5.2.4. Основы предрасположенности и устойчивости к стрессорным повреждениям

Известно, что разные люди, а также животные одного вида, но разных генетических линий обладают различной ус­тойчивостью (резистентностью) к стрессорным воздействиям. Кроме того, в пределах одной линии степень резистентности у разных особей также может быть неодинаковой, т.е. существу­ют индивидуальные различия — различия, приобретенные в ходе индивидуальной жизни (фенотипические различия). Ин­дивидуальные различия включают также состояние организма в момент действия стрессора.

Предрасположенность к стрессорным повреждениям и ус­тойчивость к ним определяются двумя основными фактора­ми: генетически обусловленными особенностями организма и фенотипически обусловленными особенностями, в том числе состоянием здоровья в момент действия стрессора.

Действительно, накоплено достаточно данных, которые свидетельствуют о существенном вкладе генотипа в характер реактивности организма к стрессорам. Ярким примером этому являются результаты исследований поведения в условиях дей­ствия эмоционального стрессора потомков полного диаллель-ного скрещивания инбредных линий мышей. Было установле­но, что в генофонде линий BALB/C и СЗН/Не сконцентриро­ваны гены аддитивного действия, ответственные за интенсив­ную эмоциональную стресс-реакцию, а в генофонде линий C57BL/6 и AKR/J — гены обратного действия. Иными слова­ми, генотип мышей первой пары линий определяет большую чувствительность к стрессорному воздействию и поврежде­нию, а генотип мышей второй пары линий определяет относи­тельную резистентность к стрессорному воздействию [Боро­дин П.М. и др., 1976].

Имеющиеся к настоящему времени данные позволяют по­лагать, что ключевым звеном генетически обусловленных осо-

бенностей организма, определяющих его предрасположен­ность и устойчивость к стрессу, является уровень активности различных звеньев стресс-системы и стресс-лимитирующих сис­тем и степень их активации (реактивности) под влиянием стрессора. Уровень активности этих систем детерминирован генетически, т.е. является наследственным, однако может из­меняться в процессе жизнедеятельности.

В качестве примера можно напомнить приведенные выше данные, полученные при сопоставлении устойчивости к стрес­сорным воздействиям у мышей двух популяций: домовых и полевок. Показано, что при одинаковых по силе и длитель­ности стрессорных воздействиях у домовых мышей полностью подавлялся иммунный ответ на введение эритроцитов барана, а у полевок этот ответ реализовался полностью. Для получе­ния подавления иммунного ответа у полевок требовалось более сильное стрессорное воздействие и больший «выброс» кортикостероидов. Выяснилось, что высокая резистентность к стрессу у полевок связана с более высокой врожденной актив­ностью гипофизарно-адреналового звена стресс-системы [Devries А.С. et al., 1997].

Существенно, что в зависимости от уровня активности и реактивности разных отделов стресс-системы и стресс-лими­тирующих систем может оказаться различной резистентность разных органов и систем к стрессорным повреждениям. Так, при сравнении устойчивости к стрессорным повреждениям у крыс двух генетических линий — Август и Вистар — было по­казано, что крысы Вистар оказались более устойчивыми, чем крысы Август, к нарушению АД при длительном иммобилиза-ционном стрессорном воздействии и к тепловому шоку. Одна­ко к стрессорному язвообразованию в желудке, а также к ост­рому инфаркту миокарда, важным компонентом которого яв­ляется стресс-реакция, более устойчивыми оказались крысы Август. Анализ этих фактов позволяет полагать, что важную роль в этих межлинейных различиях играют генетически обу­словленные особенности стресс-лимитирующей NO-системы и кортико-адреналового звена стресс-системы. Действитель­но, как уже упоминалось выше, у крыс Август базальная и постстрессорная концентрация N0 в органах существенно выше, чем у крыс Вистар [Микоян В.Д. и др., 1996]. У крыс Август выше, чем у Вистар, также и уровень в крови стабиль­ных метаболитов N0, как в норме, так и при стрессорном воз­действии, что свидетельствует о более высокой продукции N0 у крыс Август по сравнению с крысами Вистар как в норме, так и в ответ на действие стрессоров [Пшенникова М.Г. и др., 2000, 2001]. Именно увеличенная продукция NO, очевидно, является у крыс Август фактором, предупреждающим или ог­раничивающим стрессорный спазм сосудов слизистой желудка и образование в ней «линейных ишемических некрозов», по-

