5.2.3.3. Система крови и иммунная система при эмоциональном стрессе

Система крови. Г.Селье [Selye Н., 1936] впервые обнаружил и описал изменения системы крови, характерные для стресс-реакции: эозинопению, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфо-пению в периферической крови и инволюцию тимико-лимфа-тического аппарата, которые регистрировались через 6—48 ч от начала повреждающего воздействия.

Решающий вклад в изучение изменений системы крови при стрессе и механизмов этих изменений впервые внесли фундаментальные экспериментальные исследования П.Д.Го-ризонтова и его сотрудников [Горизонтов П.Д. и др., 1983]. В этих работах впервые применялись количественные методы исследования и одновременно изучались реакции разных от­делов системы крови при воздействиях различных стрессоров.

Было установлено, что при однократном интенсивном эмо­циональном стрессе (иммобилизация в течение 6 ч) и электро­болевом воздействии у крыс в периферической крови развивался выраженный нейтрофилез, при котором содержание нейтро-филов увеличивалось в 6—7 раз через 6—9 ч после воздейст­вия. Число лимфоцитов в это же время резко падало. Содер­жание эозинофилов также резко уменьшалось и через 3—12 ч после начала воздействия достигало нуля. Через 24 ч после на­чала воздействия все эти показатели возвращались к норме. В костном мозге при этом существенно увеличивалось (на 60—

70 %) содержание лимфоцитов («лимфоидный пик») и умень­шалось число зрелых гранулоцитов; после 24 ч эти показатели возвращались к норме. Содержание бластных клеток грануло-цитарного рада (миелобласт — миелоцит) в течение 24 ч после начала воздействия существенно не менялось, но через 48 ч — возрастало. Существенных изменений в содержании эритро-идных клеток костного мозга не обнаружено. Содержание кле­ток в селезенке и тимусе (лимфоидных органах) после стрес­сорного воздействия уменьшалось в течение 12 (в селезен­ке) — 48 (в тимусе) часов. Затем содержание этих клеток по­степенно нормализовалось.

Наиболее характерными изменениями при однократном и многократном стрессорном воздействии в стадии мобилиза­ции общего адаптационного синдрома (по Селье) являются: в периферической крови — значительный нейтрофилез, лимфо-пения и эозинопения; в костном мозге — лимфоидный пик и уменьшение содержания зрелых гранулоцитов; в лимфоидных органах — уменьшение количества (истощение) клеток. Уменьшение содержания зрелых гранулоцитов в костном мозге и клеток в лимфоидных органах обусловлено быстрым выходом этих клеток в периферическую кровь, т.е. стрессор­ной мобилизацией костномозгового резерва гранулоцитов и резерва лимфоидных клеток селезенки и тимуса, что главным образом и обеспечивает наблюдаемое при стрессе пополнение клеточного состава периферической крови и в том числе пе­риферический нейтрофилез. Позже в стадии резистентности развивается гиперплазия костномозгового кроветворения: число бластных форм гранулоцитарного ряда в костном мозге увеличивается, т.е. компенсаторно стимулируется гранулоци-топоэз. При продолжении стрессорного воздействия наступает стадия истощения.

Анализ возможных механизмов реакции системы крови на стрессорное воздействие показывает, что важную роль в этой реакции играет активация адренергического и гипоталамо-ги-пофизарно-кортико-адреналового звеньев стресс-системы [Гольдберг Е.Д. и др., 1997]. Показано, что лимфоидные орга­ны и лимфатические узлы имеют плотную симпатическую ин­нервацию [Bellinger D.L. et al., 1992; Friedman E.M., Irwin M.R., 1995].

Показано, что нейтрофилез в периферической крови, убыль числа зрелых гранулоцитов и увеличение уровня лимфоидных кле­ток в костном мозге стимулируются катехоламинами и не за­висят от гормонов коры надпочечников. При этом увеличение содержания лимфоцитов в костном мозге (лимфоидный пик) регулируется через В-адренорецепторы.

