4.1.5. Взаимоотношения опухоли и организма

Взаимоотношения злокачественной опухоли и организма многообразны и противоречивы. С одной стороны, организм, являющийся для опухоли внешней средой, создает для нее необ­ходимые условия существования и роста (обеспечивая, напри­мер, врастание в ее ткань кровеносных сосудов), а с другой — с большим или меньшим успехом противодействует ее развитию. Известные сегодня аспекты этой борьбы составляют, по-види­мому, лишь верхушку айсберга. Так, не выяснены важные во­просы: является ли психический стресс фактором канцерогенеза и влияет ли он на течение болезни, «интерферирует» ли опухо­левый рост с другими патологическими процессами (когда-то, например, бытовало представление о том, что туберкулез и опу­холь «не поселяются» в одном легком) и т. д.

Развитие опухоли — интерактивный процесс (акты «агрес­сии» со стороны опухоли чередуются с ответными «контрме­рами» организма). Исход этой борьбы предопределен громад­ным потенциалом «агрессивности» опухоли, с одной стороны, и ограниченностью защитных ресурсов организма — с другой.

Иммунная защита. Далеко не всякий возникший в орга­низме клон опухолевых клеток превращается в злокачествен­ную опухоль. Организм располагает определенными, хотя и ограниченными, средствами противодействия. На первых эта­пах действует система так называемой естественной неспеци­фической резистентности, способная элиминировать неболь­шое количество (от 1 до 1000) опухолевых клеток. К ней отно­сятся естественные киллеры — крупные гранулярные лимфо­циты, составляющие от 1 до 2,5 % всей популяции перифери­ческих лимфоцитов и независимые от вилочковой железы. Они могут лизировать не только опухолевые, но и нормальные поврежденные и эмбриональные клетки, активируются интер­фероном. К системе естественной резистентности относятся также макрофаги. Их оружием против небольшого числа опу­холевых клеток служат кислородные радикалы, образуемые специфическими оксидазами, и перекись водорода Н₂0₂. Воз­можность преодоления опухолевыми клетками первого барье­ра естественной резистентности определяется их способнос­тью продуцировать факторы, подавляющие эту систему (про-стагландины Е), и их устойчивостью к Н₂0₂.

Что касается специфического противоопухолевого имму­нитета, то он обычно развивается слишком поздно и не очень активен. Спонтанные опухоли животных и человека весьма слабо антигенны и легко преодолевают этот барьер. Однако зарегистрированы единичные случаи регрессии злокачествен­ных опухолей (меланомы, нейробластомы у детей), что указы­вает на принципиальную возможность успешной борьбы орга­низма с уже сформировавшейся неоплазмой.

Системное действие злокачественной опухоли на организм.

Как уже отмечалось, существует большое разнообразие форм онкологических заболеваний, различающихся происхождени­ем, локализацией, биологическими свойствами и т.д. Несмот­ря на различия, при далеко зашедшем процессе все они так или иначе приводят организм к гибели. В некоторых ситуаци­ях причины гибели вполне очевидны: при возникающем, на­пример, на фоне основного заболевания смертельном крово­течении, при поражении жизненно важного органа (напри­мер, головного мозга), при опухолевой трансформации кле­ток, секретирующих биологически активные вещества (напри­мер, при опухолях эндокринных органов и как следствие — существенном нарушении гормонального баланса) и т.д.

В большинстве случаев, однако, «местные» проявления опухолей неясны, смазаны (во всяком случае поначалу, что, кстати, очень затрудняет их раннюю диагностику) и не затра­гивают явным образом витальные функции организма. Но по­скольку губительное и однотипное воздействие на организм оказывают все злокачественные опухоли независимо от их формы и локализации, то, по-видимому, существуют и некие единые механизмы такого воздействия. Полной ясности, од­нако, в отношении этих механизмов сегодня нет. Далеко не всегда удается связать те или иные нарушения обмена в орга­низме больного с биологическими свойствами самой опухоли. В целом взаимоотношения опухоли и организма сегодня зна­чительно менее исследованы, чем механизмы собственно кан­церогенеза.

Опухоль как ловушка питательных веществ. Из-за интен­сивного роста, требующего пластических и энергетических ре­сурсов, и особенностей изоферментного спектра, наделяюще­го опухоль высокой конкурентоспособностью, она становится «ловушкой» различных питательных веществ, вызывая в орга­низме состояния дефицита (например, азота, глюкозы, вита­минов). Известно, что опухоль строит свои структуры, извле­кая азот не только из пищи, но и из продуктов распада ткане­вых белков (поначалу преимущественно из мышечной ткани, а затем и из других). Такое своеобразное паразитирование ведет иногда к увеличению массы опухоли на фоне уменьше­ния общей массы тела. Вероятно, основным фактором, обу­словливающим распад тканевых белков, является гормональ­ный дисбаланс, в частности возрастание продукции гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов), стимулирующих катаболизм тканевых белков.