21*

323

скольку, по данным K.Ogino и др. (1994), ключевым звеном патогенеза ишемических язвенных поражений желудка явля­ется дефицит в нем продукции NO. Кроме того, NO, как уже упоминалось выше, ограничивает повреждающее адренерги-ческое влияние на органы и ткани при стрессорном воздейст­вии (за счет ингибирования высвобождения НА из терминалей симпатических волокон и катехоламинов из надпочечников). Это явление наряду со сниженной адренореактивностью сосу­дов и миокарда у крыс Август (по сравнению с крысами Вис­тар) также может определять более высокую устойчивость крыс этой линии к инфаркту миокарда и стрессорному язво­образованию в желудке. В то же время важно отметить, что увеличенная продукция NO у крыс Август по сравнению с Вистар может быть важной причиной более высокой смерт­ности у крыс Август, чем у крыс Вистар, при интенсивном длительном стрессорном воздействии. Действительно, крысы Август гибнут от тяжелого стресса на фоне глубокого падения АД, т.е. на фоне коллаптоидной вазодилатации, а именно ги­перпродукция NO, как было указано выше, ответственна за резкую гипотензию и кардиогенный шок (см. схему 5.8).

Базальная и постстрессорная активность кортико-адрена-ловой системы, оцениваемая по содержанию в крови корти­костерона, у крыс Август также оказалась значительно выше, чем у крыс Вистар [Sudakov K.V. et al., 1995; Пшенникова М.Г. и др., 1996]. Этим, по-видимому, также можно объяснить более высокую резистентность к стрессорному язвообразова­нию в желудке у крыс Август по сравнению с Вистар, посколь­ку, по данным Л.П.Филаретовой (1995), кортикостероиды могут предупреждать стрессорное язвообразование в желудке у крыс.

Возможно, что определенную роль в механизме более вы­сокой устойчивости крыс Август по сравнению с крысами Вистар к стрессорному язвообразованию в желудке и острому инфаркту миокарда играет также более высокий уровень у них в крови р-эндорфина [Sudakov K.V. et al., 1995]. Показано, что р-эндорфин обладает антиадренергическим действием, по­скольку ограничивает действие катехоламинов на органы и ткани за счет конкуренции с р-адренорецепторами за влияние на аденилатциклазный комплекс на уровне постсинаптичес-кой мембраны. Таким образом, выясняется, что нельзя гово­рить об абсолютно высокой или низкой устойчивости орга­низма к стрессорному повреждению. Следует определить в каждом конкретном случае наиболее и наименее резистентные к стрессорному поражению органы и системы и учитывать в этой дифференцированной устойчивости роль активности раз­личных стресс-лимитирующих систем.

В предыдущих разделах мы неоднократно подчеркивали, что подверженность стрессорным воздействиям и у живот­

ных, и у человека в значительной мере определяется соци­альным статусом. При этом установлено, что социальный статус и активность различных звеньев стресс-системы тесно взаимосвязаны. Показано, что «подчиненные» особи в коло­ниях грызунов [Ely D.L., 1995] или сообществах обезьян [Clarkson Т.В. et al., 1987], чаще испытывающие социальный эмоциональный стресс, характеризуются преобладанием ак­тивности гипофизарно-адренокортикального звена стресс-системы, а «доминирующие» особи — преобладанием симпа­тического звена. Длительное преобладание активности от­дельных звеньев стресс-системы может приводить к их исто­щению и дефициту активности. При этом смена социального статуса сопровождается сменой соотношения активностей указанных звеньев стресс-системы. Изучение этих обстоя­тельств может дать ответ на многие вопросы, связанные с механизмом резистентности организма к стрессу и возмож­ностью ее повышения.

