2.5. Гуморальные факторы иммунитета

Гуморальные факторы в иммунной системе, имеющие лимфоцитарпое происхождение, делятся на два типа: антите­ла (иммуноглобулины) и цитокины. Главная гуморальная сис­тема, «нанимаемая» лимфоцитами и их продуктами для реали­зации эффекторных (деструктивных — цитотоксических и протеолитических) стадий иммунного ответа, — это система белков комплемента сыворотки крови. Молекулярная «красо­та» иммуноглобулинов и белков комплемента, а также труд ис­следователей, весьма подробно изучивших названные объек­ты, стоят подробного описания. Но по объему оно превосхо­дит рамки данной лекции. Мы его опустим. Напомним, что у человека есть 9 вариантов (изотипов) молекул иммуноглобу­линов: IgD, IgM, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl, lgA2, IgE. Более подробно приведем, однако, перечень цитокинов, по­скольку 90-е годы стали принципиально новым этапом в нашем познании цитокинов. В настоящее время цитокин по­лучает право на самостоятельное название, если описан(ы) биологический(е) феномен(ы), клонирован ген, получен ре-комбинантный биологически активный препарат цитокина, на моделях трансгенных мышей и мышей с нокаутом гена дан­ного цитокина показана его роль в целостном организме in vivo.

Посредством цитокинов лимфоциты и сами работают (как над собой, так и в межклеточных взаимодействиях), и «вплете­ны» в целостный организм. Это происходит потому, что, во-первых, клетки других тканей (строма кроветворных и лимфо-идных органов, кератиноциты, эндотелий сосудов, нелимфо-

идные клетки крови и т.д.) вырабатывают лимфотропные ци­токины и, во-вторых, цитокины вообще не строго специфич­ны для лимфоцитов, т.е. те же самые цитоки новые гены экс-прессируются и в нелимфоидных клетках: какие и где — изу­чено весьма конкретно и детально. Цитокины перекидывают один из самых больших «мостов» между системой иммунитета и всем остальным организмом.

По функции цитокины делят на 4 группы.

121. Цитокины доиммунного воспаления. Их выработку стиму­лируют непосредственно инфекционные микроорганизмы в моноцитах/макрофагах, кератиноцитах кожи, возможно, в других клетках барьерных тканей. К этой группе относят ин-терферон-а, интерферон-В, провоспалительные цитокины — TNF, IL-1, IL-6, хемокины, IL-12.

122. Лимфоцитарные цитокины (главные клетки-продуцен­ты — Т-лимфоциты) — регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. В норме главным сигналом для выработки этих цитокинов является связывание TcR со специфическим антигеном (т.е. иммунологическое распозна­вание). К этой группе относят IL-2, IL-4, TGFp.

IL-2 — самый эффективный стимулятор митозов Т- и В-лимфоцитов. 1L-4 индуцирует дифференцировку Th2; в В-лимфоцитах он индуцирует переключение синтеза иммуног­лобулинов на классы IgE и IgGl.

TGFp (transforming grows factor p — трансформирующий фактор роста p — самый эффективный антипролиферативный цитокин для лимфоцитов.

123. Цитокины — регуляторы иммунного воспаления. Их выра­батывают главным образом иммунные лимфоциты (но не только). Они предназначены для активации функции клеток общевоспалительного назначения, которых лимфоциты «на­нимают» для деструкции и элиминации антигена, т.е. нейтро-филов, макрофагов, эозинофилов, NK.

К этой группе цитокинов относят интерферон-у (IFNy), LT, IL-10, IL-5, IL-12.

IFNy — самый эффективный стимулятор активности мак­рофагов. Кроме того, этот интерферон стимулирует актив­ность нейтрофилов, NK, эндотелия сосудов. Он является ко­фактором дифференцировки CD4⁺ Т-лимфоцитов в ТЫ, в В-лимфоцитах IFNy индуцирует переключение синтеза имму­ноглобулинов на классы IgG2 и IgG3 и ингибирует переклю­чение на IgGl и IgE. Этот цитокин индуцирует дифференци­ровку CD8⁺ Т-лимфоцитов в ЦТЛ. При этом он супрессирует дифференцировку ТЬ2-лимфоцитов и как следствие — эффек­торные реакции эозинофилов.

LT (lymphotoxin) — эффективный активатор функций ней­трофилов; активирует эндотелий сосудов, способствуя адгезии и экстравазации лейкоцитов.

б*

83

IL-10 продуцируется Th2, а также некоторыми активи­рованными В-лимфоцитами, макрофагами, кератиноцитами. Его эффекты — ингибиция продукции цитокинов макрофага­ми (TNF, IL-1, IL-12, хемокинов), ингибиция экспрессии генов МНС-П и в итоге — ингибиция воспаления, зависящего от Т-лимфоцитов. IL-10 стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов, индуцирует переключение синтеза иммуног­лобулинов на класс IgG4.

