Уменьшение синтеза антител

Рис. 5.5. Гипотетическая схема механизма подавления иммунореак-тивности при стрессе, связанного с повышением секреции кортико-тропин-рилизинг-гормона (КРГ) в гипоталамусе и активацией сим­патической нервной системы.

НА — норадреналин; NPY — нейропептид «Y»; А — адреналин; ГК — глюко­кортикоиды; СНС — симпатическая нервная система; IL-1 — интерлейкин-1; АВ — аргинин-вазопрессин. Стрелками со знаком «+» обозначено активирую­щее влияние, стрелками со знаком «—» обозначено угнетающее влияние [Fel-ten D.L. et al., 1987; Sundar S.K. et al., 1990; Friedman E.M., Irwin M.R., 1995]. Пояснения в тексте.

приводит к активации симпатической системы. В результате этой активации НА и колокализованный с ним в симпатических терминалях нейропептид Y (NPY) воздействуют на иммуноком­петентные органы и клетки (в частности, на селезенку и лимфа­тические узлы брыжейки), вследствие чего происходят угнете­ние процесса образования антител в ответ на антигены, а также угнетение активности нормальных киллеров и уменьшение ми-тогениндуцированной пролиферации макрофагов. Под влияни­ем симпатической регуляции активируется выброс адреналина из медуллы надпочечников, увеличивается его влияние на им­мунную систему, что приводит к подавлению иммунного ответа. Существенно, что при стрессе активация секреции КРГ в гипо­таламусе происходит не только под влиянием вызываемого стрессом возбуждения паравентрикулярных ядер, но и под влия­нием IL-1, продуцируемого макрофагами в ответ на действие стресс-белков, т.е. белков теплового шока (см. рис. 5.5). Эти белки синтезируются под влиянием стресса бактериями и вос­принимаются иммунными клетками как антиген, что усиливает иммунодепрессивное действие стресса [Акмаев И.Г., 1996; Sun-dar S.K. et al., 1990]. Естественно, что при действии иммуноген-ных антигенов на фоне стресса рассмотренная ситуация (т.е. ги­перактивация КРГ-нейронов гипоталамуса) еще более усугубля­ется дополнительной продукцией интерлейкинов иммуноком-петентными клетками.

В целом наличие в центральном регуляторном контуре им­мунной системы КРГ-звена, по-видимому, определяет депрес­сивное действие стресса на иммунный ответ: с интенсивной секрецией КРГ в гипоталамусе при стрессе суммируется сек­реция КРГ, вызываемая интерлейкинами при ответе на имму-ногенный антиген, и в результате происходит угнетение им­мунного ответа от избытка КРГ.

Важную роль в регуляции иммунной системы при стресс-реакции, несомненно, играет изменение секреции глюкокор­тикоидов, являющихся, как уже говорилось выше, ключевым фактором саморегуляции активности иммунной системы в норме (см. рис. 5.4). В экспериментах показано, что гиперпро­дукция этих гормонов или введение больших доз извне оказы­вает депрессивное действие на иммунную систему, введение же «физиологических доз этих гормонов или умеренное увели­чение их секреции, напротив, способствует активации иммун­ного ответа [Dhabhar F.S. et al., 1996, и др.]. Поэтому очевид­но, что при сильном стрессорном воздействии активация оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» вызывает гипер­продукцию глюкокортикоидов, и это наряду с гиперсекрецией КРГ приводит к иммунодепрессии (см. рис. 5.5).

Уместно обратить внимание на роль стресс-лимитирующих систем в регуляции иммунного ответа при стрессе. Показано, что сильный эмоциональный стресс (иммобилизация в тече­

ние ночи) вызывал у мышей резкое уменьшение пролифера­ции лимфоцитов, стимулированной эритроцитами барана, и снижение активности нормальных киллеров в селезенке. Вве­дение Met-энкефалина (медиатора стресс-лимитирующей опиоидергической системы) снимало указанное подавление иммунореактивности за счет ограничения стресс-реакции и предупреждения вызываемого стрессом подъема уровня глю­кокортикоидов в крови [Marotti Т. et al., 1996].

Таким образом, очевидно, что в реакции иммунной систе­мы на стресс важную роль играет соотношение активностей стресс-системы и стресс-лимитирующих систем.

При частых эпизодах сильного стресса, при хроническом стрессе рассмотренная выше гиперактивация контура КРГ — симпатическая система — медулла надпочечников может при­вести к истощению этого контура, дефициту продукции КРГ и «поломке» регуляции иммунной системы с переходом к «пато­логическому увеличению» ее функции [Friedman Е.М., Irwin M.R., 1995]. Это состояние сопровождается нарушением такой важной функции, как дифференцирование своего и чужого антигенов. В результате развиваются иммунные «атаки», на­правленные против собственных клеток или отдельных белков [Акмаев И.Г., 1996]. В качестве примера можно привести так называемый стрессорный диабет, когда мишенью аутоиммун­ных реакций являются В-клетки поджелудочной железы, сек-ретирующие инсулин. Может быть также, что мишенью им­мунных атак становится основной белок миелина, оболочки-«изолятора» нервных волокон. В результате нарушается ин­нервация мышц и развивается тяжелое заболевание, напоми­нающее по симптомам заболевание, известное под названием «рассеянный, или множественный, склероз».

