.Павлова: помещали собак в станок и вырабатывали условный рефлекс на электроболевое воздей­ствие. После этого одно помещение в станок давало стресс-ре­акцию, оцениваемую по росту уровня катехоламинов в крови. Такой стресс существенно снижал порог аритмий и фибрилля­ции сердца, т.е. повышал уязвимость сердца к аритмогенным факторам.

Аритмогенные эффекты стресса предупреждаются удале­нием звездчатых симпатических узлов или адреноблокатора-ми. В то же время стимуляция симпатических сердечных нер­вов и симпатических узлов репродуцирует аритмогенные эф­фекты стимуляции среднего мозга даже в условиях стабилизи­рованных АД и частоты сердцебиений. Клинические исследо­вания установили наличие возбуждения симпатоадреналового отдела стресс-системы во время приступов аритмии у людей, что сопровождалось увеличением экскреции катехоламинов, а также увеличением продукции цАМФ и уменьшением продук­ции цГМФ [Дорофеев Г.И. и др., 1985]. Таким образом, не вы­зывает сомнений, что возбуждение симпатических нервных центров и адренергическое влияние на сердце играют ключе­вую роль в патогенезе нейрогенных аритмий.

При одновременной регистрации биоэлектрической актив­ности сердца и фронтальной коры при аритмиях, вызванных стрессом или острой ишемией, было установлено, что как дей­ствие экзогенного стрессора, так и стресс-реакция, спровоци­рованная ишемической болью (т.е. эндогенным стрессором), сопровождаются возбуждением определенной зоны фронталь­ной коры. И в обоих случаях (при стрессе и ишемии) вся цепь последующих событий, приводящих к фибрилляции сердца, оказывается кортикально обусловленной [Косицкий Г.И. и др., 1985; Skinner J.E., 1985]. Путь кора — сердце еще не весь полностью прослежен. Вместе с тем исследования на живот­ных и клинические наблюдения показали, что фронтальная кора по меньшей мере тремя путями может регулировать со­стояние сердца и системы кровообращения [Косицкий Г.И. и др., 1985; Skinner J.E., 1985; Blair R.W., 1985, и др.]. Схематич­но эти пути в общем виде представлены на рис. 5.3.

Первый путь — кортикалъно-таламическая система, ко­торая контролирует сенсорные каналы, т.е. выход информа­ции от сердца и других висцеральных органов на уровень коры (I на рис. 5.3). Второй путь — фронтальная кора — лимбичес-кая система: от фронтальной коры к височной доле и ядрам амигдалы (извилина faciculus). Он обеспечивает эффекторный выход коры на ядра ствола мозга опосредованно через ядра

амигдалы, которые в свою очередь связаны с гипоталамусом (II на рис. 5.3). Третий, триггерный, путь (III на рис. 5.3), наиболее существенный для понимания роли стресс-реакции в генезе аритмий, связывает фронтальную кору через субтала­

мус и дорсальный гипоталамус с ядрами ствола мозга, непо­средственно регулирующими систему кровообращения, т.е. кортико-стволовый путь. Данный путь регулирует висцераль­ные компоненты стресс-реакции, в том числе влияет на уязви­мость сердца по отношению к аритмогенным факторам. Этот путь соединен обширными коллатералями с ядрами гипотала­муса (главным образом паравентрикулярным). Информация с этих коллатералей передается из гипоталамуса терминалями нейронов гипоталамуса в области ствола мозга, а именно в ядра tractus solitarius, моторные кардиоваскулярные ядра, п. ambiguus, контролирующие сердце и кровообращение. Эти же отделы гипоталамуса, т.е. получающие информацию из коры (по третьему пути), получают также терминали аксонов от амигдалы. Таким образом, гипоталамус, ключевой компонент центрального звена стресс-системы, является центром путей, реализующих аритмогенное влияние коры головного мозга при экзогенно-индуцируемом стрессе и ишемии (эндогенно вызываемом стрессе в ответ на ишемическую боль). Наиболее существенные результаты, которые выявили роль этих путей в механизме аритмий и фибрилляции сердца, были получены в исследованиях Джеймса Скиннера и его коллег из медицин­ского колледжа в Хьюстоне в середине 80-х годов [Skinner J.E., 1985, и др.[. Было установлено, что при окклюзии коронарной артерии и острой ишемии миокарда у свиней происходит воз­буждение указанной выше зоны фронтальной коры, законо­мерно сопровождающееся фибрилляцией сердца. Холодовая блокада подкорковой зоны, амигдалы, а также блокада рас­смотренного выше кортико-стволового пути с помощью ин­терцеребрального введения р-адреноблокатора пропранолола предупреждают фибрилляцию, остановку сердца и гибель жи­вотных, несмотря на ишемию миокарда.