Известно, что хронический эмоциональный стресс часто вызывает депрессивные состояния. При этом такие состояния чаще возникают у женщин [Weissman М.М., Klerman G.L., 1977; Van Praag H.M., 1982]. Анализ показывает, что причиной депрессий может быть дефект функционирования серотонин-ергической системы мозга, так как основной лечебный эф­фект антидепрессантов заключается в повышении содержания серотонина в структурах мозга. Эксперименты на животных [Kennett G.A. et al., 1986] показали, что у самок в отличие от самцов хронический стресс приводит к снижению содержания серотонина во фронтальной коре, гиппокампе и гипоталамусе. Это позволило авторам полагать, что именно этот, больший, чем у мужчин, дефицит серотонина в мозге во время стресса является причиной большей предрасположенности женщин к стресс-индуцированной депрессии. Серотонинергическую систему, как теперь известно, можно отнести к стресс-лими-тирующим системам [Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1989; Меерсон Ф.З., 1993]. Таким образом, резистентность к стрес­сорной депрессии определяется в значительной мере актив­ностью данной стресс-лимитирующей системы.

Не вызывает сомнений важность понимания механизмов ре­зистентности к стрессорному воздействию для разработки мето­дов ее коррекции и профилактики ее снижения. Особенно акту­ально это для людей, профессия которых сопряжена с эмоцио­нальными стрессорными перегрузками. Для этого, несомненно, важна разработка критериев резистентности и выяснение их ге­нетических механизмов. Важную роль в развитии этого направ­ления исследований играет моделирование стрессорной патологии человека в эксперименте на животных разных генетических линий. Целесообразность такого моделирования обоснована наличием общих механизмов эмоционального стресса у человека и живот­

ных. Так, А.В.Вальдман (1979)³писал: «Моделирование наруше­ний психических функций в эксперименте открывает большие возможности для изучения патологии высшей нервной деятель­ности человека и для разработки оптимальных способов лече­ния и профилактики такой патологии» и подчеркивал важность «моделирования эмоционального стресса с учетом типологичес­кой характеристики животных».

В экспериментах на животных двух генетических линий (мыши линии C57BL/6 и BALB/c), обладающих разной устой­чивостью к эмоциональному стрессору (по поведению в «от­крытом поле», handling), было показано, что менее резистент­ными к стрессору являются мыши BALB/c с пассивной стресс-реакцией замирания и проявлениями «страха», а более устой­чивыми — мыши C57BL/6 с активной стресс-реакцией [Сере-денин СБ., Бадыштов Б.А., 1985]. Показано, что агонисты бензодиазепиновых рецепторов феназепам и диазепам по­вышают резистентность к стрессору мышей BALB/c, прирав­нивая их к C57BL/6 и «убирая» признаки страха, т.е. делая их поведение более адекватным. Такая коррекция поведения при стрессе свидетельствует, что у мышей BALB/c, по-види­мому, имеется генетически обусловленная недостаточность системы агонистов бензодиазепиновых рецепторов, что позво­ляет думать о дефиците функционирования у этих животных ГАМКергической системы, активность которой, как известно, тесно сопряжена с бензодиазепиновыми рецепторами.

Проведенные исследования создали предпосылки для ис­пользования агонистов бензодиазепиновых рецепторов для оценки резистентности поведенческих реакций к эмоциональ­ному стрессу у человека. Действительно, в последние годы разработаны критерии резистентности к стрессорным воздей­ствиям с использованием совокупности психологических, психофизиологических и биохимических характеристик, реги­стрируемых в условиях эмоционального стресса с учетом реак­ции на бензодиазепины. С помощью этих параметров выявле­ны два основных генетически обусловленных типа стресс-ре­акции: «активный» и «пассивный» [Бадыштов Б.А., 1998]. «Ак­тивный» тип характеризуется высокой устойчивостью к эмо­циональному стрессу по критериям работоспособности и дру­гим поведенческим показателям в условиях действия эмоцио­нального (ментального в том числе) стрессора; «пассивный» тип стресс-реакции характеризуется низкой устойчивостью к действию стрессора по данным критериям. При этом было ус­тановлено, что применяемые много лет в клинике для профи­лактики и коррекции тревожной эмоциональной стресс-реак­