Имеющиеся данные позволяют полагать, что уменьшение содержания клеток в селезенке при стрессе связано главным образом с активацией адренергической системы и сокращени­

ем гладкой мускулатуры этого органа под влиянием катехол­аминов, которое реализуется через р-адренорецепторы. При этом больше «выбрасывается» лимфоцитов меньшего размера, т.е. В-лимфоцитов, чем более крупных Т-лимфоцитов, поэто­му в селезенке возникает количественное преобладание Т-лимфоцитов. Однако Т-лимфоциты также «выбрасываются» из этого органа. Таким образом, при стрессе, как при экстре­мальной ситуации, селезенка выполняет функцию срочной помощи, поставляя в кровоток лимфоидные клетки разных видов. Эта функция селезенки, по мнению исследователей, не менее важна, чем функция депонирования клеток красной крови и «выбрасывания» их в кровоток при кровопотерях.

Уменьшение содержания лимфоидных клеток в тимусе при стрессе вплоть до опустошения связывают главным образом с увеличением секреции гормонов гипоталамо-гипофизарно-кортико-адреналовой системы. В частности, показано, что при адреналэктомии или гипокортицизме стресс не вызывает «выброса» тимоцитов; установлено также, что сами Т-клетки обладают высокой чувствительностью к глюкокортикоидам [Горизонтов П.Д. и др., 1983]. При этом если селезенка — орган «скорой помощи», то из тимуса выделение тимоцитов происходит медленнее и позже, чем из селезенки (через 1— 2 сут).

Предполагается, что данная функция тимуса связана с вос­полнением пула Т-клеток, израсходованных в начале стресс-реакции. Однако при дефектах функционирования селезенки или при ее отсутствии тимус может «ускорить» свою помощь и становится источником лимфоцитов уже в первые часы дейст­вия стрессора.

Характерная для стресс-реакции лимфопения, возникаю­щая вопреки большому «выбросу» в периферическую кровь лимфоцитов из лимфоидных органов, связана главным обра­зом с усиленной миграцией лимфоидных клеток из перифери­ческой крови. Одним из «мест назначения» такой миграции является костный мозг, и именно этим наряду с другими при­чинами может быть обусловлено явление лимфоидного пика в этой структуре. Данный процесс реализуется, как уже упо­мянуто выше, под влиянием адренергической системы через Р-адренорецепторы и соответственно тормозится блокаторами этих рецепторов. Увеличение содержания лимфоидных клеток в костном мозге в ответ на стрессор имеет большое значение, так как увеличивает его иммунокомпетентность. Другими структурами, куда мигрируют лимфоидные клетки из крови, являются лимфатические узлы, что также создает состояние их повышенной «готовности» к иммунному ответу. Возможна миграция таких клеток и в другие органы. При этом установ­лено, что наряду с обеспечением иммунной функции (см. далее) лимфатическая система принимает непосредственное

участие в регуляции процессов регенерации в различных орга­нах и тканях. Так, лимфоциты участвуют в регенерации мио­карда, печени, почек после частичного удаления тканей этих органов, и при дефиците лимфоидных клеток интенсивность регенерационных процессов значительно снижается [для ссы­лок см.: Горизонтов П.Д. и др., 1983; Гольдберг Е.Д. и др., 1997]. Поэтому мобилизация системы крови при стрессорных воздействиях выполняет комплексную адаптивную функцию.

Таким образом, изменение системы крови при однократ­ном стрессорном воздействии, представленное в этом разделе нашего сообщения, позволяет заключить, что стресс вызывает срочную мобилизацию всех компонентов системы крови для реализации адаптивной реакции организма на стресс и прежде всего для активации иммунной системы.

При хроническом действии стрессоров мобилизация систе­мы крови и последующая нормализация сменяются угнетени­ем, что играет ключевую роль в развитии стрессорной имму-носупрессии и стрессорной иммунопатологии, рассматривае­мых в последующих разделах. Так, например, в экспериментах на крысах показано, что при длительном эмоционально-боле­вом воздействии (3—6 ч в день в течение 14—18 дней) в пери­ферической крови снижается общее содержание лейкоцитов на 20 %, нейтрофильных гранулоцитов — на 20 %, содержание эозинофилов — на 70 %, лимфоцитов — на 27 % и моноци­тов — в 2,5 раза. Содержание эритроцитов существенно не ме­нялось. Таким образом, происходило уменьшение содержания в крови лимфоидных клеток. В костном мозге при этом умень­шалось общее число миелокариоцитов за счет убыли всех видов клеток, составляющей в среднем от 28 % (для миело-бластов — нейтрофильных промиелоцитов и миелоцитов) до 68 % (для метамиелоцитов). В лимфоидных органах картина была неодинаковой: в селезенке существенных отклонений от нормы не наблюдалось, а в тимусе содержание тимоцитов резко падало (до 40 % нормы). Таким образом, при длитель­ном интенсивном действии стрессоров возникает угнетение системы крови и состояние иммунологической недостаточ­ности.