Иными словами, было установлено, что ишемия миокарда — результат окклюзии коронарной артерии, т.е. результат ме­ханического выключения коронарного кровотока, а реакция на ишемию в форме фибрилляции и остановки сердца — ре­зультат сложных межцентральных отношений, реализую­щихся на уровне головного мозга.

Этот важный вывод убедительно определяет существо вто­рого патогенетического механизма влияния стресса на разви­тие ишемического повреждения миокарда. Клинической ил­люстрацией к этому положению служат данные о том, что у людей с повреждениями (выключением) лобных долей пол­ностью отсутствуют вегетативные реакции на все психологи­чески значимые стимулы (т.е. на эмоциональные стрессоры); эти люди вообще не подвержены стрессу [Tauber H.L., 1964].

Механизм аритмогенного действия стресс-реакции прибли­женно можно представить следующим образом. Обратимся

вновь к рис. 5.3. Стресс-реакция может возникать в ответ на внешний стрессор, а также на боль и чувство страха, сопро­вождающие ишемию миокарда (внутренний стрессор).

Сигнал о внешнем стрессоре воспринимается соответствую­щими рецепторами (обобщенно изображенными на рисунке в виде глаза) и по таламо-кортикальной системе (I путь влияния коры на сердце, см. рис. 5.3) передается в таламус и далее в воспринимающие нейроны основной коры больших полуша­рий, отвечающие за вход в кору. Там сигнал «переключается» и поступает во фронтальную кору. Из фронтальной коры на­чинается кортико-стволовый путь, как уже было показано выше (III путь на рис. 5.3), который соединяет фронтальную кору с таламусом, гипоталамусом и ядрами ствола мозга, не­посредственно связанными с регуляцией сердца. Основным звеном этого пути, как указывалось выше, является гипотала­мус, который «собирает» информацию от вышележащих отде­лов головного мозга, а также с периферии, в том числе от сердца. Из гипоталамуса информация при участии стволовых ядер — «синего пятна», п. ambiguus и др. — поступает в нейро­ны ядер продолговатого и спинного мозга, осуществляющих симпатическую и парасимпатическую иннервацию сердца. При этом именно преобладание симпатического выхода на сердце создает аритмогенную ситуацию. Электрическая сти­муляция, или функциональная блокада этого триггерного пути, вызывает соответственно либо фибрилляцию сердца, либо ее предотвращение (в случае ишемии). На рис. 5.3 пока­заны варианты такой блокады, использованные в исследова­ниях J.E.Skinner и сотр., о которых мы говорили выше [Skin­ner J.Е., Reed J.С, 1981; Skinner J.E., 1985]. Холодовая блокада подкорковой зоны и амигдалы вызывает предупреждение воз­никновения аритмий при эмоциональном стрессе, а также предупреждает возникновение фибрилляции сердца и гибель животных при острой ишемии сердца. Интерцеребральное введение р-адреноблокаторов может воздействовать непосред­ственно на механизм инициации активности в триггерном пути или предупреждать переключение центральной информа­ции в триггерном пути на вегетативный выход либо и то, и другое.

