Причины, основные клинические проявления и лечение повреждений полости рта у больных прогрессирующим раком

Причина	Клинические проявления	Лечение
Прогрессирующий опухолевый процесс	Сухость слизис­той Оболочки	Стимуляция слюноотделения : полоскания полости рта, частое питье мелкими глотками, сосание кусочков льда или фруктов
	Боль	Местные анестетики в виде мазей или полосканий каждые 1 - 1,5 ч
Недостаточная гигиена полости рта	Инфекци­онный стоматит	Полоскания антисептическими растворами, системное назначение антибиотиков
	Нарушение вкуса	Лечение инфекции, стимуляция аппетита, психоэмоциональная поддержка
	Неприятный запах изо рта	Метронидазол в дозе 400 мг внутрь 2 раза в сутки или 1 г 2 раза ректально, или местно в виде аппликаций

Несодержащие металл протезы рекомендуется обрабатывать более длительное время в дезинфицирующих растворах (например, перекиси водорода или натрия гипохлорита). Зубные протезы, содержащие металл, необходимо обработать дезинфицирующими средст­вами, зубной пастой и затем хранить в сухом виде. При герпетическом поражении красной каймы губ с образо­ванием язв, следует использовать мазь ацикловира с одно­временным его назначением внутрь по 200 мг каждые 4 часа в течение 5 дней. Афтозные язвы излечиваются быстрее при назначении тетрацик­лина в виде микстуры для полосканий по 125 мг в течение 3 мин 3 раза в день. Инфицированные язвы, обра­зовавшиеся вследствие распада злокачественной опухоли, необходимо лечить с обязательным системным назначением аналгетиков.

Идеальным средством для механической обработки полости рта остается мягкая щетка с небольшой головкой, обычная зубная паста и теплая вода. При отсутствии возможности использования этих простых средств, назначают следующие полоскания:

- раствором питьевой соды (недостатком является неприятный вкус, кроме того его не следует использовать вместе с нистатином, так как такое сочета­ние может привести к повреждению слизистой оболочки полости рта),

- раствором витамина С (или можно рассасывать 1таблетку 3 раза в день),

- раствором перекиси водорода 3%.

Для хорошего очищения полости рта эти мероприятия должны выполняться не менее 4 раз в день, обязательно после еды и перед сном (у больных, получающих цитостатики - каждые два часа).

Диагностика и лечение хронической боли у инкурабельных онкологических больных

Боль является одним из ведущих симптомов прогрессирования злокачественных опухолей. Согласно мировым статистикам, примерно 40% заболевших раком страдают болью, а в терминальной стадии заболевания - до 90%, и многие из них не получают достаточного обезболивания в силу отсутствия в большинстве стран мира полноценной системы паллиативной помощи этому контингенту больных. Программы высших и средних медицинских учебных заведений не предусматривают преподавание основ паллиативной помощи и лечения хронического болевого синдрома (ХБС), врачи и средний медицинский персонал не имеют необходимых знаний, пациенты и их близкие не знают о том, что страдания неизлечимо больного могут быть облегчены и что существует много возможностей для устранения боли и улучшения качества жизни.

ХБС онкологического генеза отличается от всех других видов не только острой, но и хронической боли. Впервые появившаяся и постоянно нарастающая боль в сочетании тяжелым психологическим состоянием неизлечимо больного человека, взаимно подкрепляясь, создают сложный комплексный механизм так называемой патологической боли, отличающейся от физиологической боли, имеющей адаптивное значение и направленной на мобилизацию защитных сил организма.

Теоретические представления о механизмах формирования и регуляции боли продолжают расширяться и дополнять классическую теорию, в частности, теорию "воротного контроля" Р. Мелзака, которая оказалась недостаточной для объяснения механизма развития некоторых видов болевых синдромов и способов их устранения. Это, прежде всего, относится к ХБС.

По признанной в настоящее время теории академика Г.Н.Крыжановского, при ХБ на фоне длительной болевой (ноцицептивной) импульсации из поврежденных тканей формируются новые, патологические взаимоотношения измененных нейронов - так называемый генератор патологически усиленного возбуждения, а на системном уровне - патологическая алгическая система (ПАС). Гиперактивное состояние этой системы поддерживается за счет продолжающегося раздражения периферических болевых рецепторов (ноцицепторов), повышенного выделения эндогенных алгогенных веществ (простагландины, кинины, вещество Р, гистамин, серотонин, ионы калия), гиперсенсибилизирующих ноцицепторы; за счет усиленной длительной синаптической стимуляции, создающей устойчивую деполяризацию нейронов на всем пути следования хронической ноцицептивной импульсации - от периферического очага к центральным структурам мозга. Сложный, многоуровневый механизм формирования ХБС с позиции ПАС требует комплексного патогенетического подхода к его терапии, сочетанного воздействия на разные его звенья.

Периферическое звено формируется под влиянием непосредственного повреждения растущей опухолью тканей (кожа, мышцы, кости, внутренние органы, сосуды) в результате перевозбуждения периферических ноцицепторов выделяющимися алгогенами.

МЕХАНИЗМЫ ХБС

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ (ЛОКАЛЬНЫЙ)	РАЗДРАЖЕНИЕ БОЛЕВЫХ РЕЦЕПТОРОВ, ВЫДЕЛЕНИЕ АЛГОГЕНОВ – ПГ, К, Р
ЦЕНТРАЛЬНЫЙ (СИСТЕМНЫЙ)	ХРОНИЧЕСКОЕ ПЕРЕВОЗБУЖДЕНИЕ НЕЙРОНОВ, ФОРМИРОВАНИЕ ГПЧВ И ПАС НАРУШЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОГО ТОРМОЗНОГО КОНТРОЛЯ
ПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ	ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС, ВЫБРОС БАВ, ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА

Среди алгогенов главное место занимают нейрохимические медиаторы боли, взаимодействующие с болевыми рецепторами - простагландины (ПГ) и кинины (К). Поэтому самыми первыми средствами лечения ХБС на раннем этапе его развития являются инактиваторы алгогенов, ингибиторы синтеза простагландинов - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Далее, по мере продолжения роста опухоли, происходит образование новых патологических рефлексов: рефлекторный мышечный и сосудистый спазм, ишемизация тканей, гиперчувствительность рецепторов и нейронов с последующей дегенерацией, нарастающая "централизация" болевого потока, нарушение центрального тормозного контроля этого потока, вовлечение в ПАС не только нервных структур, связанных с проведением боли, но и других систем организма - прежде всего эндокринной и кровообращения. Стрессовые реакции эндокринной системы проявляются выбросом избытка стресс-гормонов (АКТГ, кортизол, соматотропный гормон, катехоламины и др.), которые в свою очередь усугубляют течение ХВС, являясь гуморальными факторами алгической системы, препятствующими действию антиноцицептивных эндогенных механизмов и экзогенных аналгетических средств. Уровни стресс-гормонов в крови больных с длительно существующим неустраненным ХБС в несколько раз превышают верхнюю границу нормы. В таких запущенных случаях трудно рассчитывать на достижение полноценного обезболивания с помощью монотерапии даже массивными дозами сильнодействующих опиатов, необходима сложная патогенетическая терапия с использованием целого комплекса адъювантных средств.

Обязательным условием формирования ПАС является недостаточность эндогенных тормозных механизмов ноцицепции.

