7.5. Лекарственная коррекция патологии гемостаза

Терапевтическая коррекция функции гемостаза осущест­вляется с помощью различных групп лекарственных препара­тов. К средствам лечения тромбозов относятся антикоагулян­ты, антиагреганты, фибринолитические средства и активаторы противотромботической активности сосудистой стенки. Анти­коагулянтами называют средства, препятствующие образова­нию полноценных нитей фибрина. Разделяют антикоагулянты прямого и непрямого действия.

К антикоагулянтам прямого действия, влияющим непо­средственно на факторы свертывания крови в сосуде или про­бирке, относятся сульфатированные мукополисахариды (гепа­рин, пентозан полисульфат и др.), гирудин и его производные. Механизм действия гепарина зависит от молекулярной массы данного сульфополисахарида. Высокомолекулярные полиме­ры, составляющие основу нефракционированных препаратов, выпускаемых под названием «гепарин», тормозят активность тромбина, являются кофактором антитромбина III. Для кон­троля их активности определяют время свертывания цельной крови, активированное частичное тромбопластиновое время, активность антитромбина III и др.

Низко молекулярные гепарины (фраксипарин и др.) в меньшей степени нуждаются в наличии антитромбина III. Ме­ханизм их действия связан с инактивацией фактора Ха. Поэ­тому именно активность этого фактора служит оптимальным контролем терапевтической активности этих препаратов. Низ­комолекулярные гепарины действуют более продолжительно (до 12 ч), чем нефракционированные (до 4—6 ч), в меньшем проценте случаев вызывают кровотечения [Haas S., 1996].

В лаборатории патологии и фармакологии гемостаза ГНЦ РАМН выявлена высокая активность комбинации нефракцио-нированного гепарина и полисульфата хитозана (хиторин).

Полисульфат хитозана малоактивен как антикоагулянт, одна­ко резко потенцирует активность гепарина. Хиторин обладает близкой антикоагулянтной активностью к гепарину, но мень­шей геморрагической активностью и, кроме того, значительно дешевле [Дрозд Н.Н. и др., 1996].

Гирудин и его производные обладают антитромби новой ак­тивностью, не нуждаются в присутствии антитромбина III. Данные о ряде синтетических ингибиторов тромбина также опубликованы в последнее время [Струкова СМ., 1995]. Од­нако для понимания перспективы их внедрения еще требуют­ся дополнительные исследования.

Антикоагулянты непрямого действия (производные кумари­на — варфарин, синнумар, а также фенилиндандиона — фени-лин) тормозят в печени синтез зависимых от присутствия ви­тамина К факторов свертывания крови II (протромбин), VII, IX и X. Активность этих препаратов контролируют, определяя соотношение тромбопластинового времени плазмы больного к этому параметру плазмы донорского пула.

Способностью тормозить агрегацию тромбоцитов облада­ют многие препараты (антиагреганты). С этой целью наиболее часто используют ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, трентал, тиклопидин. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты связан с торможением активности циклооксигеназы и торможением синтеза простагландинов G₂, Н₂ и тромбокса-на А₂. Последние активируют увеличение концентрации иони­зированного кальция в цитоплазме тромбоцитов. Дипирида­мол и трентал увеличивают в тромбоцитах содержание цАМФ, который способствует транспорту кальция из цитоплазмы в электронно-плотные гранулы. Тиклопидин и клопидогрель блокируют пуриновые (АДФ) рецепторы. Реопро блокирует IIIb/IIIa-рецепторы. В настоящее время новые блокаторы этих рецепторов исследуют во многих лабораториях мира.

В последние годы достигнуты определенные успехи по со­зданию эффективных и безопасных фибринолитических средств. Наряду с традиционными препаратами — фибрино-лизином (плазмином), стрептокинаэой, урокиназой внедряют­ся препараты нового поколения. Механизм действия плазмина связан с протеолизом фибрина. Стрептокиназа и урокиназа активируют переход плазминогена в плазмин. Однако эти пре­параты действуют с одинаковой силой как в зоне тромба, так и в общем кровотоке. Поэтому эффективные дозы этих средств создают угрозу геморрагии.

