Схема 5.3. Взаимодействие стресс-системы и ГАМК-ергической системы

Стрессор

	1 Активация стресс-системы |
Активация НА-нейронов в ЦНС			Активация гипоталамо-гипофизарно-адрвналовой системы

НА, А

^{V 7~*}

Ограничание высвобождения а и на в цнс и органах

Ограничение секреции КРГ и других рилизинг-гормонов гипоталамуса и секреции гипсфюарных гормонов

I Ограничение cmpecc-реекции и ее повреждающих эффектов I

Активация ГАМК-системы при стрессе приводит к ограничению стресс-реакции и стрессорных повреждений [Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1989]. Пояснение в тексте.

действием. КРГ-нейроны, АВ-нейроны и НА-нейроны стресс-системы взаимосвязаны с ГАМ К-нейронами и ОП-нейронами. Выделяющиеся при активации стресс-системы НА, КРГ и АВ стимулируют ГАМК-нейроны и ОП-нейроны, они секретируют ГАМК и ОП, которые в свою очередь ограничивают активность стресс-системы в целом [Андреев Б.В. и др., 1982; Werling L.L. et al., 1987; Calogero А.Е., 1995]. Схема 5.3 демонстрирует это поло­жение на примере ГАМК-системы. Особо следует подчеркнуть ингибиторное влияние ГАМК и агонистов бензодиазепиновых рецепторов на функцию КРГ-нейронов, которые, как постули­руется, координируют эндокринные, метаболические и пове­денческие реакции организма на стрессоры. Это влияние реали­зуется главным образом путем угнетения высвобождения КРГ из терминалей КРГ-нейронов [Calogero А.Е., 1995].

Тормозное действие ГАМК и ОП на катехоламиновое звено стресс-системы осуществляется не только в ЦНС, но и на периферии: рецепторы для ГАМК и ОП локализованы на аксонах симпатических нейронов, иннервирующих органы и ткани, и в самих органах, что обеспечивает ограничение вы­свобождения катехоламинов и их влияния [Erdo S.L., 1985]. Доказана совместная локализация стресс-гормонов и ОП: ка­техоламинов и энкефалинов — в хромаффинных пузырьках медуллы надпочечников [Boarder M.R., McArdle W., 1985], ва-зопрессина и динорфина — в нейронах гипоталамуса [Whit-nall М.Н. et al., 1983], глюкокортикоидов и энкефалинов — в коре надпочечников. В результате «выброс» стресс-гормонов может сопровождаться выходом ОП, причем интенсивность этого выхода прямо пропорциональна степени активации стресс-системы. Доказано также, что в гипофизе АКТГ и ОП (Р-эндорфины) образуются из общего предшественника (про-опиомеланокортина) и выделяются при стрессе в эквимоляр-ных количествах. В регуляции стресс-системы участвуют также другие нейропептиды. Важная роль отводится субстан­ции Р. Субстанция Р, образующаяся в гипоталамусе и амигда-ле, оказывает тормозное действие на КРГ-нейроны и секре­цию КРГ. Продуцируемая в надпочечниках субстанция Р мо­дулирует высвобождение из них катехоламинов, уменьшая вы­брос этих гормонов при стрессе. Показано также, что субстан­ция Р на центральном уровне угнетает стрессорную гипертен-зивную реакцию и повышает устойчивость к эмоциональному стрессу [Юматов А.Е., 1986, 1997]. Определенную роль в анти-стрессорном противогипертензивном действии субстанции Р играет способность этого нейропептида угнетать фермент, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II. Названный «стрессорной молекулой» нейропептид Y обладает угнетаю­щим действием на НА-нейроны синего пятна (см. рис. 5.1), но стимулирует активность КРГ-нейронов в гипоталамусе и потенцирует вазоконстрикторное действие катехоламинов при стрессе [Zukowska-Grojec Z., 1995].

Действие стресс-системы на уровне органов и тканей огра­ничивают системы локальной регуляции — локальные стресс-лимитирующие системы, т.е. системы простагландинов, адено-зина, ОП и других соединений в самих органах и перифери­ческих нейроэндокринных структурах [Меерсон Ф.З., 1993; Пшенникова М.Г., 1987, 1991]. Они угнетают высвобождение катехоламинов из нервных окончаний и надпочечников и дей­ствие этих моноаминов на постсинаптическом уровне, умень­шая тем самым активацию свободнорадикального окисления (СРО) и ограничивая чрезмерную стресс-реакцию и ее по­вреждающее действие на органы и ткани. Важную роль в огра­ничении активации СРО и повреждений при стрессе играют также относящиеся к локальным стресс-лимитирующим сис­

темам антиоксидантные системы в органах и тканях, вклю­чающие антиоксидантные ферменты (каталазу, супероксид-дисмутазу и глутатионпероксидазу), а также антиоксиданты — альфа-токоферол (витамин Е), витамин А, аскорбиновую кис­лоту и др. [Меерсон Ф.З., 1993]. Таким образом, базальная ак­тивность стресс-системы и ее активация при стрессе зависят от активности стресс-лимитирующих систем.