При действии внутреннего стрессора, т.е. при боли, вы­званной ишемией, болевой сигнал, воспринятый рецепторами сердца, передается по афферентным волокнам, идущим от сердца в составе блуждающего нерва, а также по симпатичес­ким волокнам, в верхние отделы ЦНС по спиноталамическо-му и спиноретикулярному трактам. Эта информация попадает в таламус и гипоталамус. Из таламуса по кортико-таламичес-кой системе, а возможно, также и непосредственно из гипота­ламуса, сигнал поступает в кору больших полушарий. Далее «срабатывает» рассмотренная выше схема активации триггер-

ного фронтокортико-стволового эфферентного пути к сердцу. Кроме того, есть основания полагать, что в нейронах заднего гипоталамуса афферентная информация переключается сразу на эфферентные симпатические нейроны, аксоны которых по­ступают в спинальный тракт и являются преганглионарными волокнами симпатических ганглиев, иннервирующих сердце.

Разумеется, рассмотренный механизм реально намного сложнее и не все его звенья исследованы. Однако не вызывает сомнений следующее основное положение, обоснованное представленными выше исследованиями.

Стресс-реакция независимо от того, вызвана ли она внеш­ним стрессором или внутренним, является фактором, прово­цирующим аритмии и фибрилляцию сердца или отягчающим их протекание при ишемическом поражении миокарда.

Существенно, что этот механизм, первично обусловлен­ный эмоциональной стрессорной ситуацией окружающего мира или эндогенным стрессором боли при ишемии, может «закрепиться» благодаря формированию патологической до­минанты (по А.А.Ухтомскому) или патологической системы «застойно» возбужденных центров [Крыжановский Г.Н., 1997], а также благодаря возникновению при стрессе «дли­тельного циклического движения процессов возбуждения» между кортико-лимбическими структурами [Судаков К.В., 1997а].

Следует подчеркнуть роль адренергического эффекта стресс-реакции как фактора, приводящего к возникновению или усугублению сердечных аритмий при ишемии. Во-первых, увели­чение адренергического влияния на водители ритма сердца при стрессе создает преобладание адренергического влияния над холинергическим и тем самым вызывает асинхронизм в работе водителей ритма. Уже одно это может вызывать арит­мии сердца вплоть до фибрилляции даже в условиях отсутст­вия ишемии. В условиях ишемии этот механизм повышает уязвимость сердца к ишемическим аритмиям и усугубляет тя­жесть нарушений ритма вплоть до летального исхода. Во-вто­рых, однократно перенесенная стресс-реакция большой ин­тенсивности или повторные эпизоды стресса за счет усиления адренергического влияния на сердце вызывают, как уже было показано выше, первичное стрессорное повреждение микро­структур сердечной мышцы и очаговые некротические по­вреждения. Этот комплекс изменений знаменует собой нару­шение функционирования мембранного аппарата кардиоци-тов, который осуществляет генерацию и проведение возбужде­ния и может играть существенную роль в возникновении эк­топических очагов, из которых исходят «преждевременные» импульсы возбуждения, и очагов функционального блока про­ведения, что при инфаркте и острой ишемии может приводить

18—1385

273

к возникновению хорошо известного феномена reentry — при­знанную основу желудочковой тахикардии и фибрилляции сердца.

Нарушение сократительной функции неишемизированных отделов миокарда. При описании первичного стрессорного повреждения выше было показано, что это повреждение ха­рактеризуется постстрессорной ригидностью сердечной мышцы и снижением ее сократительной функции. Оказалось, что при экспериментальном инфаркте миокарда левого желу­дочка у крыс, вызываемого, по Г.Селье, перевязкой левой нисходящей коронарной артерии, в неишемизированных от­делах сердца (предсердиях) также развиваются ригидность, на­рушение сократительной функции и снижение резистентности к высоким концентрациям кальция и гипоксии. Иными сло­вами, при ишемическом повреждении сердца в неишемизиро­ванных отделах возникают те же нарушения функции и струк­туры сердечной мышцы, что и в интактном сердце после ин­тенсивного стрессорного воздействия. Предварительное вве­дение р-блокатора индерала, предупреждающее избыточное адренергическое влияние на сердце при стрессе, в высокой степени защищает сократительную функцию неишемизиро­ванных предсердий при инфаркте левого желудочка. Этот за­щитный эффект, как и в случае ЭБС, выражался в значитель­ном уменьшении ригидности и снижения сократительной функции предсердия, а также в повышении его резистентнос­ти к гипоксии и перегрузке кальцием (см. раздел 5.2.3.1).