Следует отметить, что нарушения системы крови при дли­тельном эмоциональном стрессорном воздействии усугубля­ются на фоне ионизирующего облучения в диапазоне даже малых и низких доз [Мороз Б.Б. и др., 1997].

Иммунная система. Иммунная система как система «бы­строго реагирования» на чужеродные воздействия тесно связа­на со стресс-системой и стресс-лимитирующими системами. Это выражается в том, что структуры центрального аппарата регуляции иммунной системы локализованы в гипоталамусе, где находится ключевое звено аппарата нервной регуляции иммунной системы, гиппокампе, амигдале [Корнева Е.А., Ше­

коян В.А., 1982]. Они связаны с холинергическими нейронами базального ядра Мейнерта и перегородки, с НА-нейронами синего пятна, ДА-нейронами мезолимбической и нигростиат-ной системы, наконец, с ГАМК-нейронами хвостатого ядра, серотонинергическими нейронами ядер шва [Корнева Е.А., 1990; Крыжановский Г.Н. и др., 1997]. Таким образом, струк­туры, входящие в состав центрального аппарата регуляции им­мунной системы, топически совпадают с центральными струк­турами стресс-системы и стресс-лимитирующих систем.

К настоящему времени выяснилось, что стресс-система и иммунная система связаны двусторонними связями: влиянием нейрональных структур на иммунокомпетентные органы и клетки, с одной стороны, и влиянием иммунной системы на стресс-систему — с другой [Адо А.Д., 1993; Коляда Т.И. и др., 1995]. Благодаря этим связям гипоталамус, ключевая структу­ра центрального аппарата регуляции иммунной системы и стресс-системы, быстро реагирует на нарушение иммунного (антигенного) гомеостаза и дает начало сложному эфферент­ному пути передачи регуляторных влияний на иммунокомпе­тентные органы и клетки [Коляда Т.И. и др., 1995; Крыжанов­ский Г.Н. и др., 1997]. Эти влияния осуществляются благодаря наличию на иммунокомпетентных клетках рецепторов для нейромедиаторов, гормонов, регуляторных пептидов. Пока­зано, что иммунокомпетентные клетки имеют рецепторы к ацетилхолину [Абрамов В.В., 1991], глюкокортикоидам [Katz A.M. et al., 1985; Голиков П.П., 1988], катехоламинам [Landmann R. et al., 1984], нейропептидам [Ruff M.R. et al., 1989], к КРГ [Friedman E.M., Irwin M.R., 1995]. Благодаря этому обстоятельству возможно прямое воздействие гормонов и медиаторов на элементы иммунной системы.

Следует подчеркнуть, что существует сходство ответа гипо­таламуса и других отделов стресс-системы на антиген с ответа­ми на различные стрессоры. Это понятно, так как антигены по существу являются стрессорами. В ответ на иммунногенный антиген сразу возникает увеличение электрической активнос­ти паравентрикулярных и супраоптического ядер гипоталаму­са, нейроны которых продуцируют КРГ, аргинин-вазопрессин и окситоцин. При этом стимулируется секреция этих гормо­нов, происходит активация оси гипоталамус — гипофиз — надпочечники [Коляда Т.И. и др., 1995; Stratakis С.А., Chrousos G.P., 1995], повышается уровень НА и ДА в заднеги-поталамической области [Девойно Л.В., 1994], в паравентри­кулярных и аркуатном ядрах и дорсомедиальном отделе гипо­таламуса. Затем включаются гиппокамп, амигдала, синее пятно [Клименко В.М., 1993].

При действии других стрессоров также возникает актива­ция гипоталамуса и других отделов стресс-системы (как уже было указано в разделах 5.1.1 и 5.1.2), что соответственно

также сопровождается ростом секреции КРГ, аргинин-вазо-прессина, НА и ДА в центральном звене стресс-системы, ак­тивацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, а также активацией нейронов синего пятна и периферической адре­нергической системы, включая симпатическую систему и моз­говой слой надпочечников. Таким образом, очевидно, что ак­тивность различных звеньев стресс-системы и нейрональных структур, непосредственно с ней связанных (амигдалы, гиппо­кампа, мезолимбической и др.), а также, по-видимому, стресс-лимитирующих систем в значительной мере определяет функ­цию иммунной системы и величину иммунного ответа орга­низма. В соответствии с этим стресс-реакция, возникающая в ответ на различные стрессоры, несомненно, включает в себя изменения иммунологической реактивности организма.