В последнее время появились экспериментальные и теоре­тические данные, позволяющие причислить к стресс-лимити-рующим системам также систему генерации окиси азота. Эти данные свидетельствуют, что оксид азота (NO) является уни­версальным фактором регуляции физиологических систем (и в том числе генетического аппарата клеток) и играет важную роль в механизме стресс-реакции и адаптации организма к стрессорным воздействиям. Роль NO в стресс-реакции опре­деляется его свойствами [Kanner J. et al., 1991; Bredt D.S., Sny­der S.H., 1992; Addicks K. et al., 1994 и др.], а также тем, что при стрессе происходит резкое изменение его продукции в разных органах и тканях [Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., 1998]. Показано, что центральное и периферические звенья стресс-системы снабжены NOeprH4ecKoft иннервацией: ней­роны стриатума, среднего мозга (superior, interior colliculus, pontine, tegmentum), гипоталамуса содержат NO-синтазу. Гипофиз получает от гипоталамуса широко разветвленную NO-иннервацию [Vanhatolo, Soinila, 1995]. Установлено также, что NOeprH4ecKHe нейроны иннервируют надпочечники, и их аксоны контактируют с хромаффинными клетками, продуци­рующими катехоламины [Bredt D.S., Snyder S.H., 1992]. Сим­патические нейроны наряду с НА содержат в своих термина-лях и N0, а выделение НА и NO происходит одновременно. Показано, что в центральном звене стресс-системы NO может модулировать высвобождение КРГ, вазопрессина, гормона роста. В частности, высвобождение КРГ из КРГ-нейронов ги­поталамуса, вызываемое ацетилхолином и холиномиметика-ми, а также интерлейкинами, опосредовано NO. Под влияни­ем указанных веществ NO выделяется из вставочных нейро­нов, поступает в КРГ-нейроны и приводит к секреции из них КРГ. Установлено, что NO может ограничивать активацию пе­риферических звеньев стресс-системы. NO ограничивает ак­тивацию симпатоадреналовой системы за счет угнетения вы­броса катехоламинов из надпочечников и нервных окончаний [Addicks A. et al., 1994; Schwarz P. et al., 1995], угнетение син­теза NO приводит, напротив, к активации симпатоадренало­вой системы [Zanchi A. et al., 1995]. Таким образом, N0 может влиять на интенсивность стресс-реакции путем ограничения активности стресс-системы.

Оказалось также, что NO способен ограничивать повреж­дающее действие стресс-реакции путем прямого уменьшения

Коронародилатация

Цитопротекторное действие

Пояснение в тексте.

стрессорной активации СРО за счет увеличения активности антиоксидантных ферментов [Dobashi К. et al., 1997] и экс­прессии генов, кодирующих эти ферменты. Кроме того, N0 сам обладает антиоксидантными свойствами [Kanner J. et al., 1991]. Выяснилось также, что NO активирует синтез цитопро-текторных белков теплового шока семейства HSP70, или «стресс-белков» [Malyshev I.Yu et al., 1995, 1996], которые, как известно, являются важной системой защиты клеток от стрес­сорных повреждений. Показано, что наряду с простагландина-ми группы Е и простациклином NO играет ключевую роль в предупреждении агрегации и адгезии тромбоцитов [Vallance Р. et al., 1992], что может определять его защитное действие при стрессорной активации тромбообразования. На схеме 5.4. в качестве примера представлены противострессорные защит­ные эффекты NO и ПГ на уровне сердца.

В пользу развиваемого представления о стресс-лимити-рующем и защитном действии NO говорят также данные о влиянии снижения продукции N0. Показано, что уменьшение продукции NO в желудке является важной причиной ише-мических по своей природе язвенных поражений желудка, характерных для стресса [Ogino К. et al., 1994]. Показано, что хроническое ингибирование NO-синтазы и соответст­

венно уменьшение продукции NO приводит у крыс к актива­ции адренергической и ренин-ангиотензиновой систем, что выражается в подъеме в плазме крови уровня НА, А и ренина и развитию гипертензии [Zanchi A. et al., 1995].

Важно отметить, что повторные стрессорные воздействия вызывают не только активацию стресс-лимитирующих систем, но и приводят к повышению мощности (эффективности) этих систем. В частности, установлено, что после стрессорных воз­действий активируется синтез ГАМК_А-рецепторов в коре го­ловного мозга. При этом выяснилось, что активация синтеза обусловлена воздействием гормона прогестерона, который увеличивает экспрессию гена ГАМК_А-рецепторов и секреция которого возрастает при стрессе.

Таким образом, стресс-реакция реализуется с помощью из­менения (главным образом увеличения) продукции медиато­ров и гормонов компонентами стресс-системы и сопряжен­ными с ней компонентами стресс-лимитирующих систем ор­ганизма.