ции транквилизаторы бензодиазепинового ряда феназепам и гидазепам в зависимости от типа стресс-реакции могут ока­заться либо полезными, либо не только бесполезными, но и ухудшающими работоспособность. Полезными бензодиазепи-ны оказывались для людей «пассивного» типа стресс-реакции. В последнем случае они снимали нервозность, повышали ра­ботоспособность, улучшали самочувствие, т.е. «делали» стресс-реакцию более адаптивной, адекватной. Людям «актив­ного» типа стресс-реакции эти препараты, напротив, снижали работоспособность [Бадыштов Б.А., 1998]. Бензодиазепины, взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами, сопря­женными на нейронах с ГАМК-рецепторами, усиливают эф­фект ГАМК и тем самым повышают активность ГАМК-систе­мы. Поэтому причиной обнаруженного явления, по-видимо­му, можно считать в первом случае («пассивный» тип) воспол­нение с помощью бензодиазепинов исходного дефицита ак­тивности ГАМК-системы и предупреждение гиперактивации стресс-системы, а во втором случае («активный» тип) — избы­точную активацию ГАМК-системы под влиянием этих пре­паратов, приводящую к неоправданному увеличению тормоз­ного действия ГАМК на стресс-систему и ослабление адаптив­ной стресс-реакции. В этих исследованиях, как и в экспери­ментах на животных, вскрылась роль центральной стресс-ли­митирующей ГАМКергической системы в механизме устойчи­вости к стрессу.

Следует подчеркнуть, что хорошо известный в настоящее время метод увеличения резистентности организма к стрес­сорным повреждениям и заболеваниям путем адаптации к факторам окружающей среды имеет в своей основе повыше­ние мощности и эффективности стресс-лимитирующих сис­тем, ограничивающих или предупреждающих повреждающие эффекты стресс-реакции и в том числе нарушения поведен­ческих реакций [Меерсон М.З., Пшенникова М.Г., 1988; Ме­ерсон Ф.З., 1993].

Как отмечено выше, вторым основным фактором, опреде­ляющим предрасположенность и устойчивость организма к стрессорным повреждениям, является его исходное состояние к моменту действия стрессора. Это обстоятельство не вызыва­ет сомнений и не нуждается в пространных доказательствах. Приведем в качестве примера роль исходного состояния же­лудка в патогенезе стрессорного язвенного повреждения его слизистой оболочки. Поскольку в механизме формирования такого повреждения важным звеном является «переваривание» ишемических очагов в оболочке желудка, образующихся в ре­зультате вазоконстрикции при стресс-реакции, то при нали­чии в анамнезе гиперацидного гастрита или просто повышен­ной кислотности в желудке этот процесс будет развиваться более активно и стрессорное язвообразование будет более вы­

раженным, чем при наличии низкой кислотности. Таким об­разом, повышенная кислотность является фактором, увеличи­вающим предрасположенность и снижающим устойчивость организма к стрессорному поражению желудка. Примеров та­кого рода немало. Фактором, повышающим риск поврежде­ний, вызываемых эмоциональным стрессом, является также неблагоприятная экологическая обстановка, приводящая к на­рушению функции различных органов и систем организма.

Заключение

Предрасположенность и устойчивость организма к стрес­сорным повреждениям в значительной мере определяется двумя основными обстоятельствами: генетически обусловлен­ными особенностями организма и фенотипически обусловленны­ми особенностями, в том числе состоянием здоровья к моменту действия стрессора.

Ключевым звеном генетически обусловленных особеннос­тей организма, определяющих его предрасположенность и ус­тойчивость к стрессорным повреждениям, является уровень активности различных звеньев стресс-системы и стресс-лими­тирующих систем, а также степень их активации (реактивнос­ти) под влиянием стрессора. Уровень активности этих систем детерминирован генетически, т.е. является наследственным, однако может изменяться в процессе жизнедеятельности. Нормализация базальной активности стресс-системы и по­вышение эффективности стресс-лимитирующих систем орга­низма либо путем его адаптации к факторам среды, либо фар­макологическими методами (с помощью медиаторов или акти­ваторов этих систем) является одним из факторов повышения и коррекции устойчивости организма к стрессорным воздейст­виям.

В понятие «состояния здоровья» как фактора, определяю­щего предрасположенность и устойчивость к стрессорным по­вреждениям, входит наличие заболеваний, принимаемые ме­дикаментозные средства, возраст, физическая нагрузка, эко­логическая обстановка, для женщин дополнительно — нали­чие беременности, лактация, фазы цикла и т.п.