Таким образом, при ишемическом поражении сердца стресс-реакция, вызываемая внешним стрессором (окружаю­щей средой) или внутренним стрессором (болью в сердце и страхом смерти), является патологическим фактором, вызыва­ющим или потенцирующим нарушения ритма сердца и деп­рессию сократительной функции неишемизированных отде­лов миокарда.

Третий патогенетический механизм, через который реализу­ется роль стресса в патогенезе ИБС и инфаркта миокарда, со­стоит в том, что сильный адренергический компонент стресс-реакции, сопутствующей острой ишемии, может приводить к спазму гладкой мускулатуры анатомически интактных коро­нарных артерий, и этот достаточно стойкий спазм становится причиной вторичного ишемического поражения миокарда.

При рассмотрении адаптивных эффектов стресс-реакции мы отмечали, что вызываемая катехоламинами через р-адре-норецепторы сосудов «рабочая гиперемия» миокарда (дилата-ция коронарных сосудов) при увеличении интенсивности и длительности стресс-реакции может сменяться коронарокон-стрикцией. Это происходит в связи с десенситизацией р-адре-норецепторов большими дозами катехоламинов и реализацией эффекта катехоламинов через констрикторные а|-адреноре-

цепторы. В этом смысле очень показательны исследования [Simons М., Downing S.E., 1985], в которых длительно вводили животным внутривенно НА и регистрировали коронарный кровоток. Авторы показали, что вначале в ответ на НА крово­ток увеличивался и возвращался к исходному уровню, а затем сопротивление коронарного русла возрастало вдвое, кровоток снижался, и 48 ч спустя развивалось ишемическое поврежде­ние сердца. При этом на фоне блокатора а-адренорецепторов фентоламина коронароспазм и ишемическое поражение не возникали.

Важное значение в регуляции коронарного кровотока, как показывают исследования последних 5 лет, имеет NO — мощ­ный вазодилататор. При умеренной стресс-реакции продукция NO возрастает [Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., 1998], и это играет ключевую роль в реализации «рабочей гиперемии». При длительном и интенсивном стрессорном воздействии генера­ция NO может падать, и этот фактор, очевидно, — одна из ре­шающих причин возникновения стрессорного коронароспаз-ма. Поэтому при стенокардии помогают нитроглицерин и дру­гие нитропрепараты, являющиеся донорами NO.

Установлено, что длительный ЭБС вызывает у крыс суще­ственное уменьшение отношения содержания в крови корона-родилататора простациклина (ПП₂), коронароконстриктора и стимулятора тромбообразования тромбоксана А₂ (ТХА₂), т.е. ПП2/ТХА2, а также отношения коронародилататора ПГЕ, и коронароконстриктора nrF_2a, т.е. ПГЕ,/П1Т_2а. Эти измене­ния могут играть роль в возникновении или потенциации ок­клюзии коронарных сосудов и усугублении ишемии [Пшенни-кова М.Г. и др., 1992].

Таким образом, стресс создает благоприятные условия для возникновения коронароспазма. Врожденная сниженная ак­тивность стресс-лимитирующих систем предрасполагает к стрессорным повреждениям, в том числе к нарушению коро­нарного кровотока при стрессе. Напротив, повышение мощ­ности этих систем является важным фактором профилактики стрессорных повреждений и стресс-индуцированного усугуб­ления ИБС.