Новые препараты — тканевый активатор плазминогена и проурокиназа — обладают большей тропностью к фибрину, чем к фибриногену, поэтому их эффект более выражен в тромбе, чем в кровотоке. Подобное же характерно для эминазы (ком­плекса стрептокиназы и лиз-плазминогена). В молекуле эми­назы имеется анисоильная группировка, на начальном этапе

защищающая активный центр комплекса. Благодаря лиз-плаз-миногену комплекс лучше и быстрее связывается с фибрином, чем с фибриногеном. На тромбе благодаря эстеразам анисо-ильная группировка отделяется от комплекса и начинается переход плазминогена в плазмин и лизис фибрина. Критерием эффективности тромболизиса на сегодня служит только ан­гиография.

Важным фактором профилактики тромбозов и нарушений микроциркуляции является увеличение нротивотромботичес-кой активности сосудистой стенки.

Показано возрастание антикоагулянтной, антиагрегацион-ной и фибринолитической активности под действием комби­нации дипиридамола, фитина, глутаминовой кислоты [Мака­ров В.А., 1982; Балуда В.П. и др., 1992]. Контроль эффектив­ности стимуляторов противотромботической активности сосу­дистой стенки производится путем измерения параметров свертывания крови, фибринолиза, агрегации тромбоцитов (или уровня стабильного метаболита простациклина — 6-кето-простагландина F,) до и после дозированной компрессии на предплечье [Балуда В.П. и др., 1992].

Следует подчеркнуть, что в настоящее время для лечения и профилактики нарушений гемостаза используются и другие средства. Установлена способность ю-З-полиненасыщенных жирных кислот накапливать в сосудистой стенке тканевый ак­тиватор плазминогена, причем под влиянием этих кислот он медленно выходит в кровоток у интактных животных. Однако на фоне введения адреналина, иммобилизационного стресса и др. выход тканевого активатора резко возрастает [Petruchi-na G.N. et al., 1994].

Для лечения и профилактики геморрагий используются различные средства местного и резорбтивного действия. При гемофилиях вводят препараты дефицитных факторов. При бо­лезни Виллебранда — криопреципитат, содержащий указан­ный фактор, связанный с фактором VIII. При геморрагиях на фоне патологии печени вводят концентрат II, VII, IX, X фак­торов (PPSB и др.), при гиперфибринолизе — ингибиторы фибринолиза трасилол, контрикал, аминокапроновую кисло­ту, амбен и др. Эффект этих средств контролируют путем оп­ределения степени коррекции недостаточности функции гемо­стаза в каждом конкретном случае.

Для остановки локальных кровотечений используют тром­бин, коллаген, целлюлозу. В лаборатории патологии и фарма­кологии гемостаза ГНЦ РАМН совместно с НИИ текстильных материалов разработан препарат колетекс-гем, представляю­щий собой эльгинат на текстильном носителе, вызывающий быструю остановку кровотечений [Белозерская Г.Г. и др., 1998]. Большой популярностью в мире пользуется фибриновый

клей, состоящий из двух флаконов: в первом — тромбин с кальцием, во втором — фибриноген с ингибитором фибрино­лиза и фактором XIII (фибринстабилизирующим). На ране эти компоненты встречаются и образуют тромб независимо от со­стояния гемостаза у больного. Контроль за эффективностью этих средств проводят по времени остановки кровотечения и уровню кровопотери.

Неспецифическим средством коррекции патологии гемо­стаза при ДВС-синдроме, наклонностях к тромбозу или ге­моррагии является переливание свежезамороженной донор­ской плазмы, в которой содержатся как естественные антико­агулянты, так и прокоагулянты, активаторы и ингибиторы фибринолиза. При тромбоцитопениях проводят переливание концентрата тромбоцитов.