Согласно современным представлениям, ведущая роль в регуляции боли принадлежит эндогенным антиноцицептивным системам - опиатным и неопиатным. Основное значение принадлежит опиоидной системе регуляции боли. Гениальное открытие в 1973 г. К.Пертом, С.Снайдером и Л.Терениусом "опиоидных рецепторов" - мест связывания в ЦНС введенного извне морфина - послужило основой понимания механизма опиатной и электростимуляционной аналгезии и имело глобальное значение в создании теории эндогенных антиноцицептивных систем организма. Позднее было открыто несколько типов опиоидных рецепторов: мю-, каппа-, сигма-, дельта-рецепторы. Главные из них - мю-рецепторы, с которыми взаимодействуют морфин и его аналоги, продуцирующие аналгезию и целый комплекс других эффектов, включая опасные для жизни (угнетение дыхания и кровообращения, активация рвотных и вагальных центров с соответствующими клиническими проявлениями). Агонисты каппа-рецепторов (буторфанол, пентазоцин, налбуфин) вызывают менее выраженную аналгезию, чем морфин и обладают также способностью частично антагонизировать действие истинных опиатов, поэтому их относят к классу опиоидных агонистов-антагониетов. Этому классу аналгетиков также присущи побочные эффекты, но менее выраженные, чем у мю-агонистов. Через сигма-рецепторы реализуется действие производных фенциклидина (кетамин), обладающих умеренной аналгетической активностью и выраженными психомиметическими свойствами (возбуждение, галлюцинации и пр.).

ХАРАКТЕРИСТИКА ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ЭКЗОГЕННЫХ АГОНИСТОВ

РЕЦЕПТОР	ПРЕПАРАТ	КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
МЮ-	МОРФИН, ПЕТИДИН, ОМНОПОН, ФЕНТАНИЛ, ТРАМАДОЛ, БУПРЕНОРФИН	АНАЛГЕЗИЯ, ДЕПРЕССИЯ ДЫХАНИЯ, БРАДИКАРДИЯ, ГИПОТЕРМИЯ, МИОЗ, ГИПОТЕНЗИЯ, ЛАРИНГОСПАЗМ, БРОНХОСПАЗМ, ГИПЕРСАЛИВАЦИЯ, СПАЗМ СФИНКТЕРОВ
КАППА-	НАЛБУФИН, БУТОРФАНОЛ, ПЕНТАЗОЦИН	СЕДАЦИЯ, АНАЛГЕЗИЯ, СЛАБАЯ ДЕПРЕССИЯ ДЫХАНИЯ
СИГМА-	КЕТАМИН, БУТОРФАНОЛ, ПЕНТАЗОЦИН	ТАХИКАРДИЯ, ГИПЕРТЕНЗИЯ, ТАХИПНОЭ, МИДРИАЗ, ЭЙФОРИЯ, АНАЛГЕЗИЯ, ГАЛЛЮЦИНАЦИИ

Дельта-рецепторы являются местами связывания эндогенных опиоидных пептидов (энкефалинов).

Позднее было показано, что в механизмах боли и обезболивания наряду с опиоидной эндогенной системой, опосредующей действие наркотических аналгетиков, принимают непосредственное участие и неопиатные рецепторно-гуморальные системы: адрен-, серотонин-, гистамин-, ГАМК-ергическая. В нашей стране особые достижения в исследовании неопиатных эндогенных систем принадлежат Санкт-Петербургской фармакологической школе, руководимой академиком РАМН Ю.Д.Игнатовым. Установлено, что путем фармакологического воздействия на эти системы их агонистами может достигаться определенная степень аналгезии и усиление действия наркотических и ненаркотичееких аналгетиков. Особенно хорошо изучено значение центральных адренергических структур, осуществляющих регуляцию связанных с болью реакций кровообращения, не устраняемых опиатами. Фармакологическое воздействие на a₂-адренорецепторы их агонистами (клофелин, сирдалуд) полностью устраняет прессорные реакции кровообращения при боли, вызывает гипалгезию и значительно повышает аналгетическое действие наркотических и ненаркотических аналгетиков, что в последнее время начинает использоваться в клинической практике. Аналгетические свойства обнаружены также у ГАМК-позитивных агентов (баклофен), агонистов серотониновых и антагонистов гиcтаминовых рецепторов.

Таким образом, механизмы боли, связанные с ней реакций организма и пути воздействия на них многообразны и продолжают изучаться, поэтому возможны новые открытия и, следовательно, новые подходы к лечению боли.

Существенным звеном ХБС является психологический стресс, переживаемый инкурабельным онкологическим больным не только в связи с болью, но и в связи с сознанием безвыходности своего положения и скорой смерти. Психологический стресс сам по себе усугубляет тяжесть ХБС за счет сопровождающих его психосоматических патологических реакций / мышечные и сосудистые спазмы, дисфункция органов и др./ и вследствие часто развивающихся у этих больных патологических психических реакций: нарушения сна, депрессии, агрессии, истерии, суицидальных попыток. Эти психические реакции также требуют коррекции.

Клинические классификации ХБС у онкологических больных существуют в различных вариантах. Выделяют три основных типа хронической боли: 1.Соматическая /ноцицептивная/ - боль при активации ноцицепторов в коже, мышцах, костях; 2. Висцеральная - при поражении опухолью /сдавлении, увеличении объема/ внутренних органов; 3. Деафферентационная боль вследствие сдавления, прорастания, воспаления нервов, спинного мозга. Чаще выделяют: 1. Ноцицептивную, 2. Проекционную /нейропатическую/, 3. Вегетативную боль.

ТИПЫ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ (ПО Д. ЦЕХ, 1990)

НОЦИЦЕПТОРНАЯ	СОМАТИЧЕСКАЯ (ЛОКАЛЬНАЯ) ВИСЦЕРАЛЬНАЯ (ЧАЩЕ ИРРАДИИРУЮЩАЯ)
ПРОЕКЦИОННАЯ	НЕЙРОПАТИЧЕСКАЯ
ВЕГЕТАТИВНАЯ (СИМПАТИЧЕСКАЯ)	КАУЗАЛГИЯ

Ноцицептивную боль подразделяют на локальную и иррадиирующую. Локальная боль обусловлена раздражением растущей опухолью ноцицепторов на поверхности или в глубине тела /кожа, мягкие ткани, кости/. Иррадиирующий характер чаще носит висцеральная боль, связанная с раздражением ноцицепторов внутренних органов , которая, как правило, не бывает локальной, а передается в другие области тела, например, на кожу /так называемый зоны Захарьина-Геда/. Т.е, по этой классификации, висцеральная боль также относится к разряду "ноцицептивной". Проекционная или нейропатическая боль является следствием нарушения функции периферических и центральных структур болевого проведения. Эта боль чаще всего носит пароксизмальный характер и описывается как колющая, стреляющая, как электрический разряд. Вегетативная боль обусловлена ирритацией вегетативных структур, чаще всего симпатических, и характеризуется локальной болью с нечеткими границами, нередко жгучего характера в сочетании с различными вегетативными симптомами.

В самых последних изданиях и Всемирных конгрессах по боли 1993-1994 г.г. обсуждается новое понятие: - аллодиния, что означает чрезмерно сильное болевое ощущение, формирующееся на фоне длительного ноцицептивного раздражения как патологическое, когда в качестве болевых воспринимаются и суммируются не только истинно болевые, но и неболевые, например, тактильные, сенсорные стимулы. Аллодиния - крайнее проявление нейропатической боли, наиболее трудно поддающееся лечению.

Разграничение ХБ в зависимости от механизма ее развития имеет большое значение, поскольку определяет выбор средств и методов ее лечения.

ХБС при прогрессировании злокачественных новообразований может быть вызвана различными причинами и иметь самые разнообразные клинические проявления, что хорошо отражает классификация М.Л. Гершановича и М.Д. Пайкина /I986/.

ПРИЧИНЫ ХБС У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

(ПО М.Л. ГЕРШАНОВИЧУ И М.Д. ПАЙКИНУ, 1986 г.)

БОЛИ, ВЫЗВАННЫЕ САМОЙ ОПУХОЛЬЮ

Поражение костей, мягких тканей, внутренних органов, окклюзия сосудов, органов пищевого тракта и пр.