Четвертый патогенетический механизм влияния стресса на патогенез ИБС и инфаркта миокарда состоит в том, что стресс-индуцированный «выброс* катехоламинов в кровь потен­цирует свертывание крови и тромбоз коронарных сосудов. След­ствием возникающей при этом агрегации тромбоцитов являет­ся выделение из них мощных вазоактивных веществ, особенно ТХА₂, серотонина и гистамина, которые заведомо усиливают спазм и в сочетании с тромбозом делают его более опасным. Это имеет место чаще всего в тех зонах коронарного русла, где изначально имеются атеросклеротические изменения. Дейст­вительно, клинические наблюдения свидетельствуют о том,

18»

275

что для больных коронарной болезнью интенсивный эмоцио­нальный («ментальный») стресс очень опасен: он может вызы­вать ишемию и инфаркт миокарда. Так, холтеровское монито-рирование ЭКГ у 112 мужчин и 14 женщин (средний возраст 56 лет), страдающих коронарной болезнью, показало, что мен­тальный стресс вызывал у них резкие ишемические изменения [Morris J.J. et al., 1996]. При этом важную роль в роковом стрессорном усугублении коронарной болезни играет стресс-индуцированный тромбоз. У военных летчиков один ответст­венный полет на истребителе вызывает повышение активнос­ти тромбина в 2 раза [Biondi G. et al., 1996].

Как известно, сильным противодействием тромбозу обла­дают простациклин и ПГЕ. Они ингибируют агрегацию тром­боцитов, и, таким образом, стресс-лимитирующая система протекторных ПГ является не только противоконстрикторной, но и антитромбозной. Указанное выше стресс-индуцирован-ное уменьшение отношений ППг/ТХАг и ПГЕ|/ПГР_2а не толь­ко способствует коронароспазму, но и, несомненно, потенци­рует тромбообразование или даже обусловливает его возник­новение при ишемии.

Острая ишемия и инфаркт миокарда могут быть результатом сочетанного эффекта таких быстродействующих патогене­тических механизмов, как спазм и тромбоз, и органических изменений, вызванных медленно развивающимся атероскле­розом.

На основании изложенного это означает, что при одинако­вом атеросклеротическом коронаростенозе острая ишемия может возникать или, напротив, отсутствовать в зависимости от состояния нейрогуморальной регуляции сосудов, т.е. от ак­тивности стресс-системы и стресс-лимитирующих систем. Стресс-реакция достаточной интенсивности на фоне дефици­та системы протекторных ПГ и снижения генерации NO будет сильным потенциатором возникновения острой ишемии. На­против, активация системы протекторных ПГ и увеличение мощности системы генерации NO могут способствовать уменьшению угрозы ишемического повреждения сердца при коронаростенозе.

Таким образом, вопрос о том, возникнет ли стойкий спазм, тромбоз и в конечном счете инфаркт миокарда, в высо­кой степени зависит от состояния таких локальных стресс-ли­митирующих систем, как системы протекторных ПГ и NO.

Пятый патогенетический механизм, через который реализу­ется роль стресса в патогенезе ишемического повреждения сердца, формируется на основе такого компонента стресс-ре­акции, как гипервентиляция. Гипервентиляция закономерно влечет за собой увеличение напряжения кислорода в крови и гипокапнический алкалоз. Эти сдвиги в свою очередь умень­

шают коронарный кровоток и повышают тонус коронарных сосудов в связи со снижением в крови содержания Н⁺, кото­рое приводит к увеличению связывания Са²⁺ с тропонином в миофибриллярном аппарате миоцитов сосудистой стенки с последующим их констрикторным сокращением. Гипервенти­ляция и сопутствующий ей гипокапнический алкалоз вызыва­ют у больных с ИБС уменьшение коронарного кровотока и появление приступов стенокардии [Groves В. et al., 1977]. Ха­рактерно, что эти приступы купировались введением Са²⁺-блокатора дилтиазема, который не влиял на газовый состав крови в коронарном русле, т.е. парциальное давление углекис­лоты оставалось сниженным, а кислорода — увеличенным. Эти данные не только указывают на роль стрессорной гипер­вентиляции в обострении ИБС, но и позволяют вновь под­черкнуть ключевую роль кальция в механизме повреждения.