Заключение

В последние годы накоплены многочисленные факты о па­тогенезе нарушений функции гемостаза, разработаны новые подходы к лечению тромбозов, геморрагий, ДВС-синдрома. Дальнейший прогресс в гемостазиологии, по-видимому, будет связан с открытием еще не известных эндогенных регуляторов плазменного и клеточного гемостаза, уточнением их роли в возникновении тромбозов и геморрагий. Вероятно, увеличит­ся количество исследований в области молекулярной природы мутаций естественных антикоагулянтов, факторов свертыва­ния и других компонентов, участвующих в плазменном и кле­точном гемостазе. Несомненно, будут созданы новые подходы к лекарственной терапии тромбозов и геморрагий. Шире будут использоваться генно-инженерные препараты естественных антикоагулянтов, активаторов фибринолиза, факторов свер­тывания и др. На основе фундаментальных исследований по структуре рецепторов форменных элементов крови, взаимо­действующих с эндогенными активаторами их адгезии и агре­гации, появятся средства, поддерживающие суспензионную стабильность форменных элементов крови, т.е. предохраняю­щие организм от тромбозов и нарушений микроциркуляции.

В результате реализации указанных разработок значитель­но возрастут возможности врача в диагностике и лечении па­тологии гемостаза.

Список литературы

Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Профилактика тромбо­зов. — Саратов, 1992.

Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Меди­цина, 1988.

Баркаган З.С. Клинико-генетические варианты, номенклатура и ос­новы диагностики гематогенных тромбофилий//Пробл. гематол. и перелив, крови. — 1996. — № 3. — С. 5—15.

Баркаган З.С, Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемоста­за. — М.: Ньюдиамед-АО, 1999.

Белозерская Г.Г., Олтаржевская Н.Д., Лысун Н.В. и др. Гемостатичес-кий материал «Колетекс-гем»//Хирургия. — 1998. — № 3. — С. 50— 54.

Бокарев И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспек-ты//Клин. мед. - 1991. — № 8. — С. 11-17.

Головина О.Г., Папаян Л.П., Белязо О.Е. и др. Особенности диагнос­тики болезни Виллебранда//Тер. арх. — 1996. — № 4. — С. 58—61.

Дрозд Н.Н., Макаров В.А., Башков Г.В. и др. Влияние совместного введения гепарина и сернокислого эфира хитозана на функцию гемо-стаза//Экспер. клин, фармакол. — 1996. — Т. 59, № 1. — С. 30—33.

Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состоя­ния крови и ее свертывания. — М.: Медицина, 1975.

Лабинская Т.А., Кострицо П.Р., Пешков А.А. и др. Компьютерная про­грамма для выполнения коагулологического скрининга на 10-каналь-ном отечественном коагулометре «АККШ-10-01»//Клин. лабор. диа­гностика. — 1997. — № 5. — 65 с.

Макаров В.А. Фармакологическая регуляция аггрегационной способ­ности тромбоцитов: Дис. ... докт. мед. наук. — М., 1982.

Макаров В.А. Актуальные проблемы клинической коагулологии// Клин. мед. - 1990. — № 6. — С. 3-8.

Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии: Меха­низмы развития и возможности терапии. — М.: Спорт и культура, 1999.

Струкова СМ. Гуморальные гемостатические системы при воспале-нии//Под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова. — М.: Медицина, 1995. — С. 52-80.

BickR.L. Disseminated Intravascular CoaguIation//Semin Thrombosis and Hemostasis. - 1994. — Vol. 20. — P. 1-132.

Bounameaux H. Plasma Measurement of D-dimer as Diagnostic aid in Suspected Venous Thromboembolism: an Overview, Abstract, 14 Untern. Congress on Thrombosis, 1996. — P. 179.

_ЯШПНШШ

Brandt J.T., Вата L.K., Triplett D.A. Laboratory Identification of Lupus Coagulation: Results of the Second International Workshop for Identifica­tion of Lupus Anticoagulant//Thromb. Haemost., 1995. — Vol. 74, N 6 — P. 1389-1613.

Dahlback B. Resistance of Activated Protein C, the Arg⁵⁰⁶ to Mutation in Factor V gene and Venous Thrombosis Functional Tests and DNA-based Assay//Thromb. Haemost. - 1995. - Vol. 73. - P. 739-742.