БОЛИ ПРИ ОСЛОЖНЕНИЯХ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА

Патологический перелом, некроз, изъязвление, воспаление, инфицирование тканей и органов, тромбозы

БОЛИ ПРИ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ

Артро-, нейро-, миопатии

БОЛИ ПРИ ПОСЛЕДСТВИЯХ АСТЕНИЗАЦИИ

• при осложнениях хирургического лечения рака (фантомная боль, боли при спайках, рубцах, анастомозитах, отеках)

• при осложнениях химиотерапии (стоматит, полинейропатия, генерализованная миалгия, асептический некроз, артралгии)

• при осложнениях лучевой терапии (поражение кожи, костей, фиброз, плексит, неврит, миелопатия и др.)

Из приведенного краткого теоретического обзора ясно, что диагностику и лечение ХБС надо начинать как можно раньше, в начальной фазе его развития, пока не сформировалась ПАС, нейтрализация которой потребует сложной комплексной терапии и может оказаться непреодолимой.

Диагностика ХБС строится на применении простых, неинвазивных методов оценки интенсивности боли, качества жизни пациента и переносимости применяемых средств лечения боли. С учетом мирового и собственного опыта можно рекомендовать следующий комплекс диагностических приемов и критериев.

1. Анамнез и клинический осмотр пациента с ХБС: характер и распространенность онкологического процесса; физический, неврологический и психический статус пациента; анамнез ХБС /давность, интенсивность, локализация, вид, характер, факторы, усиливающие или уменьшающие боль:, применявшиеся ранее средства лечения боли и их эффективность/.

2. Оценка интенсивности ХБС наиболее проста и удобна для исследователя и пациента по 5-больной шкале вербальных /словесных/ оценок /ШВО/: 0 - боли нет, 1 - слабая, 2 - умеренная, 3 - сильная, 4 - самая сильная боль. Нередко применяют визуально-аналоговую шкалу /ВАШ/ интенсивности боли от 0 до 100%, которую предъявляют пациенту, и он сам отмечает на ней степень своих болевых ощущений. Эти шкалы позволяют количественно оценить динамику ХБС в процессе лечения.

Болевое ощущение всегда субъективно и зависит не только от вызвавшего его субстрата, но и от индивидуальной болевой реактивности и эмоционального состояния пациента. Снижению порога боли, то есть ее усилению способствует ряд факторов, которые должны быть учтены при выборе средств лечения: бессоница, страх, тревога, депрессия, интроверсия, социальная зависимость, изоляция, длительное бездействие пациента. Без выявления и принятия мер по устранению или смягчению этих факторов последующая терапия боли даже сильнодействующими аналгетиками может быть неэффективной.

3. Оценка качества жизни инкурабельного онкологического больного может быть достаточно объективно проведена по разработанной в МНИОИ им. П.А. Герцена шкале физической активности: 1 балл - нормальная физическая активность, 2 - незначительно снижена, больной способен самостоятельно посещать врача, 3 - умеренно снижена /постельный режим менее 50% дневного времени/, 4 - значительно снижена /постельный режим более 50% дневного времени/, 5 - минимальная /полный постельный режим/. Для более детальной оценки применяется целый комплекс критериев, рекомендуемый Международной ассоциацией по изучению боли.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО С ХБС (IASP, 1994)

ОБЩЕЕ ФИЗИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

СОЦИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ, САМООБСЛУЖИВАНИЕ

КОММУНИКАБЕЛЬНОСТЬ, ПОВЕДЕНИЕ В СЕМЬЕ

ДУХОВНОСТЬ

УДОВЛЕТВОРЕННОСТЬ ЛЕЧЕНИЕМ

ПЛАНЫ НА БУДУЩЕЕ

СЕКСУАЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

4. Оценка переносимости терапии боли /побочные эффекты средств и методов лечения/.

Чаще всего приходится оценивать побочные эффекты аналгетиков по их характеру, выраженности и частоте развития.. Характер побочных эффектов наркотических и не наркотических аналгетиков различен. Для наркотических аналгетиков - это чаще всего тошнота /рвота/, седация /сонливость/, слабость /адинамия/, снижение аппетита, запоры, головокружение, сухость во рту, реже - дисфория, дезориентация, галлюцинации, кожный зуд, затрудненное мочеиспускание, при передозировке - глубокая общая центральная депрессия /сон, брадипноэ до апноэ, брадикардия/. Зрачки на фоне хронического приема опиатов сужены до точечных.

Нeнаркотические аналгетики - различные представители НПВП - могут приводить к раздражению и эрозивным изменениям слизистой оболочки желудка, геморрагическим осложнениям, гранулоцитопении, аллергическим реакциям кожи.

Выраженность побочных эффектов просто оценивается по шкале:

0 - нет побочных эффектов, 1 - слабо, 2 - умеренно, 3 - сильно выражены.

Частота побочных эффектов того или иного препарата определяется в процентах, что позволяет сравнить разные аналгетики по их переносимости пациентами.

При оценке побочных эффектов медикаментов необходимо иметь в виду, что многие симптомы, сходные с побочным действием лекарств, имеют место у инкурабельных онкологических больных до начала лечения аналгетиками и связаны с болезнью /плохой аппетит, тошнота, рвота, запоры и др./, что должно быть отмечено. Производится учет симптомов до и в процессе лечения. Проявлением побочного действия лекарств следует считать появление или усиление того или иного симптома с началом терапии. Нередко отдельные симптомы на фоне противоболевой терапии не нарастают, а даже уменьшаются.

5. Показатели физического состояния пациента могут быть использованы в разном объеме в зависимости от условий /стационар или дом/; масса тела в динамике, клинические показатели кровообращения /АД, ЧСС, ЭКГ/, общие анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, рентгенологические исследования и др.

6. Специальные научные исследования по оценке аналгетического и побочных эффектов аналгетиков и других средств лечения боли /сенсометрия, электроэнцефалография, спирография, определение плазменного уровня стресс-факторов - кортизол, соматотропный гормон, глюкоза и др./ - проводятся редко и только при согласии пациента.

7. Тест на опиатную зависимость при длительной /свыше месяца/ терапии опиоидными аналгетиками представляет больной научный интерес, но обычно не применяется по гуманным соображениям, поскольку может привести к устранению аналгезии и развитию острого абстинентного синдрома

в редких случаях, когда речь идет о лечении опиоидами с минимальным потенциалом лекарственной зависимости, при условии согласия пациента и при наличии высококвалифицированных специалистов, может быть применен тест с опиатным антагонистом налоксоном по методу Р. Вонга и соавторов /1974/ для выявления возможных симптомов отмены наркотика. Условия проведения теста в настоящей лекции не рассматриваются, т.к. в обычной практике лечения ХБС его применять не следует.

На основании данных диагностики формулируется развернутый диагноз ХБС, отражающий интенсивность, причину, вид и локализацию боли, сопутствующие осложнения и психические нарушения. Например: Тяжелый невропатический ХБС, вызванный сдавленном гигантской рецидиви-рующей саркомой плечевого сплетения и подмышечных сосудов с явлениями отека правой верхней конечности и сопутствующей тревожной депрессией. Диагноз ХБС определяет терапию, которая чаще всего бывает комплексной. В большинстве стран мира, как и в нашей стране, организация службы помощи этому контингенту больных находится в начале своего развития, хотя в ряде экономически развитых стран можно говорить о существенных достижениях. Основное достижение - создание специализированных центров, отделений паллиативной терапии, хосписов. В странах Европы, например, большая часть инкурабельных онкологических больных содержится в подобных учреждениях, финансируемых из средств страховой медицины и отчислений из федерального бюджета. Наряду с этим многие зарубежные специалисты, в том числе в экономически развитых странах, считают, что устранение боли и удовлетворительное качество жизни большинству инкурабельных онкологических больных можно обеспечить и дома, где они будут находиться в кругу семьи и чувствовать себя независимыми от стен лечебного учреждения. Для этого необходимо, чтобы домашний /у нас участковый/ врач был знаком с основами неинвазивной медикаментозной терапии ХБС, которая, по данным мирового опыта, устраняет боль и улучшает качество жизни 80-90% этих больных. В наиболее сложных ситуациях показана госпитализация пациента в центр лечения боли, хоспис или отделение паллиативной терапии для индивидуального подбора оптимальной медикаментозной терапии, выполнения регионарных блокад или применения других инвазивных методов лечения боли.