Шестой патогенетический механизм состоит в том, что дли­тельная стресс-реакция снижает резистентность миокарда к ги­поксии и реоксигенации. Это положение было доказано в иссле­дованиях, где одновременно оценивались сократительная функ­ция сердца, периферическое сопротивление в сосудах, АД, а также ударный и минутный объемы сердца и его работа [Белки­на Л.М. и др., 1983, и др.]. Оценку состояния сердца и кровооб­ращения осуществляли в условиях нормоксии, 30-минутной ишемии и последующей реоксигенации сердца у животных, предварительно перенесших ЭБС (за 2 ч до тестирования). Ока­залось, что у перенесших ЭБС животных в условиях нормоксии наблюдалось лишь незначительное статистически недостовер­ное ухудшение перечисленных параметров функции сердца. Иное отмечено в условиях ишемии и особенно реоксигенации сердца: предварительно перенесенный стресс значительно уве­личивал вызываемое ишемией падение систолического напря­жения левого желудочка. В еще большей степени перенесенный стресс потенцировал реоксигенационные (постишемические) нарушения сократительной функции сердца.

Таким образом, стресс является фактором, отягчающим повреждение сердца при ишемии и реоксигенации.

Седьмой патогенетический механизм, благодаря которому стресс усугубляет ишемическое поражение сердца, состоит в адренергической мобилизации сократительной функции сердеч­ной мышцы. В сочетании с регуляторно обусловленным по­вышением сопротивления сосудистого русла это создает зна­чительную нагрузку на сердце и может существенно потенци­ровать ишемическое повреждение не только при спазме или тромбозе, но и при «простом» атеросклеротическом стенози-ровании коронарных сосудов.

На первый взгляд, это явление, казалось бы, противоречит тому, что р-адренергический эффект стресса первично приво­дит к коронарной вазодилатации. G.H.Mudge и соавт. (1976)

объясняли это явление тем, что в условиях предшествующего стеноза крупной коронарной артерии дополнительная нагруз­ка не может быть компенсирована за счет регуляторного рас­слабления лежащей ниже стеноза области коронарного русла, так как достаточный объем кровотока в этой области все равно не может быть достигнут из-за уменьшенного стенозом притока. Это объяснение, хотя и неисчерпывающее, согласу­ется с очень «красивыми» данными, полученными R.L.Verrier и соавт. (1984) при действии эмоционального стресса на собак с вживленной манжетой на коронарной артерии. Они показа­ли, что стресс, вызываемый отнятием пищи, приводил у жи­вотных без стеноза коронарной артерии к р-адренергическим эффектам, т.е. к увеличению коронарного кровотока и паде­нию сопротивления в коронарном русле. У животных, кото­рым создавали стеноз коронарной артерии пережатием манже­ты, такой стресс, напротив, приводил к увеличению сопротив­ления в коронарном русле, что свидетельствовало о стресс-ин-дуцированной коронароконстрикции.

Таким образом, несмотря на всю сложность механизма рассматриваемых явлений, факт остается фактом — стресс может усугублять ишемическое поражение сердца, вызывая ад-ренергическую мобилизацию его функции.