Влияние уровня активности стресс-системы на иммунный ответ было доказано в многочисленных исследованиях, в ко­торых осуществляли либо выключение, либо стимуляцию этих нейрональных структур и оценивали величину иммунного от­вета на антигены (подробные данные см. в монографии Г.Н.Крыжановского и соавт., 1997). Так, например, была вы­явлена зависимость иммунологических реакций от активности гипоталамуса в исследованиях, где проводили иммунизацию животных на фоне повреждений (выключения) или электро­стимуляции (активации) структур гипоталамуса. Показано, что локальное повреждение заднего гипоталамуса приводит к снижению активности костномозговых предшественников им-мунокомпетентных клеток, снижению способности клеток-предшественников к дифференцировке, к изменению формы макрофагов и снижению их антиген-активности. При локаль­ной деструкции заднего поля гипоталамуса снижается способ­ность к продукции антител в ответ на антигены вплоть до пол­ного отсутствия признаков синтеза антител и их накопления в крови. Это было выявлено при иммунизации лабораторных животных (кроликов, крыс, мышей) различными антигенами: от вакцины БЦЖ до фракции чумного микроба [Крыжанов-ский Г.Н. и др., 1997].

Способность к иммунному ответу, митогенная пролифера-тивная активность Т-лимфоцитов и активность естественных киллеров снижаются при локальной деструкции переднего и латерального гипоталамуса [Wrona D. et al., 1991]. При этом уменьшается отношение Т-хелперов/Т-супрессоров. Предва­рительная электростимуляция структур гипоталамуса, напро­тив, приводит к результатам, обратным тем, которые наблюда­ются при выключении этих структур, а именно увеличивается синтез антител в ответ на антигены, т.е. активируется иммун­ный ответ.

Важную роль в регуляции иммунореактивности играет ак­тивность симпатического звена центрального компонента

стресс-системы, представленного нейронами синего пятна. Показано, что сохранение функциональной и структурной це­лостности синего пятна необходимо для поддержания имму-нокомпетентности одного из центральных органов иммунной системы — костного мозга. Важно подчеркнуть, что гипер­функция этого норадренергического звена стресс-системы может приводить к иммунологической недостаточности, по­скольку системное введение НА оказывает иммунодепрессив-ное действие. В то же время антагонисты НА в сочетании с ад-реналэктомией приводят к стимуляции активности иммунной системы [Besedovsky Н. et al., 1983]. Позже мы приводим рису­нок (см. рис. 5.5), где показаны активация симпатической системы и ее «выход» на иммунную систему.

Роль стресс-системы и стресс-лимитирующих систем в фор­мировании иммунного ответа доказана также при исследовании влияния на иммунную реакцию предварительного введения гор­монов и медиаторов этих систем. Как уже указывалось выше, иммунокомпетентные клетки обладают рецепторами к этим ве­ществам. Регуляция функций иммунной системы нейрогумо-ральными факторами осуществляется по антагонистическому принципу, т.е. вызывая либо стимуляцию, либо угнетение ак­тивности макрофагов, Т- и В-лимфоцитов в зависимости от дозы данных веществ, вида антигенов, схемы иммунизации и, наконец, от фазы иммунного ответа. Тем не менее обобщение результатов большого числа работ приводит к выводу, что сти­мулирующее влияние на функции клеток, продуцирующих антитела, могут оказывать ацетилхолин и дофамин, гормоны ги­поталамуса (аргинин-вазопрессин и окситоцин), гормоны гипо­физа (гормон роста, тиреотропный гормон), кортикостероиды (в физиологической дозе), медиаторы стресс-лимитирующих систем: ОП (р-эндорфин, Leu-энкефалин), ГАМК, субстанция Р. Иммуносупрессорными свойствами обладают А и НА, се-ротонин, а также кортикостероиды (при гиперпродукции). При этом некоторые из указанных соединений могут индуциро­вать (окситоцин, аргинин-вазопрессин, субстанция Р), повы­шать (а- и р-эндорфины, Met-энкефалин) или угнетать (корти­костероиды и АКТГ) секрецию интерферонов ИФ-а и ИФ-у.