Такой подход предполагает необходимость преподавания в высших и средних медицинских учебных заведениях основ паллиативной помощи и лечения хронической боли. Сейчас учебные программы медицинских учебных заведений не только у нас в стране, но и во многих других, даже экономически развитых странах мира, этого не предусматривают, что является серьезным дефектом медицинского образования и должно быть исправлено. Каждый практикующий врач должен уметь оказать помощь страдающему от боли онкологическому больному, выписать соответствующий рецепт и иметь возможность обратиться в специализированное учреждение этого профиля за консультацией или с просьбой о госпитализации пациента в случае, если его знаний и навыков недостаточно для облегчения страданий пациента и требуется применение специальных методов лечения ХБС.

Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных может проводиться с помощью разнообразных средств и методов и чаще всего носит комбинированный характер”. Краткий перечень методов лечения ХБС выглядит следующим образом / Д.Цех и соавт., I992/.

МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ХБС (Д.ЦЕХ И СОАВТ., 1992)

1. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ (противоопухолевая) ТЕРАПИЯ (хирургия, ЛТ, ХТ, ГТ)

2. СИСТЕМНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ

3. ЛОКАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ (эпидуральная, интратекальная и др.)

4. БЛОКАДЫ НЕРВОВ, невролиз, криоаналгезия

5. ЭС-АНАЛГЕЗИЯ (транскутанная, спинальная, церебральная)

6. ДЕСТРУКТИВНАЯ НЕЙРОХИРУРГИЯ (термокоагуляция ганглия Гассера; чрезкожная или открытая хордотомия)

7. ПСИХОТЕРАПИЯ И ПСИХОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ (снятие напряжения, метод “обратной связи”, гипноз и т.д.)

8. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (корсеты, протезы, противопролежневые приспособления и др.)

Этиологическая /противоопухолевая/ терапия нередко применяется для устранения ХБС и может на длительное время избавить больного от страданий. С этой целью могут быть выполнены паллиативные резекции органов и тканей, дренирование полостей и полых органов, химиолучевое. Лечение. Чаще всего паллиативная противоопухолевая терапия сочетается с симптоматической терапией. Например, при болях, связанных с костными метастазами, быстрое облегчение приносит фармакотерапия, а одновременно начатая лучевая терапия даст лучшие отдаленные результаты не только в плане аналгезии, но и в функциональном отношении.

По некоторым данным, паллиативная лучевая терапия применяется с целью обезболивания и улучшения качества жизни примерно у 20% инкурабельных онкологических больных. С ее помощью может быть устранена боль, увеличен объем движений, устранены кашель, удушье, стенозы и компрессии органов, нарушения оттока биологических жидкостей, кровотечения и др. Типичными показаниями к паллиативной лучевой терапии являются метастазы в кожу, кости, лимфатический узлы, мозг, глаза, обструкция бронхов опухолью, рецидив рака прямой кишки, угроза перерыва спинного мозга. Положительные результаты достигаются при этом в 80% случаев на длительный период - до 6 месяцев. Следует, однако, иметь в виду возможность последующего развития нового ХБС в результате осложнений самой лучевой терапии /постлучевые, невралгии, эзофагиты, ректиты/ и других нежелательных симптомов /тошнота, рвота, диарея и др./.

Химио-гормонотерапия может давать хороший аналгетический эффект благодаря уменьшению массива опухоли, противовоспалительному действию большинства цитостатиков и инактивации нейротрансмиттеров боли - простагландинов и кининов.

Региоиарные методы лечения ХБС /регионарная фармакотерапия, блокады, нейролизис/ наряду с достаточно высокой эффективностью имеют серьезные ограничения к широкому применению, особенно в домашних условиях, т.к. инвазивны, технически сложны, связаны с опасностью инфекционных и других осложнений, длительной катетеризации эпидурального, субарахноидального пространств, области нервов, нервных сплетений. Методические и клинические аспекты этих методов подробно изложены в специальных руководствах и в монографии М.Е. Исаковой и соавторов “Лечение болевого синдрома у онкологических больных” /М., Медицина, I994/.

Деструктивные нейрохирургические вмешательства на болевых путях при ХБС практически не применяются ввиду их сложности, опасности тяжелых осложнений, высокой летальности и сомнительного терапевтического эффекта. В зарубежных клиниках находят применение в основном термокоагуляция ганглия Гассера и чрезкожная хордотомия.

Разнообразные электростимуляционные методы аналгезии привлекают своей безопасностью и отсутствием токсичности, но имеют ограниченные возможности в длительной терапии ХБС у онкологических больных ввиду быстро развивающегося снижения их эффекта /толерантность/, тем не менее они могут быть использованы в качестве "этапного" самостоятельного средства или компонента аналгезии в сочетании с наркотическими и ненаркотическими аналгетиками, пока сохраняется их эффект: от 1 недели до 1 месяца. Это позволяет снизить на данном этапе дозы медикаментозных средств обезболивания.

Психотерапевтические методы у онкологических больных имеют вспомогательное значение” хотя они могут способствовать улучшению тонуса, настроения, активности и даже уменьшению боли в результате снятия депрессии и страха.

Все рассмотренные методы лечения ХБС имеют ограничения к применению и недостатки и потому не являются основными. Основным, наиболее доступным и эффективным методом является фармакотерапия.

Системная фармакотерапия ХБС признана в качестве основного метода комитетом экспертов ВОЗ, который разработал и рекомендовал в 1986 г. нак называемую трехступенчатую схему фармакотерапии. Суть рекомендаций ВОЗ состоит в неотложном начале противоболевой терапии при появлении первых признаков боли, не дожидаясь ее нарастания. Лечение нарастающего ХБС рекомендуется осуществлять по трехступенчатому принципу: 1. ненаркотические аналгетики + адъювантные средства, 2. малые опиаты типа кодеина + адъювантные средства, 3. сильные опиаты группы морфина + адъювантные средства. Адъювантные и симптоматические средства назначаются по показаниям. Очередные дозы аналгетиков должны вводиться не при возобновлении боли /не по потребности/, а предупреждать ее появление, то есть должны быть определены оптимальные дозы и интервалы между ними, обеспечивающие стабильное, непрерывное обезболивание. Дозы и интервалы между ними со временем приходится корригировать. С пациентом устанавливается постоянный контакт для контроля и коррекции терапии. Должны быть приняты меры по профилактике и устранению побочных эффектов аналгетиков путем назначения соответствующих средств /слабительные, противорвотные и др./. Соблюдение этих правил позволяет устранить или облегчить боль у 80-90% пациентов / по разным статистикам/.

ТРАДИЦИОННАЯ СХЕМА ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ ПРИ РАКЕ. ВОЗ (1986 г.)

		СИЛЬНЫЙ ОПИАТ (МОРФИН)+адъювантная терапия (по показаниям)
	СЛАБЫЙ ОПИАТ (КОДЕИН)+ адъювантная терапия (по показаниям)	СИЛЬНАЯ БОЛЬ
Ненаркотический анальгетик+адъювантная терапия (по показаниям)	УМЕРЕННАЯ БОЛЬ
СЛАБАЯ БОЛЬ

Рассмотрим основные средства традиционной трехступенчатой схемы лечения ХБС у онкологических больных.