Опухоль, активно утилизируя глюкозу для синтеза белков и нуклеиновых кислот и создавая ее дефицит в организме, дей­ствует как гипогликемический фактор (снижает уровень глю­козы в крови) и приводит тем самым к напряжению компен­саторных систем, поддерживающих углеводный гомеостаз.

В рамках этой концепции получают свое объяснение многие проявления системного действия опухоли на организм. Так, в частности, естественным следствием гипогликемического дав­ления является отмеченная выше повышенная продукция глюкокортикоидов (феномен, постоянно сопровождающий злокачественные новообразования). Глюкокортикоиды же, как известно, с одной стороны, стимулируют глюконеогенез (восполнение запасов глюкозы за счет распада тканевых бел­ков), а с другой — индуцируют распад лимфоидной ткани, что может вносить свой вклад в ослабление иммунитета. Действие опухоли как ловушки питательных веществ не ограничивает­ся, по-видимому, лишь азотистыми соединениями и глюко­зой, а может распространяться и на другие вещества, напри­мер витамины. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что «ловушечная» функция опухоли оказывается значительной и способной влиять на общий обмен организма, по-видимому, лишь в относительно далеко зашедших случаях, когда масса опухоли очень велика.

Опухоль как источник биологически активных соединений. Опухолевая ткань, создавая, с одной стороны, дефицит опре­деленных соединений, способна, с другой стороны, продуци­ровать биологически активные вещества, не свойственные нормальному организму и в еще большей степени дезоргани­зующие обмен. Эти вещества могут быть весьма многообразны по своей природе. Прежде всего это продукты распада самой опухоли, оказывающие токсическое воздействие. Из-за недо­статочной васкуляризации почти всегда в центре опухолевого очага обнаруживаются участки омертвения (некроза). Продук­ты распада, всасываясь в кровь, разносятся по организму, вы­зывая повышение температуры и другие проявления общей интоксикации.

Секретируемые опухолью вещества могут оказывать и спе­цифическое воздействие. Так, выше уже упоминалось о секре­ции опухолью различных ростовых и ангиогенных факторов. Попадая в кровь, они способны оказывать митогенное воздей­ствие на клетки отдаленных тканей, обладающие соответству­ющими рецепторами. Кажется вероятным, что именно здесь кроется причина давно отмеченного феномена — вспышек митозов в отдаленных от опухоли тканях. К иной форме дис­тантного действия злокачественных новообразований отно­сится секреция некоторыми из них так называемых эктопи­ческих (не свойственных данной ткани) гормонов. Наиболее известный пример этого — секреция тканью рака легкого или опухолями дыхательных путей адренокортикотропного гормо­на или, реже, инсулина и глюкагона.

Особую разновидность составляют опухоли органов эндо­кринной системы, способные по очевидным причинам оказы­вать мощное и специфическое воздействие на обмен организма.

Паранеопластический синдром — проявление генерализо­ванного воздействия опухоли на организм. Его формы разно­образны: состояние иммунодепрессии (повышенная подвер­женность инфекционным заболеваниям), тенденция к по­вышению свертываемости крови, сердечно-сосудистая недо­статочность, мышечная дистрофия, некоторые редкие дерма­тозы, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогли­кемия при опухолях больших размеров и ряд других.

Одним из проявлений паранеопластического синдрома яв­ляется так называемая раковая кахексия (общее истощение организма), которая возникает в периоде, близком к терми­нальному, и часто наблюдается при раках желудка, поджелу­дочной железы и печени. Она характеризуется потерей массы тела в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), а также истощения жировых депо. Сопровождается отвращением к пище (анорексией) и измене­нием вкусовых ощущений. Одна из причин кахексии — повы­шенный (иногда на 20—50 %) расход энергии, обусловленный, по-видимому, гормональным дисбалансом.

В сыворотке крови больных, страдающих хроническими заболеваниями и, в частности, злокачественными новообразо­ваниями, нередко обнаруживают кахектин — цитотоксичес-кий полипептидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей). Он секретируется макрофагами и опосредует, воспалительные реакции. Практи­чески все клетки организма обладают рецепторами к этому гормону, эффекты которого поэтому могут быть весьма многообразными: шоковое состояние, падение артериального давления, расстройства липидного и углеводного обмена, ме­таболический ацидоз, активация нейтрофилов вплоть до гибе­ли организма. В экспериментах на животных кахектин инду­цирует также состояния анорексии и истощения организма, очень сходные с кахексией при хронических заболеваниях и злокачественном росте.