Как видно из изложенного, структуры стресс-системы ока­зывают регуляторное влияние на иммунную систему. Иммун­ная система, как было отмечено выше, также влияет на состо­яние стресс-системы, модулируя ее активность. Механизмы этого влияния начали проясняться сравнительно недавно бла­годаря открытию и изучению цитокинов. Эти пептиды проду­цируются при действии антигенов, а также при действии дру­гих стрессоров в клетках различных систем, но главным обра­зом в иммунокомпетентных клетках.

В соответствии с современными представлениями именно относящиеся к цитокинам интерлейкины — IL-1, IL-2, и IL-6 и

фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor — TNF) играют ключевую роль во взаимосвязи между иммунной системой и центральным звеном стресс-системы. Именно они, образуясь в ответ на антиген, активируют при иммунных реакциях гипота­ламус и ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники, включая активацию секреции гипоталамических КРГ и аргинин-вазо-прессина, гипофизарного АКТГ и глюкокортикоидов [Peristein R.S. et al., 1993]. Таким образом, интерлейкины являются сигна­лом нарушения антигенного гомеостаза, который «включает» стресс-систему (рис. 5.4, стрелка 1). Через активацию гипотала-мо-гипофизарно-адреналовой оси и соответственно увеличен­ную секрецию КРГ и глюкокортикоидов иммунная система (по принципу обратной отрицательной связи) регулирует свою соб­ственную активность. Действительно, глюкокортикоиды явля­ются мощным дозозависимым регулятором иммунного ответа и синтеза интерлейкинов [Sternberg Е.М., Licino J., 1995]. При ги­перпродукции глюкокортикоиды подавляют, с одной стороны, стимуляторный эффект цитокинов на гипоталамо-гипофизар-но-адреналовую ось (см. рис. 5.4, стрелка 2), а с другой — актив-

ность иммунокомпетентных клеток (см. рис. 5.4, стрелка 3) и иммунную/воспалительную реакцию [Bellinger D.L. et al., 1992; Stratakis C.A., Chrousos G.P., 1995]. Таким образом реализуется сложный механизм саморегуляции активности иммунной систе­мы (см. рис. 5.4).

Наличие контура взаимосвязи иммунной системы и стресс-системы не только обусловливает непосредственное участие иммунной системы в стресс-реакциях, вызываемых другими стрессорами, но и определяет влияние стресса на им-мунореакти вность.

Наблюдения на людях и эксперименты на животных убе­дительно свидетельствуют о влиянии стресса на иммунную сис­тему и о том, что изменение активности иммунной системы при эмоциональном стрессе, как и других органов и систем организма, зависит от трех основных факторов: силы стрессор­ного воздействия, т.е. от интенсивности стресс-реакции и ее продолжительности; времени действия стрессора относительно фазы иммунного ответа; резистентности организма и/или его иммунной системы к стрессорному повреждению. У здоровых людей умеренная стресс-реакция может вызывать стимуляцию активности иммунной системы, усиление неспецифической противоинфекционной защиты либо незначительное и быстро проходящее состояние сниженной иммунореактивности. Тя­желая и длительная стресс-реакция сопряжена с продолжи­тельным угнетением иммунного ответа вплоть до развития им-мунодефицитного состояния.

Установлено, что у студентов в период экзаменационной сессии повышается число В-лимфоцитов и увеличивается уро­вень иммуноглобулинов в крови при незначительном уменьше­нии числа Т-лимфоцитов и, в частности, Т-супрессоров. При этом наиболее существенные изменения возникали у тех студен­тов, которые в большей мере испытывали чувство тревоги и страха, что выявлялось при психологическом тестировании. После каникул параметры иммунологической реактивности, как правило, нормализовались. У лиц со стабильным психоэмоцио­нальным статусом, т.е. с незначительной стресс-реакцией или при ее отсутствии, показатели иммунологической реактивности оставались в пределах нормы. При умеренной стресс-реакции на эмоциональные стрессоры у здоровых людей может повы­шаться активность нормальных киллеров, т.е. клеток, которые осуществляют контроль антигенного гомеостаза и являются важным механизмом противоопухолевой защиты.