Ненаркотические аналгетики 1-й ступени или нестероидные противовоспалительные препараты /НПВП/, имеют периферический механизм действия, являясь ингибиторами синтеза простагландинов - нейрохимических медиаторов боли, взаимодействующих с болевыми рецепторами, Периферический механизм действия определяет место этих аналгетиков в лечении ХБС - они эффективны только в начальной, локальной его фазе - фазе раздражения ноцицепторов. Существует несколько фармакологических групп этих препаратов, каждая из которых характеризуется определенным взаимоотношением аналгетических, противовоспалительных, жаропонижающих свойств и характером побочных эффектов.

Наиболее часто применяется анальгин /метамизол/, отличающийся наилучшим среди других НПВП аналгетическим действием и дополнительным спазмолитическим компонентом, редко возникающими побочными эффектами и возможностью применения не только через рот, но и парентерально, его противовоспалительное деист вие незначительно, как и парацетамола. При наличии воспалительного компонента более показаны препараты с выраженными противовоспалительными свойствами: напроксен, диклофенак натрия..

Максимальные суточные дозы НПВП при ХБС колеблются по данным разных авторов в довольно широких пределах:, аналгин 3-9 г /опасность лейкопении и агракулоцитоза/; парацетамол 4-6 г /возможно нарушение функции печени/; напроксен 1,5-2 г /возможно раздражение слизистой желудка, язвообразование/. Длительность действия почти всех НПВП - около 4 часов, поэтому их принимают 6 раз в сутки, кроме напроксена /2-3 раза в сутки/.

Основными показаниями к НПВП являются костно-надкостничные метастазы опухоли мягких тканей, висцеральные боли. Следует избегать или соблюдать осторожность при сочетании НПВП с кортикостероидами, применяемыми по тем же показаниям..

Адъювантные средства применяются в процессе терапии ХБС для усиления аналгетического действия основных аналгетиков или для снижения их побочных эффектов.

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ХБС РАЗНОГО ТИПА

ПРИЧИНЫ БОЛИ	КОАНАЛГЕТИКИ	АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ИЛИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
ПОРАЖЕНИЕ КОСТЕЙ (СУСТАВОВ)	НСПВП КОРТИКОСТЕРОИДЫ (КАЛЬЦИТОНИН) (ДИФОСФОНАТ)	ЛТ, ХИМИЧЕСКИЙ НЕВРОЛИЗ
ИНФИЛЬТРАЦИЯ МЯГКИХ ТКАНЕЙ	НСПВП КОРТИКОСТЕРОИДЫ	ЛТ
ЛИМФАТИЧЕСКИЙ ОТЕК	КОРТИКОСТЕРОИДЫ ДИУРЕТИКИ	КОМПРЕССИОННАЯ ПОВЯЗКА, ДРЕНАЖ ЛИМФЫ, СИМПАТИЧЕСКАЯ БЛОКАДА, ПОЛОЖЕНИЕ ТЕЛА
МЫШЕЧНОЕ НАПРЯЖЕНИЕ	БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ БАКЛОФЕН СИРДАЛУД	ЧЭНС МЕСТНАЯ АНЕСТЕЗИЯ МЕТОДЫ РАССЛАБЛЕНИЯ
ГОЛОВНАЯ БОЛЬ (ПОВЫШЕНИЕ ВЧД)	КОРТИКОСТЕРОИДЫ ДИУРЕТИКИ АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ	ЛТ ПОЛОЖЕНИЕ ГОЛОВЫ
РАСТЯЖЕНИЕ КАПСУЛЫ ПЕЧЕНИ, СЕЛЕЗЕНКИ	НСПВП КОРТИКОСТЕРОИДЫ	ЛТ НЕВРОЛИЗ ЧРЕВНОГО СПЛЕТЕНИЯ
СДАВЛЕНИЕ (ДЕСТРУКЦИЯ) НЕРВОВ	КОРТИКОСТЕРОИДЫ АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ АНТИДЕПРЕССАНТЫ	ЛТ ХИМИЧЕСКИЙ НЕВРОЛИЗ

Противорвотные средства применяются для устранения вызванной болезнью или опиатами тошноты и рвоты. Обычно используют нормализующий моторику пищеварительного тракта метоклопрамид /церукал/ по 10 мг каждые 6-8 часов, или нейролептик со слабым седативным и мощным антиэметическим действием: галоперидол по 0,3-0,5 мг каждые 8-12 часов.

Слабительные средства должны быть обязательным спутником терапии истинными опиатами /кодеин, морфин/. Предпочтительны натуральные препараты типа сенаде или лактулозы / 15.-30 мл в день/.

Блокаторы гиотаминовых H₂-рецепторов /ранитидин/ следует назначать во время терапии НПВП или кортккостероидами больным с анамнезом язвы, гастрита, алкоголизма. С профилактической целью достаточен однократный прием ранитидина на ночь.

Для дополнительной аналгезии может быть применен целый ряд довольно эффективных адъювантов, непосредственно не относящихся к аналгетикам.

Кортикостероиды, обладающие противоотечными и противовоспалительными свойствами, имеют большое значение при головной боли, связанной с повышением внутричерепного давления, при висцеральных болях, обусловленных растяжением капсулы печени или селезенки, при компрессии нервов, нервных сплетений, спинного мозга, при опухолях малого таза и забрюшинного пространства, лимфатическом отеке, костных метастазах, инфильтрации опухолью мягких тканей, особенно в области головы и шеи. Некоторое эифоризирующее действие кортикостероидов является желательным побочным эффектом этих препаратов для инкурабелъных пациентов, как вызываемое ими повышение аппетита.

Среди кортикостероидов наиболее предпочтителен дексаметазон, обладающий длительным действием. Его начальная доза колеблется в зависимости от конкретной ситуации от 8 до 32 мг в день /в расчете на преднизолон от 80 до 220 мг/, и большая часть ее дается утром. При головных болях, связанных с повышением внутричерепного давления, применяется максимальная доза, лучше парентерально. Курс лечения кортикостероидами продолжается 3-4 недели. Еженедельно дозу снижают, постепенно сводя на нет. Возможны побочные эффекты длительной гормонотерапии: тенденция к отеку тканей за счет задержки натрия, боли в желудке, возможно язвообразование, повышение внутриглазного давления, замедленное заживление ран, психоз.

Антиконвульсанты: трициклический аитидепрессант карбамазепин /финлепсин, гегретол от 200 до 1200 мг в сутки/ или бензодиазепиновый препарат клоназепам /антэлепоин от I до 4 мг в сутки/ назначают при пейропатической боли, имеющей характер пароксизмов, прострела, электрического удара. Основным правилом применения противосудорожных средств является назначение малых начальных доз, постепенное их увеличение и последующее постепенное снижение. Курс лечения продолжается не менее 1 месяца, эффект развивается постепенно.

Транквилизаторы-бензодиазепины часто применяются в комплексной терапии ХБС для устранения страха, беспокойства, мышечного напряжения и улучшения сна. Диазепам /реланиум, седуксен 5-20 мг в сутки/ может назначаться 1-2 раза в сутки ввиду длительного периода полураспада.

При болезненных мышечных спазмах, обусловленных опухолью или длительным постельным режимом, более эффективны как антиспастические средства ГАЖ-позитивный препарат баклофен /по 5-20 мг каждые 8 часов/ или агонист a-адренорецепторов сирдалуд /2-4 мг каждые 8 часов/. Для снятия мышечного напряжения могут успешно применяться также электростимуляционные методы, регионарные блокады, методы психологической разрядки.

Спазмолитики показаны при висцеральных и коликоподобных болях, связанных со спазмом или перерастяжением полых органов. Используют парасимпатолитики скополамин, платифиллин, атропин в обычных дозах.