Проблема стрессорных иммунных болезней далека от реше­ния, однако в пользу приведенных положений свидетельствуют данные о том, что экспериментальные модели аутоиммунных болезней человека, в частности ревматоидного артрита, характе­ризуются сниженной секрецией КРГ и снижением экспрессии гена КРГ в гипоталамусе [Harbuz M.S. et al., 1995]. Кроме того, имеются данные о том, что у больных ревматоидным артритом снижена реакция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси на хирургический стресс [Chikanza I.S. et al., 1992 a, b; Stratakis СА, Chrousos G.P., 1995]. Уместно здесь также упомянуть, что одним из ключевых терапевтических средств, используемых для лече­ния и профилактики обострения аутоиммунных заболеваний, являются кортикостероиды и, в частности, гидрокортизон и другие аналоги кортикостерона. Таким образом, можно пола­гать, что истощение функции гипоталамо-гипофизарно-корти-ко-адреналовой системы в результате хронической стрессорной гиперактивации может стать причиной аутоиммунных состоя­ний либо провоцировать и усугублять эти состояния, если в ор­

ганизме уже имеется дефицит (например, врожденный) функ­ции этой системы.

Мы подошли к важному аспекту проблемы иммунопатоло­гии — роли наследственных, т.е. генетически обусловленных, особенностей стресс-системы в регуляции иммунной системы. Этот аспект мало изучен, однако наблюдения в клинике и экс­перименты на животных позволяют полагать, что наследст­венно обусловленная сниженная активность стресс-системы и неадекватно слабая стресс-реакция могут быть причиной ауто­иммунных воспалительных патологий [Stratakis С.А., Chrousos G.P., 1995; Harbuz M.S. et al., 1995]. Более высокая активность стресс-системы сопровождается более высокой устойчивостью иммунной системы к стрессу. Показано, что у крыс линии Lewis, которые характеризуются низкой реактивностью стресс-системы и низкой секрецией КРГ в гипоталамусе, на­блюдается повышенная чувствительность к аутоиммунному воспалению по сравнению с крысами линии Fisher, которые характеризуются более высокой активностью системы гипота­ламус — гипофиз — надпочечники, более высокой секрецией КРГ и более высокой резистентностью к воспалительным бо­лезням [Stenberg Е.М., Licino J., 1995]. Далее в экспериментах на домовых мышах и мышах-полевках установлено, что им­мунная система у полевок обладает повышенной резистент­ностью к стрессорному воздействию по сравнению с иммун­ной системой домовых мышей. У домовых мышей эмоцио­нальный стресс угнетал индуцируемую введением эритроци­тов барана продукцию иммуноглобулинов (IgM и IgG), что было связано с «выбросом» глюкокортикоидов. У полевок такой же стресс не влиял на иммунореактивность. Выясни­лось, что полевки обладают более высокой базальной и пост-стрессорной активностью системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники и для получения у них угнетения иммунного ответа требуется более высокий уровень в крови глюкокорти­коидов, чем для домовых мышей [Devries А.С. et al., 1997].

Эти данные согласуются с фактами, полученными ранее на крысах линий Август и Вистар [Фролов Б.А. и др., 1985]. У крыс линии Август, обладающих, как уже упоминалось выше, более высоким базальным и постстрессорным уровнем кортикостерона в крови по сравнению с крысами Вистар, пер­вичный иммунный ответ на введение эритроцитов барана после стрессорного воздействия (ЭБС) был существенно боль­ше, чем у крыс Вистар. Это означает, что у крыс Август устой­чивость иммунной системы к стрессорному повреждению выше.

Таким образом, генетические особенности стресс-систе­мы, несомненно, играют важную роль в резистентности им­мунной системы к стресс-реакции и механизме стрессорной иммунопатологии.

Заключение

Острый умеренный эмоциональный стресс или повторные эпизоды умеренного стрессорного воздействия либо не влия­ют на иммунореактивность организма, либо вызывают транзи-торную ее стимуляцию. В основе стимуляторного эффекта стресса лежит активация симпатической системы и действие физиологических концентраций катехоламинов, вазопрессина и глюкокортикоидов на иммунную систему. Это явление спо­собствует повышению резистентности организма к инфек­циям.

Тяжелый острый эмоциональный стресс вызывает угнете­ние иммунореактивности. В основе стрессорной иммуноде-прессии лежит интенсивная секреция КРГ в гипоталамусе с последующим резким увеличением влияния симпатической системы и катехоламинов надпочечников на иммунокомпе­тентные органы и клетки, а также секреция АКТГ и глюко­кортикоидов (см. рис. 5.5). При эпизодическом характере та­кого стресса угнетение иммунореактивности является тран-зиторным и иммунная система нормализуется через несколь­ко недель после стрессорного эпизода. При более длитель­ном стрессорном воздействии такого типа развивается стой­кое иммунодефицитное состояние. Такое состояние приво­дит к повышению восприимчивости организма к инфекциям и является важным фактором риска онкологических заболе­ваний.

Продолжительный (хронический) тяжелый эмоциональ­ный стресс, вызывающий длительную гиперактивацию конту­ра «КРГ — катехоламины и глюкокортикоиды — иммунная система» может приводить к истощению этого контура, дефи­циту секреции КРГ и глюкокортикоидов и «поломке» меха­низмов иммунореактивности. Эта ситуация может приводить к патологическому увеличению иммунореактивности, аутоим­мунным атакам и как результат — к стрессорным аутоиммун­ным состояниям или провоцированию аутоиммунных болез­ней другой этиологии.