При действии стрессоров, вызывающих более сильную стресс-реакцию, возникает угнетение активности иммунной системы. Так, при сильном однократном эмоциональном стрессорном воздействии (первый прыжок с парашютом и т.п.) обнаружено значительное снижение активности нормаль­ных киллеров. Выраженная депрессия нормальных киллеров

20— 1385

305

доказана у космонавтов в ближайшие 2 сут после их спуска с орбиты. Эти явления ликвидируются через несколько недель, т.е. являются транзиторными. Однако угнетение механизма естественной противоопухолевой защиты является фактором риска онкологических заболеваний, и это следует учитывать, особенно если столь сильное стрессорное воздействие испы­тывает человек, имеющий предрасположенность к такого рода заболеваниям или находящийся в условиях действия онкоген-ных факторов. Продолжительное и устойчивое снижение ак­тивности нормальных киллеров отмечено при длительном психоэмоциональном напряжении. С этим в известной мере может быть связана стимуляция опухолевого роста у лиц, тя­жело переживающих горе [Stein М. et al., 1991].

При сильном эмоциональном стрессорном воздействии, при затяжной стресс-реакции у человека возникают также снижение содержания иммуноглобулинов в крови и уровня так называемых нормальных противомикробных антител [Крыжановский Г.Н. и др., 1997], а также снижение активнос­ти Т-лимфоцитов и угнетение их реакции на митогены [Stein М. et al., 1991].

Иммунодепрессивное действие стресса является причиной того, что вакцинация часто оказывается неэффективной, если иммунизация проводится на фоне стресса. Это доказано, на­пример, для прививок против гепатита В [Glaser R. et al., 1992]. Эмоциональное стрессорное напряжение может приво­дить также к снижению показателей неспецифической проти-воинфекционной защиты: снижается число полиморфно-ядерных лимфоцитов и их способность к фагоцитозу, угнета­ется вирус-индуцированный синтез интерферона и интерлей-кинов. Например, после сильного землетрясения в Японии значительно возросло число случаев острых респираторных за­болеваний, главным образом пневмоний. Повышение воспри­имчивости к вирусу Эпштейна—Барр и снижение резистент­ности к возбудителям респираторных заболеваний отмечено при длительных тяжелых жизненных ситуациях. Тяжелый эмоциональный стресс может также провоцировать заболева­ния, имеющие в основе аллергический или аутоиммунный компонент, такие как ревматоидный артрит, системная крас­ная волчанка, множественный склероз [Stratakis С. А., Chrousos G.R., 1995].

Таким образом, тяжелый стресс вызывает у человека нару­шение иммунологического статуса (которое можно определить как вторичное иммунодефицитное состояние нейрогенной природы), а также может провоцировать или усиливать прояв­ление нарушений иммунологического статуса, вызываемых другими (не нейрогенными) факторами.

Каков механизм стрессорных нарушений иммунологическо­го статуса? Эта проблема еще далека от полного решения. Вмес-

те с тем, определенные успехи в этом направлении достигнуты в экспериментах на животных. Как показали исследования, у жи­вотных, как и у людей, умеренное стрессорное воздействие, со­провождающееся умеренной секрецией гормонов и медиаторов стресс-системы, приводит к потенциации иммунного ответа. Напротив, сильное продолжительное стрессорное воздействие, сопровождающееся значительной активацией стресс-системы, вызывает иммуносупрессию. В экспериментах на крысах [Меер­сон Ф.З., Сухих Г.Т., 1985] показано, что непродолжительное умеренное действие эмоционально-болевого стрессора приво­дит к увеличению активности нормальных киллеров почти в 2 раза, а затем под влиянием продолжающегося стрессорного воз­действия развивается выраженная депрессия активности этих иммунокомпетентных клеток. Умеренная эмоциональная стресс-реакция сопровождается у крыс повышением иммуно-компетентности костного мозга в связи с усиливающейся под влиянием стресса миграцией Т-лимфоцитов из лимфоидных ор­ганов (см. выше) и увеличением количества клеток-предшест­венников иммуноцитов [Горизонтов П.Д. и др., 1983]. Повыша­ется при этом способность Т-лимфоцитов к пролиферации. При умеренной эмоциональной стресс-реакции у животных обнару­жены увеличение численности макрофагов и повышение их фа­гоцитарной активности, увеличение синтеза вирус-индуциро-ванного интерферона и синтеза интерферона без дополнитель­ной вирусной стимуляции.