Нейролептики применяют в основном при тяжелом ХБС, плохо поддающемся лечению опиатами и сопутствующих психических нарушениях. Нейролептики потенцируют опиатную аналгезию, устраняют связанные с болью беспокойство и возбуждение. Применяют галоперидол /начиная с 1,5-3 мг и до 10-15 мг в сутки перорально с постепенные снижением дозы/ При необходимости препарат вводят парентерально. При длительном применении нейролептиков возможны экстрапирамидные осложнения в виде паркинсонизма и мышечной дистонии, что можно корригировать антипаркинсоническими средствами /циклодол/ или уменьшить дозу нейролептика Хорошие результаты дает также лево-мепромазин /тизерцин/, обладающий кроме высокой нейролептической активности антидепрессивным действием. Курс лечения также проводится путем постепенного увеличения дозы /начиная с 5.0 до 300 мг в сутки в 3 приема/ с последующим постепенным снижением.

Антидепрессанты показаны для усиления эффекта аналгетиков при тяжелой нейропатичеокой боли, особенно в сочетании с парестезиями, гиперестезиями. Наиболее эффективны трициклические антидепрессанты: амитриптилин 25-75 мг в сутки или имипрамин в тех же дозах. Действие этих препаратов развивается постепенно, курс лечения может продолжаться длительно - неделями и месяцами. Дозы повышают, а затем снижают постепенно.

Дифосфонаты /клодронат/, имеющие аналогичный кальцитонину механизм действия, применяется для терапии болей в костях, вызванных остеопорозом и гиперкальциемией. Дифосфонаты тормозят процессы минерализации, адсорбируют соли кальция в костях и таким образом замедляют развитие остеопороза. При множественных костных метастазах дифосфонаты тормозят их прогрессирование и образование очагов остиолизиса. Эффект в виде уменьшения болей достигается не только при остеолитическом, но и при остеоплатическом характере метастазов.

Малые опиаты /кодеин/ подключают на 2-й ступени фармакотерапии при усилении боли от слабой до умеренной. Аналгетическая активность кодеина по отношению к морфину составляет примерно 1:10. Таблетки кодеина назначают в суточной дозе 300-600 мг в 6 приемов, то есть каждые 4 часа при своевременном переходе с НПВП на кодеин достигается хорошее обезболивание. Время сохранения достаточной аналгезии кодеином широко варьирует и в основном зависит от темпов прогрессирования онкологического процесса. Главный побочный эффект кодеина, выраженный больше, чем у всех других опиатов упорные запоры спастического характера. Могут иметь место тошнота, слабость, у старых пациентов с церебральным склерозом - седация, дезориентация.

Морфин /3-я ступень/ рекомендуется Комитетом ВОЗ как препарат выбора при сильном ХБС онкологического генеза, благодаря его мощным аналгетическим свойствам. Вместе с тем, известны многочисленные и тяжелые побочные эффекты морфина: тошнота /рвота/, сонливость, адинамия, снижение физической и психической активности, возможны дезориентация, галлюцинации, задержка мочи /спазм сфинктера мочевого пузыря/, депрессия дыхания. Постоянным спутником терапии морфином являются запоры за счет спастических нарушений моторики кишечника. Специфическими свойствами морфина являются толерантность, физическая и психическая зависимость. Толерантность проявляется постепенным снижением действия ранее назначенных эффективных аналгетических доз морфина, что требует их прогрессирующего увеличения. В процессе длительной терапии ХБС доза морфина может возрастать в десятки раз, достигая нескольких граммов в сутки. По нашим наблюдениям, доза МСТ-континус уже через 2 недели терапии возрастает в 1,5 раза. Лекарственную зависимость при длительном лечении морфином онкологических больных никто не исследовал по понятным гуманным соображениям. В литературе, посвященной лечению ХБС при раке, бытует мнение, что у этих пациентов пристрастие к наркотику не развивается, и он необходим им только для обезболивания. В это трудно поверить, но трудно и опровергнуть, поскольку эти больные принимают опиат регулярно, по схеме, постоянно получая поддерживающие дозы. Кроме того, сам факт психической зависимости, от наркотика у уходящего из жизни человека не имеет существенного значения. Физическая зависимость от морфина развивается неизбежно, поэтому в изданиях ВОЗ указывается, что при необходимости прекращения терапии морфином, например, после курса противоопухолевого лечения, следует медленно снижать его дозы во избежание синдрома отмены.

Для профилактики побочных эффектов морфина рекомендуют строго соблюдать правила его применения.

Несмотря на то, что существуют специально разработанные для онкологических больных таблетки морфина сульфата /МСТ-континус "Мундифарма", Швейцария/ начинать лечение рекомендуют с перорального приема 0,1% водного раствора морфина гидрохлорида, что облегчает подбор дозы и смягчает побочные эффекты морфина. Начальная доза при переходе со 2-й ступени на 3-ю - 5-10 мг или более каждые 4 часа. Многие исследователи считают раствор морфина в нарастающей /по показаниям/ концентрации от 0,1 до 4% лучшей его лекарственном формой в плане переносимости лечения. При хорошей переносимости морфина гидрохлорида можно перейти на прием таблеток-ретард МСТ, которые существуют в четырех дозировках - 10, 30, 60 и 100 мг. Начальная доза обычно составляет 10-20 мг каждые 8-I2 часов. Удобно, что эта лекарственная форма морфина обладает длительным действием, но эффект труднее прогнозировать и контролировать из-за индивидуальных различий, всасывания и более выраженных побочных эффектов.

Для профилактики наиболее частых побочных эффектов морфина /тошноты, рвоты, запоров/ одновременно назначают слабительные и противорвотные средства. В начале лечения морфином часто наблюдаются также седация, нарушения сознания, адинамия. Это требует внимательного наблюдения за пациентами и коррекции доз наркотика, что в большинстве случаев позволяет преодолеть эти побочные явления /в течение 1-2 недель наступает толерантность/. Однако, некоторые побочные эффекты морфина не подчинены толерантности и могут значительно осложнять состояние пациентов или даже требуют замены морфина другим препаратом /запоры, кожный зуд, диспепсия, адинамия, галлюцинации/. Наш опыт применения и исследования МСТ показывает, что препарат высоко эффективен как аналгетик и превосходит в этом отношении другие опиаты, однако начало лечения МСТ у всех без исключения больных сопровождается несколькими побочными эффектами, которые нередко настолько выражены, что пациенты отказываются продолжать лечение этим препаратом, несмотря на хорошую аналгезию /в наших наблюдениях МСТ пришлось отменить у 15,8% больных/.

Наиболее опасным свойством морфина является депрессия жизненно важных центров продолговатого мозга. Её антагонистом является боль, но если боль устранена, депрессия может проявиться нарастающим брадипноэ, брадикардией, гипотензией. В последнем докладе комитета экспертов ВОЗ по обезболиванию при раке /1990/ признается, что морфин может способствовать укорочению жизни онкологического больного, и это оправдывается необходимостью облегчения его страданий. Такую терапию, граничащую с медикаментозной эутоназией, трудно признать оптимальной. Если лечение боли проводится на дому, где невозможно непрерывное медицинское наблюдение за пациентом и своевременное принятие мер по устранению осложнений терапии морфином, такие смерти неизбежно будут нередким явлением. В нашей стране почти все эти пациенты находятся дома, поэтому важной задачей является разработка и внедрение в практику эффективной схемы лечения ХБС, безопасной для применения в домашних условиях.