Биохимические показатели. Изменения обмена веществ в организме онкологического больного могут быть настолько значительными и иногда специфическими, что их выявление и количественная оценка могут иметь диагностическое и про­гностическое значение. Так, биохимическое исследование крови онкологического больного (общий скрининг) позволяет в ряде случаев судить о степени распространения опухоли, о функциональном состоянии жизненно важных органов и сис­тем, о сопутствующих заболеваниях и о локализации опухоли.

Наиболее важными, с этой точки зрения, являются сле­дующие количественные показатели (имеется в виду содержа­ние в сыворотке крови): для оценки белоксинтетической функции печени — общий белок, альбумин, билирубин, ак­тивность аланиновой трансаминазы; для оценки функции

почек и мочевыделительной системы — мочевина; для оценки инсулярного аппарата поджелудочной железы — глюкоза. О возможности поражения костей скелета первичной опухо­лью или метастазами судят по содержанию в сыворотке крови щелочной фосфатазы.

Опухолевые маркеры — соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтези­руемые либо собственно раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли. Маркерами опухоли могут быть различные белки (ферменты, гормоны, антигены — внутриклеточные или ассоциированные с поверх­ностными мембранами) и метаболиты, концентрация которых в среде коррелирует с массой опухоли, с ее пролиферативной активностью и иногда со степенью злокачественности.

Появление маркеров обусловлено особенностями метабо­лизма раковой клетки. Так, опухоль может утратить некоторые изоферменты, присутствующие в гомологичных нормальных тканях, и, напротив, продуцировать изоформы, характерные для данной ткани только в период ее эмбрионального разви­тия. В опухоли может меняться активность лизосомальных и мембраносвязанных ферментов, могут синтезироваться экто­пические изоэнзимы и гормоны. Необходимо, однако, под­черкнуть, что ни в трансформированных клетках, ни в биоло­гических жидкостях онкологических больных не обнаружены такие соединения, которые были бы характерны только для опухоли и не обнаруживались бы и в нормальных тканях на тех или иных стадиях их развития.

Современные методы позволяют выявить опухолевые марке­ры в столь малых (фемтамолярных, 10"¹⁵ М) концентрациях, что это дает возможность в ряде случаев следить за ходом заболева­ния и эффективностью лечения. Опухолевые маркеры можно подразделить на две основные группы: продуцируемые самой опухолью и ассоциированные с опухолью (их появление в пос­леднем случае обусловлено опухолевым процессом как таковым независимо от того, какой тканью они продуцируются).

Среди маркеров, продуцируемых опухолью, — ос-фетопро-теин (повышенное его содержание в сыворотке крови может служить указанием на гепатоцеллюлярный рак); раково-эмб-риональный антиген (отмечен у значительной части больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной же­лезы и легкого); тканевый полипептидный антиген (обнару­живается при раке мочевого пузыря, предстательной железы и почек); хорионический гонадотропин (при опухолях трофо-бласта содержание маркера в сыворотке крови коррелирует с массой опухолевых клеток).

Маркеры, ассоциированные с опухолью, — белки острой фазы воспаления (церулоплазмин, гаптоглобин, а₂-глобулины, С-реактивный белок), некоторые ферменты, иммунные ком­

плексы. Белки острой фазы — соединения, синтез которых не­специфически повышается в ответ на разнообразные патоло­гические процессы (воспаление, повреждение, злокачествен­ные новообразования). Их усиленная продукция при опухоле­вом росте может быть вызвана либо секретируемыми опухо­лью ростовыми факторами, либо вторичным воспалением. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — один из важнейших ферментов углеводного обмена, представленный 5 изоформами (тетраме-ры субъединиц Н и М, кодируемых разными генами). Нор­мальные ткани индивидуальны в отношении изоформ ЛДГ. При различных онкологических заболеваниях отмечено по­вышение активности ЛДГ в сыворотке крови, причем при не­которых формах преобладает М-субъединица, тогда как при других — Н-субъединица. Креатинкиназа — фермент, поддер­живающий оптимальные концентрации АТФ и АДФ в клетке, представлен 4 изоформами. Повышение концентрации креа-тинкиназы в сыворотке крови отмечается чаще всего у боль­ных с опухолями желудочно-кишечного тракта.