Тяжелый и достаточно длительный стресс подавляет различ­ные звенья иммунитета: отмечаются стрессорное уменьшение реакции бластной трансформации Т-лимфоцитов в ответ на ми-тогены, снижение литической активности Т-лимфоцитов и нор­мальных киллеров по отношению к опухолевым клеткам-мише­ням, а также депрессия цитотоксической функции макрофагов.

В основе изменений иммунореактивности при стрессе, по-видимому, лежит активация стресс-системы и соответственно действие ее медиаторов, среди которых центральное место зани­мают КРГ, АКТГ, глюкокортикоиды и катехоламины. Умеренно увеличенная секреция медиаторов мобилизует систему крови и оказывает активирующее влияние на иммунный ответ, а значи­тельно возросшая секреция угнетает иммунореактивность. Так, еще 50 лет назад ставшие классическими исследования Г.Г.Го-лодец и Н.В.Пучкова (1948) впервые доказали зависимость фа­гоцитоза лейкоцитов от активности адренергической системы; авторы установили на лягушках, что стимуляция симпатической нервной системы и введение А дозозависимо влияют на фагоци­тоз. Введение А в физиологических дозах (10~⁹—Ю^-8) и слабая стимуляция симпатической нервной цепочки вызывали актива­цию фагоцитоза лейкоцитов на введение B.coli, убитых палочек Коха, частиц кармина и т.п. Введение А в больших дозах (Ю^-7— Ю~⁶) угнетало фагоцитоз.

20*

307

Следует подчеркнуть, что адренергическая система имеет «надежный выход» на иммунную систему. Как было показано выше, этот «выход» реализуется благодаря наличию плотной симпатической иннервации первичных и вторичных лимфо­идных органов и наличию адренергических рецепторов на им-мунокомпетентных клетках [Bellinger D.L. et al., 1992; Fried­man E.M., Irwin M.R., 1995].

В исследованиях Б.А.Фролова и соавт. (1985) на крысах было показано, что активация первичного иммунного ответа, вызы­ваемая эмоциональным стрессом, связана с активацией симпа-тоадреналовой системы и повышением уровня цАМФ в иммун-нокомпетентных клетках. Авторы убедительно доказали, что им­мунизация животных эритроцитами барана после перенесенно­го ЭБС сопровождалась увеличением абсолютного и относи­тельного числа антителообразующих клеток и титра антител примерно в 2 раза по сравнению с контролем (без эмоциональ­но-болевого воздействия). Это явление развивалось на фоне увеличения продукции катехоламинов в надпочечниках.

Ключевую роль в стрессорной иммуносупрессии играет ак­тивация гипоталамических КРГ-нейронов и увеличение секре­ции КРГ. Показано, что введение КРГ в желудочки мозга вы­зывает дозозависимое снижение активности нормальных кил­леров и подавление митогениндуцированной пролиферации лимфоцитов в селезенке и на периферии. Предупреждение по­вышения уровня КРГ в гипоталамусе при стрессе с помощью антител к нему предотвращает падение активности естествен­ных киллеров. Причем удаление надпочечников (т.е. исключе­ние секреции глюкокортикоидов) не влияло на указанные эф­фекты КРГ [Friedman Е.М., Irwin M.R., 1995], что указывает на самостоятельное (а не через активацию гипоталамо-гипо-физарно-адреналовой оси) влияние КРГ на иммунную систе­му. Это влияние реализуется на уровне мозга, т.е. через воз­действие КРГ на рецепторы мозговых структур, так как пря­мое введение КРГ в кровь не оказывает влияния на иммунную систему [Friedman Е.М., Irwin M.R., 1995], хотя КРГ-рецепто-ры показаны на периферических сайтах иммунной системы, например на макрофагах.

Имеющиеся к настоящему времени данные позволяют по­лагать, что иммунодепрессивное действие КРГ реализуется через активацию центров адренергического звена стресс-сис­темы, которая приводит к увеличенному влиянию катехолами­нов симпатической системы и надпочечников на иммунную систему [Felten D.L. et al., 1987; Sundar S.K. et al., 1990; Fried­man E.M., Irwin M.R., 1995]. Эту ситуацию демонстрирует ги­потетическая схема на рис. 5.5.

Увеличение содержания КРГ в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса при стимуляции его секреции под влиянием стресса (или при введении экзогенного КРГ в желудочки мозга)

_J

Угнетение активации нормальных киллеров