НЕДОСТАТКИ ТЕРАПИИ БОЛИ ТРАДИЦИОННЫМИ НАРКОТИКАМИ

• ПЛОХОЕ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ИЗ-ЗА ТЯЖЕЛЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ НАРКОТИКОВ

• ПОТЕРЯ СПОСОБНОСТИ БОЛЬНЫХ К САМООБСЛУЖИВАНИЮ НА ФОНЕ УГНЕТАЮЩЕГО ВЛИЯНИЯ НАРКОТИКОВ

• ВОЗМОЖНОЕ УКОРОЧЕНИЕ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ЗА СЧЕТ ОПИАТНОЙ ДЕПРЕССИИ

• БЫСТРОЕ РАЗВИТИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ К НАРКОТИКАМ, ТРЕБУЮЩЕЕ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО УВЕЛИЧЕНИЯ ДОЗ

• ОСЛОЖНЕНИЕ НАРКОЛОГИЧЕСКОЙ ОБСТАНОВКИ В СТРАНЕ ВВИДУ ПОСТОЯННО НАХОДЯЩЕГОСЯ В ОБОРОТЕ БОЛЬШОГО КОЛИЧЕСТВА НАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ, В ТОМ ЧИСЛЕ НА ДОМУ

Длительная медикаментозная терапия ХБС разной интенсивности должна соответствовать ряду специальных требований. Медикаменты каждой из трех ступеней фармакотерапии ХБС /слабой, умеренной и сильной степени/ должны быть адекватны интенсивности боли, то есть их аналгетическое действие должно быть достаточным для устранения боли и не должно сильно превышать требуемый для данного пациента уровень аналгезии. Это важно с точки зрения сохранения резерва для последующей адекватной терапии нарастающей боли. Медикаменты не должны обладать токсическими свойствами и опасными побочными эффектами. Они должны быть представлены в удобных для самостоятельного применения тяжелобольными лекарственных формах: таблетки сублингвальные или внутрь, капсулы, капли внутрь или интраназально, свечи, мази и др.. Желательно, чтобы аналгетики были наркологически безопасными, хотя в настоящее время наиболее эффективные из них принадлежат к разряду наркотиков, способных вызывать физическую и психическую зависимость. Для инкурабельного пациента развитие зависимости от наркотика не имеет существенного значения, но широкое применение больших доз наркотиков для длительной терапии ХБС у онкологических больных на дому сопряжено с поддержанием высокого "законного" спроса на наркотики в стране и может способствовать осложнению наркологической обстановки, особенно в условиях нестабильной экономической ситуации.

Трамал - /трамадол гидрохлорид/ - относительно новый синтетический опиоид /первый производитель - фирма "Грюненталь", Германия производится также фирмами других стран/. Трамал превосходит кодеин по аналгетичеокому потенциалу /5:1/ и уступает морфину /1/5-1/7/. Механизм центрального действия трамала связан не только с опиоидной системой, но частично реализуется через норадреналинергические и серотонинергические структуры мозга. Смешанный /опиоидный и неопиоидный/ механизм центрального действия трамала подтверждается тем, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон в эксперименте не приводит к полному устранению аналгезии, вызванной трамалом .

В отличие от кодеина, морфина и других опиатов побочные эффекты трамала менее выражены и неопасны. В терапевтических дозах он не угнетает функцию жизненно важных систем организма, не вызывает запоров, нарушения мочеиспускания и дисфории. По данным экспериментальных и клинических исследовании, трамал практически лишен наркогенного потенциала. Даже при длительном применении трамала его отмена не приводит к развитию абстинентного синдрома, поэтому он не числится в реестрах наркотических и других медикаментозных средств, находящихся под международным контролем и не подлежит специальному учету как наркотик.

Особым достоинством трамала является наличие разных лекарственных форм: капсулы /50 мг/, капли /50 мг в 1 мл/, свечи /100 мг/, раствор для инъекции /50 или 100 мг в 1 мл/, что позволяет избрать оптимальный для каждого пациента путь введения, включая больных с поражением опухолью пищевода и желудка. Все лекарственные формы трамала, в том числе оральные, характеризуются высокой биодоступностью - около 70%. Аналгетические дозы парентеральной и оральных форм трамала аналогичны. Основным показанием к назначению трамала является неэффективность терапии ХБС аналгетиками 1-й ступени, когда боль переходит от слабой к умеренной. При этом сохраняется терапия аналгетиками 1-й ступени и адъювантами, или происходит снижение их доз. Назначение трамала при сильной боли /3 балла и более/ нецелесообразно, т.к.. не приводит к устранению боли.

Начальная разовая доза трамала составляет 50-100 мг орально или парентерально или 100 мг ректалъно. Аналгезия развивается через 20-40 минут и продолжается от 4 до 6 часов. Максимальная суточная доза не должна превышать 400-600 мг; в отдельных случаях при хорошей переносимости пдрепарата доза может быть и выше. На высоте действия трамала показатели кровообращения /АД, ЧСС/, функции внешнего дыхания и газообмена не изменяются по сравнению с исходными. По данным выполненных у стационарных больных электроэнцефалографических исследований, на фоне устранения ХБС трамалом происходит нормализация биоэлектрической активности мозга, прекращается ее активация, связанная с болью, и устанавливается нормальный a-ритм. Интересны данные динамики уровня в крови стресс-гормона кортизола при лечении ХБС трамалом. У пациентов с умеренным ХБС исходно повышенный примерно в 2 раза уровень гормона уже в 1-й день терапии трамалом возвращается к норме. При сильном ХБС, сопровождающимся 3-кратным превышением верхней границы нормы кортизола в плазме, лечение трамалом не приводит к нормализации уровня гормона, хотя и снижает его. Это является объективным свидетельством умеренной аналгетической активности трамала, недостаточной для устранения стрессовых проявлений сильного болевого синдрома.

В этом отношении трамал имеет преимущество перед МСТ, который, несмотря на хорошую аналгезию, не приводит к повышению активности больных из-за вызываемой им седации и адинамии. В отличие от МСТ трамал хорошо переносится большинством пациентов.

Все изложенное позволяет рассматривать трамал как средство выбора в лечении ХБС умеренной интенсивности, благодаря его эффективности, хорошей переносимости, отсутствию тяжелых побочных эффектов .Этот препарат удобен и безопасен для самостоятельного длительного применения больными в домашних условиях. Дополнительным его преимуществом является наркологическая безопасность, подтвержденная исследованиями нашего коллектива. При выполнении теста с опиатным антагонистом налоксоном у пациентов, получавших длительную терапию трамалом, не развивался характерный для истинных опиатов абстинентный синдром. Наркологическая безопасность трамала имеет большое медицинское и социальное значение. Это значительно облегчает работу медицинского персонала, которому не требуется проводить специальный учет препарата, который может быть получен родственниками больного в аптеке по обычному рецепту.

Таким образом, трамал следует признать оптимальным средством 2-й ступени в схеме фармакотерапии ХБС.

ПРЕИМУЩЕСТВА ТРАМАЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ХБС У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

• ИМЕЕТСЯ В РАЗНООБРАЗНЫХ НЕИНВАЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ

• НЕ ВЫЗЫВАЕТ ТЯЖЕЛЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

• УЛУЧШАЕТ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ИНКУРАБЕЛЬНЫХ БОЛЬНЫХ

• НАРКОЛОГИЧЕСКИ БЕЗОПАСЕН

Показан для длительной терапии хронической боли в домашних условиях

Бупренорфин /темгезик, сангезик, торгесик, анфин и др. названия разных фирм/ представляет собой полусинтетический опиоид из класса агонистов-антагонистов /агонист мю- и антагонист каппа-рецепторов. Как мю-агонист обладает высокой аналгетической активностью, превосходя в 30-50 раз морфин. Отличается сильным и прочным связыванием с рецепторами, чем объясняется его мощный и длительный аналгетический эффект, а также невозможность быстрого устранения действия бупренорфина налоксоно. По данным экспериментальных и клинических исследований, при мощном аналгетическом эффекте побочные свойства бупренорфина. значительно менее выражены, чем у морфина. Наркогенный потенциал бупренорфина по сравнению с морфином незначителен. При длительном введении бупренорфина животным или человеку его отмена сопровождается лишь легкими симптомами отмены, проходящими самостоятельно в течение 2 недель.