De Moerloose P., Minazio P., Reber G. et al. D-dimer Determination to Ex-lude Pulmonary Embolism//Thrornb. Haemost. — 1994. — Vol. 72. — P. 89-91.

Estive F., Grimaux M., Migand-Fressart M. et al. Individual and Quantita­tive Rapid Testing of D-dimer Using an Automated System Fibrinolysis// Fibrinolysis. — 1996. - Vol. 10, suppl. 3. — P. 95.

Haas S. The Role of Low-molecular weight Heparins in the Prevention of Venous Thrombosis in Surgery with Special Reference to Enoxaparin// Haemostasis. — 1996. - Vol. 26, suppl. 2. - P. 39—48.

Kubatiev A., Chemousova G., Grachev S. et al. Basic Mechanisms of the DIC-syndrome Development in Case of System Endotoxemia and Endo-toxic Shock//Constituent Congress Intern. Society of Pathophysiology. — Moscow, 1991. — P. 125.

Leroy-Matheron C, Levent M., Pignon J.-M. et al. The 16919-11 A Muta­tion in the Factor V Gene: Relationship to Activated Protein С (АРС) Re­sistance and Thrombosis in 65 Proteins//Thromb. Haemost. — 1996. — Vol. 75, N 1. - P. 4-9.

Libby P. The Active Roles of Cell of Blood Vessel Wall in Health and Dis-ease//Molec. Aspects. Med. - 1987. - Vol. 262. - P. 17356-17361.

Marcus A.J. Eicosanoids: Transcellular Metabolism, Inflammation Basic principles and clinical correlates/Ed. J.J.Gallin et al. — N.Y.: Raven Press, 1988. - P. 129—137.

Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. The Discovery of Nitric Oxide as the Endogenous Vasodilator//Hypertension.— 1988.— Vol. 12.— P. 365— 372.

Petruchina G.N., Kalugin S.A., Makarov V.A. et al. Der Einfluss von Epaden auf einzelne Parameter der Blutgerinnung//Gefassystem und Blut-geriunnung XXXVII. Hamburger Symposion uber Blutgerinnung, 1994. — P. 169-171.

Ploplis V.A., Edgington T.S., Fair D.S. et al. Initiation of the entrinsic Path­way of Coagulation//'. Biol. Chem.- 1987.- Vol. 262.- P. 9503-9508.

Stricklaned D.K., Kessler CM. Biochemical and Functional Properties of PC and PS//Clin.Chem.Acta. - 1987. - Vol. 27. - P. 2885-2890.

Учебное пособие

Актуальные проблемы патофизиологии

(избранные лекции)

Зав. редакцией Т.П. Осокина Научный редактор М.Г. Пшенникова Редактор издательства Л.В. Левушкина Художественный редактор СЛ. Андреев Технический редактор В. И. Табенская Корректор Т. Г. Ганина

ЛР № 010215 от 29.04.97. Сдано в набор 30.05.2001. Подписано к печати 03.07.2001. Формат бумаги 60><90 '/,₆. Бумага офс. № 1. Гарнитура Тайме. Печать офсетная. Усл. печ. л. 26,50. Усл. кр.-отт. 26,50. Уч.-изд. л. 28,01. Тираж 3000 экз. Заказ № 1385.

Ордена Трудового Красного Знамени изда­тельство «Медицина». 101990, Москва, Петроверигский пер., 6/8.

Качество печати соответствует качеству предоставленных диапозитивов.

Отпечатано с готовых диапозитивов в ФГУП ордена «Знак Почета» Смоленской областной типографии им. В. И. Смирнова. 214000, г. Смоленск, пр-т им. Ю. Гагарина, 2.

ISBN 5-225-04388-7

_{llllill I}

9 чъъггъ^иъъъФ

1Руководство по психиатрии/Под ред. А.С.Тиганова. — М.: Медици­на, 1999. - Т. 2. - С. 492.

2Руководство по психиатрии/Под ред. А.С.Тиганова. — М.: Медици­на, 1999. - Т. 2. - С. 517-526.

3Вальдман А.А. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. — М.: Медицина, 1979.