Восьмой патогенетический механизм, посредством которого стресс-реакция может вызывать нарушение кровообращения и приводить к ишемии не только сердца, но и мозга, состоит в выраженном нарушении сократительной функции и тонуса сосу­дов. В основе этого положения лежат данные, полученные в последние годы в экспериментах на изолированных венах и аорте. Во-первых, было показано, что стресс приводит к уменьшению сократительной функции мускулатуры воротной вены и снижению ее адренореактивности, причем подобное нарушение сократительной функции воротной вены возникает и при инфаркте миокарда. В данном случае решающим факто­ром, по-видимому, является стресс-реакция, возникающая в ответ на боль [Манухина Е.Б., 1988]. Таким образом, стресс-индуцированное снижение сократительной функции порталь­ной вены может играть роль в избыточном кровенаполнении портального русла, возникновении артериальной гиповолемии и коллаптоидных состояний при тяжелом стрессе и инфаркте миокарда. Во-вторых, было установлено, что при эмоциональ­ном стрессе и экспериментальном инфаркте миокарда [Manukhina Е.В. et al., 1996] происходят падение тонуса арте­риальных сосудов, снижение АД, сопровождающееся умень­шением чувствительности сосудов к вазоконстрикторным факторам. Как известно, выраженная гипотензия и гипореак-тивность сосудов в ответ на констрикторные (адренергичес-кие) стимулы составляют важное звено в патогенезе кардио-генного шока в острый период инфаркта миокарда.

При изучении механизма падения тонуса сосудов и АД при стрессе и инфаркте миокарда было обнаружено, что ключевая роль в этом явлении принадлежит гиперактивации эндотелия сосудов, которая приводит к увеличению расслаб­ления гладкой мышцы сосудов и подавлению адренергичес-ких вазоконстрикторных реакций. Выяснено, что это угне­тающее действие эндотелия на сократительную функцию со­судов и их реакцию на вазоконстрикторы связано с продук­цией эндотелием N0. Действительно, при инфаркте миокар­да было доказано увеличение синтеза N0 в организме [Va-nin A.F. et al., 1994].

Механизм стимуляции гиперпродукции N0 при острой ишемии и инфаркте миокарда остается во многих аспектах не­ясным. С современных позиций можно полагать, что важную роль в этом механизме играют активация липидной триады, СРО и соответственно увеличение содержания в миоцитах со­судистой стенки Са²⁺, свободных радикалов и жирных кислот. Эти события вызываются самой ишемией миокарда и в еще большей степени стресс-реакцией, возникающей в ответ на ишемическую боль и страх смерти и на внешние стрессоры, т.е. сопутствующую стрессорную ситуацию окружающей сре­ды. Увеличенная концентрация свободных жирных кислот, увеличенная концентрация внутриклеточного Са²⁺ и свобод­ные радикалы вызывают активацию NO-синтазы, ключевого фермента продукции NO и рост этой продукции. Данный про­цесс можно представить в виде гипотетической схемы, приве­денной на схеме 5.8. Схема показывает, что стресс-реакция, вызывая мощный липотропный эффект, рассмотренный выше (см. раздел 5.1.5), приводит к накоплению указанных факто­ров, которые активируют NO-синтазы: конституитивную N0-синтазу (cNOS) и индуцибельную, т.е. рецепторзависимую, NO-синтазу (iNOS). Как следствие возникает гиперпродукция N0, и в результате всей цепочки процессов могут развиваться гипотензия, недостаточность кровообращения и кардиоген-ный шок.

Таким образом, гиперпродукция NO и развивающееся в ре­зультате уменьшение периферического сопротивления сосу­дов, а также уменьшение реактивности сосудов к контрак-тильным факторам, приводящие к острой гипотензии, явля­ются важным патогенетическим механизмом, посредством которого стресс может усугублять течение острой ишемии.

В целом рассмотренные патогенетические механизмы, через которые реализуется роль стресса в патогенезе повреж­дений сердца при ишемии и инфаркте миокарда, обобщены на схеме 5.9.

Стресс-реакция является чрезвычайно важным фактором возникновения, течения и исхода ИБС. Поэтому для рацио-

Схема 5.8. Патогенетический механизм, посредством которого стресс-реакция при острой ишемии миокарда может вызвать недостаточность кровообращения и кардиогенный шок [модификация схемы: Manukhina Е.В. et al., 1996]

Острая ишемия миокарда] \ Внешние стрессоры \

Боль, страх

Стресс-реакция^-