IL-5 продуцируют Th2 и активированные тучные клетки. Его главные функции — стимуляция дифференцировки и ак­тивизации эозинофилов. Кроме того, он стимулирует проли­ферацию В-лимфоцитов и, вероятно, индуцирует переключе­ние синтеза иммуноглобулинов на класс IgA.

IL-12 продуцируют активированные макрофаги и В-лим­фоциты. Этот цитокин является самым сильным стимулято­ром NK, причем он не только активирует цитолитическую функцию, но и индуцирует пролиферацию. Кроме того, IL-12 стимулирует дифференцировку CD4⁺ Т-лимфоцитов в ТЫ и дифференцировку CD8⁺ в зрелые ЦТЛ.

4. Цитокины — факторы роста. Цитокины этой группы стимулируют пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников лейкоцитов в костном мозге. Продуциру­ются они локально клетками стромы костного мозга (адипо-цитами, фибробластами, эндотелием). К этой группе относят C-kit-лиганд, IL-3, GM-CSF, M-CSF, IL-7, IL-9, IL-11.

C-kit-лиганд (он же называется stem cell factor) — цитокин, связывающийся с рецептором c-kit на мембране стволовой кро­ветворной клетки и тем поддерживающий ее пролиферацию и готовность к восприятию дифференцирующих сигналов от дру­гих факторов (CSFs). Knockout гена c-kit-лиганда детален.

IL-3 — мультиростковый колониестимулирующий фактор. Его продуцируют CD4⁺ Т-лимфоциты обоих типов (ТЫ и Th2). Он поддерживает пролиферацию ранних клеток-предше­ственников всех ростков лейкоцитов в костном мозге. C-kit и IL-3 стимулируют дифференцировку тучных клеток.

GM-CSF (гранулоцит/макрофаг-колониестимулирующий фактор) продуцируется активированными Т-лимфоцитами, активированными моноцитами, эндотелием и фибробластами. У человека этот цитокин стимулирует пролиферацию не толь­ко предшественников лейкоцитов, но и предшественников эритроцитов и мегакариоцитов. Кроме того, этот цитокин ак­тивирует зрелые лейкоциты.

M-CSF (моноцит-колониестимулирующий фактор) проду­цируется макрофагами, клетками эндотелия и фибробластами. Он действует на предшественники макрофагов, более зрелые, чем те, на которые действует GM-CSF.

G-CSF (гранулоцит-колониестимулирующий фактор) дей­ствует на клетки-предшественники гранулоцитов после GM-

CSF, стимулируя их пролиферацию и дифференцировку в костном мозге. Этот цитокин в отличие от остальных в данной группе может действовать дистантно из очага воспаления, что объясняет механизм усиления созревания и выхода из костно­го мозга нейтрофилов при наличии очага воспаления в пери­ферических тканях.

IL-7 продуцируется клетками стромы костного мозга и действует на развивающиеся клетки—потомки общей лимфо-идной клетки-предшественника, поддерживая их пролифера­цию и дифференцировку.

IL-9 поддерживает пролиферацию клеток-предшественни­ков тучных клеток в костном мозге. В опытах in vitro этот ци­токин поддерживает пролиферацию ряда линий Т-лимфоци­тов. Его эффекты на Т-лимфоциты in vivo неизвестны.

IL-11 продуцируется клетками стромы костного мозга и стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакарио-цитов.

В системной циркуляции можно выявить только 4 цитоки­на, а именно TNF, IL-1, IL-6 и G-CSF, но не в норме, а при тяжелых септических процессах. Другие цитокины в норме не выходят в циркуляцию и действуют лишь локально в микроо­кружении по месту выработки. Общим свойством цитокинов является то, что они не вырабатываются клетками «про запас», т.е. не депонируются в клетках в виде молекул-предшествен­ников. Их синтез активизируется импульсно, по сигналу и на­чинается с транскрипции тРНК цитокинов с соответствую­щего гена. Такой характер биосинтеза называют brief, self-lim­ited, т.е. краткосрочный и самоограничивающийся. Информа­ционные РНК цитокинов нестабильны, короткоживущи. Про­дукция их клеткой носит транзиторный характер. Вместе взя­тые, эти свойства объясняют общее предназначение цитоки­нов: их высочайшая биологическая активность проявляется оперативно по сигналу в том месте, где нужно (согласно сиг­налу), и не дольше, чем нужно. Естественно, что цитокин ока­зывает эффект исключительно на клетки, на мембране кото­рых экспрессирован рецептор, способный связать данный ци­токин. Рецепторы к цитокинам делят на молекулярные семей­ства с известными вариантами и степенью авидности связыва­ния с цитокином.