6.3.1.2. Механизмы развития вторичной гипералгезии

Клинически область вторичной гипералгезии характеризу­ется повышением болевой чувствительности к интенсивным механическим стимулам вне зоны повреждения и может рас­полагаться на достаточном удалении от места повреждения, в том числе и на противоположной стороне тела. Этот феномен, на наш взгляд, может быть объяснен только механизмами центральной нейропластичности, приводящими к стойкой ги­первозбудимости ноцицептивных нейронов. Подтверждением этому служат клинико-экспериментальные данные, свидетель­ствующие о том, что зона вторичной гипералгезии сохраняет­ся при введении местных анестетиков в область повреждения и исчезает в случае блокады активности нейронов дорсального рога. В электрофизиологических исследованиях было проде­монстрировано повышение возбудимости и реактивности ней­ронов спиноталамического тракта к механическим раздраже­ниям их рецептивных полей, расположенных в зоне вторич­ной гипералгезии. Сенситизированные нейроны в ответ на предъявляемые раздражения не только генерировали разряды с увеличенной частотой, но и сохраняли повышенную актив­ность продолжительное время.

Такая сенситизация нейронов дорсальных рогов может быть вызвана различными типами повреждений: термически­ми, химическими, механическими, возникающими вследствие гипоксии, острого воспаления или электрической стимуляции С-афферентов.

В настоящее время большое значение в механизмах сенси-тизации ноцицептивных нейронов дорсальных рогов спинного мозга придается возбуждающим аминокислотам и нейропеп-тидам.

Иммуногистохимическими методами было установлено, что синаптические терминали многих тонких высокопорого­вых афферентов содержат в качестве нейромедиатора глута-мат, аспартат и ряд нейропептидов, таких как субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-ген-родственный пептид и др., которые высвобождаются из пресинаптических терминалей под действием ноцицептивных импульсов.

Выделение глутамата из пресинаптических терминалей происходит при любом ноцицептивном воздействии — корот­

ком (укол) или длительном (повреждение тканей или при час­тотной электростимуляции — более 0,3 Гц). Считается, что ре­ализация физиологических болевых реакций (например, за­щитный рефлекс отдергивания) при выделении глутамата опосредуется через AM РА-рецепторы (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid), в то время как NMDA-ре­цепторы (N-methyl-D-aspartate) обеспечивают длительную, в том числе и патологическую гиперактивность ноцицептивных нейронов.

Активирующее действие глутамата на ноцицептивные ней­роны потенцируется субстанцией Р, которая как медиатор со­существует в более 90 % терминалей высокопороговых сенсор­ных волокон, содержащих глутамат. Субстанция Р, как и дру­гие нейрокинины, взаимодействуя с N К-1-рецепторами (neurokinin-1), не только повышает концентрацию внутрикле­точного Са²⁺ посредством его мобилизации из внутриклеточ­ных депо, но и усиливает активность NMDA-рецепторов.

В последнее время важное значение в механизмах сенсити-зации ноцицептивных нейронов придается оксиду азота (N0), который в мозге выполняет роль нетипичного внесинаптичес-кого медиатора. NO образуется в нейронах, содержащих фер­мент NO-синтетазу из L-аргинина. NO выделяется из клеток при возбуждении NMDA-рецепторов и взаимодействует с пре-синаптическими терминалями С-афферентов, усиливая вы­брос из них глутамата и нейрокининов.

Таким образом, индуцированное ноцицептивной стимуля­цией высвобождение глутамата и нейропептидов из централь­ных терминалей С-афферентов вызывает стойкие изменения возбудимости ноцицептивных нейронов, усиление их спон­танной активности, увеличение длительности послеразрядов и расширение рецептивных полей.

Необходимо подчеркнуть, что возникшая вследствие по­вреждения тканей сенситизация ноцицептивных нейронов может несколько часов или дней сохраняться и после прекра­щения поступления ноцицептивных импульсов с периферии. Иными словами, если уже произошла гиперактивация ноци­цептивных нейронов, то она не нуждается в дополнительной «подпитке» импульсами из места повреждения. Долговремен­ное повышение возбудимости ноцицептивных нейронов свя­зывают с активацией их генетического аппарата — экспрес­сией ранних, немедленно реагирующих генов (протоонкоге-нов), таких как c-fos, c-jun, jun В и др. В частности, продемон­стрирована положительная корреляция между количеством fos-позитивных нейронов и степенью боли. В механизмах ак­тивации протоонкогенов важная роль отводится Са²⁺. При по­вышении концентрации Са²⁺ в цитозоле вследствие усиленно­го его входа через регулируемые NMDA-рецепторами Са-кана-лы происходит экспрессия c-fos, c-jun, белковые продукты ко­

торых участвуют в регуляции долговременной возбудимости мембраны клетки.

Помимо сенситизации ноцицептивных нейронов дорсаль­ного рога, повреждение тканей вызывает также повышение возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов и в вышележащих центрах, включая ядра таламуса и соматосен-сорную кору больших полушарий. Таким образом, перифери­ческое повреждение запускает каскад процессов, затрагиваю­щих всю ноцицептивную систему от тканевых рецепторов до корковых нейронов. В целом патогенез соматогенных болевых синдромов содержит следующие основные звенья:

• раздражение ноцицепторов при повреждении тканей;

• выделение алгогенов и сенситизация ноцицепторов в об­ласти повреждения;

• усиление ноцицептивного афферентного потока с пери­ферии;

• сенситизация ноцицептивных нейронов на различных уровнях ЦНС

При соматогенных болевых синдромах патогенетически обоснованным считается применение следующих средств:

• подавляющих синтез медиаторов воспаления;

• ограничивающих поступление ноцицептивной импуль-сации из зоны повреждения в ЦНС;

• средств, активирующих структуры антиноцицептивной системы.

Для подавления синтеза алгогенов, снижения воспали­тельных реакций и уменьшения тем самым сенситизации но­цицепторов используются нестероидные и/или стероидные противовоспалительные препараты. Ограничение входа но­цицептивной импульсации в ЦНС достигается при помощи различного рода блокад местными анестетиками, которые не только могут предотвратить сенситизацию ноцицептивных нейронов, но и способствовать нормализации микроцирку­ляции в зоне повреждения, улучшая восстановление повреж­денных тканей. Для активации структур антиноцицептивной системы, осуществляющих контроль за проведением ноци­цептивной импульсации в ЦНС, может быть использован целый спектр (в зависимости от клинических показаний) ме­дикаментозных (наркотические и ненаркотические анальге­тики, бензодиазепины, агонисты альфа-2-адренорецепторов и др.) и немедикаментозных (чрескожная электронейрости-муляция, рефлексотерапия, физиотерапия) средств, снижаю­щих болевую чувствительность и негативное эмоциональное переживание.