При замене истинного опиата бупренорфином наркоманы воспринимают его как опиат. Кстати, эту особенность бупренорфина в последнее время начинают использовать для лечения наркомании. Бупренорфин принадлежит к "учетным" препаратам группы А.

Бупренорфин имеется в двух лекарственных формах: сублингвальные таблетки по 0,2 мг /универсальная неинвазивная форма/ и раствор для инъекций по 0,3 и 0,6 мг. Предполагается выпуск интраназальнои аэрозольной формы препарата.

Лечение бупренорфином переносится пациентами значительно лучше, чем морфином, качество жизни улучшается более, чем на 1 балл. Побочные эффекты регистрируются примерно у половины пациентов /у 49,7% наших пациентов против 100% при лечении МСТ/. Они выражаются в основном преходящей седацией, тошнотой или головокружением. При лечении большими дозами бупренорфина в сочетании с амитриптилином может иметь место затрудненное мочеиспускание за счет спастического сокращения сфинктера мочевого пузыря в результате сочетанного побочного действия обоих медикаментов. В подобных случаях следует подключить спазмолитик и несколько снизить дозы аналгетика и антидепрессанта. Запоры на фоне терапии бупренорфином редки. Опасные побочные эффекты /депрессия дыхания и кровообращения/ не развиваются, поэтому бупренорфин может быть без риска назначен для длительного лечения ХБС в домашних условиях. У пожилых пациентов возможно состояние седации и адинамии, что является сигналом к снижению дозы аналгетика. Лечение бупренорфином при хорошей переносимости может быть как угодно длительным /в наших наблюдениях максимальная длительность лечения составила 593 дня/.

ПРЕИМУЩЕСТВА БУПРЕНОРФИНА ПЕРЕД МОРФИНОМ

• ОТСУТСТВИЕ ОПАСНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРИ АНАЛОГИЧНОЙ АНАЛГЕЗИИ

• ЛУЧШЕЕ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

• УНИВЕРСАЛЬНАЯ НЕИНВАЗИВНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

• МИНИМАЛЬНАЯ ВЕРОЯТНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ

• СЛАБО ВЫРАЖЕННАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

• БОЛЕЕ НИЗКАЯ СТОИМОСТЬ

Таким образом, при лечении тяжелого ХБС бупренорфином у подавляющего большинства больных достигается полноценная аналгезия при хорошей переносимости препарата и отсутствии опасных побочных эффектов, что обусловливает его преимущеество перед морфином и делает средством выбора для длительной терапии тяжелого ХБС у инкурабельных онкологических больных, особенно в домашних условиях. Немаловажен и экономический фактор: в эквивалентных морфину аналгетических дозах бупренорфин более чем в 3 раза дешевле МСТ.

Морадол /стадол” бефорал/ - буторфанол тартрат, являющийся агонистом опиоидных каппа-рецепторов и частичным антагонистом мю-рецепторов, несколько превосходит трамал и значительно уступает бупренорфину. Его применение для лечения ХБС умеренном интенсивности хотя возможно, но ограничено в связи с наличием только инъекционной лекарственной формы и значительными побочными эффектами /в основном глубокая седация и дисфория/. Есть сведения о создании интраназальной лекарственной формы препарата.

В случае применения морадола лучше назначать подкожные, а не внутримышечные инъекции, которые сопровождаются менее выраженными побочными эффектами, вероятно, за счет более медленного всасывания препарата.

Необходимо помнить об антагонизме морадола по отношению ко всем мю-агонистам /морфин, трамал, бупренорфин и др./, поэтому его назначение на фоне предшествующей терапии этими препаратами будет сопровождаться снижением аналгезии, а возможно и абстинентным синдромом.

При наличии показании к лечению ХБС морадолом /отсутствие или непереносимость других рекомендуемых аналгетиков/ разовая начальная доза составляет 2 мг - 1 мл подкожно, при хорошем переносимости - до 4-6 мг. Суточная доза 6-24 мг в три приема.

Положительным качеством морадола является минимальный наркогенный потенциал, поэтому он не числится в реестрах наркотических и других средств, находящихся под контролем. Относится к препаратам списка А.

Просидол - новый отечественный синтетический опиатный анальгетик средней силы действия со всеми присущими опиатам свойствами. На основании первого опыта нашего коллектива по клиническому применению просидола более, чем у 100 пациентов можно отметить ряд его преимуществ при лечении ХБС. Прежде всего, просидол представлен в различных удобных лекарственных формах: таблетки внутрь /25 мг/, таблетки защечные /20 мг/, раствор для инъекций /1 мл 1% водного раствора/. Особого внимания при лечении ХБС заслуживают защечные таблетки просидола, отличающиеся высокой биодоступностью с быстрым наступлением аналгезии /10-30 минут/. Продолжительность аналгезии индивидуально колеблется от 2 до б часов. Просидол может применяться с хорошими результатами на 2-й ступени фармакотерапии ХБС. Средняя начальная суточная доза просидола буквального составляет 100 мг, а спустя 2 недели она возрастает более, чем в 1,5 раза, как это характерно и для морфина. Длительность действия просидола невелика, поэтому число приемов препарата достигает 4-10 в сутки. Хорошая анальгезия достигается у 82%, удовлетворительная - у 12% пациентов, у остальных 6% эффект отсутствует, и требуется переход на более мощный анальгетик /бупренорфин/.

Следует подчеркнуть хорошую переносимость пациентами защечных таблеток просидола. Побочные эффекты /седация, тошнота, рвота, головокружение, затрудненное мочеиспускание/ регистрируются у половины пациентов и нивелируются в течение недели, не требуя отмены препарата. Просидол может успешно применяться для длительной терапии ХБС при условии постоянного увеличения необходимой для поддержания аналгезии дозы. Максимальная длительность терапии в наших наблюдениях составила 395 суток.

В целом просидол является эффективным средством 2-й ступени, причем в ряде случаев при неэффективности трамала просидол дает хороший результат. Благодаря удобным лекарственным формам и хорошей переносимости просидол может быть использован для лечения ХБС на дому. Необходимо иметь в виду, что просидол относится к истинным наркотикам /в нашем коллективе это объективно подтверждено положительным результатом теста с налоксоном, выполненного на фоне длительного приема просидела/, поэтому при его назначении, хранении и учете должны соблюдаться вое правила, относящиеся к наркотикам.

Анализ опиоидов всех типов показывает, что наиболее ценными свойствами для терапии ХБС у инкурабельных онкологических больных, особенно в домашних условиях, обладают трамал и бупренорфин.

В заключение необходимо отметить, что все существующие средства лечения боли неидеальны, поскольку кроме аналгезии имеют нежелательные побочные свойства. Все же имеющийся в нашем распоряжении арсенал аналгетических и адъювантных средств позволяет подобрать подавляющему большинству больных, страдающих хронической раковой болью, эффективную схему обезболивания, продлевающую активность и улучшающую качество их жизни. Совершенствование методов лечения ХБС не закончено, и, учитывая все новые открытия фундаментальных наук в области механизмов боли и обезболивания, можно рассчитывать на дальнейшие достижения в терапии боли.

ГЕМОРЕОЛОГИЯ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИЯ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

“Кровь – это зеркало организма” Клод Бернар

В настоящее время описание любого патологического процесса не обходиться без характеристики условий микроциркуляции и реологических нарушений, которые среди факторов, определяющих сущность болезни, занимают одно из первых мест. Как правило, нарушения реологических свойств крови приводят к расстройствам в системе капиллярного кровообращения, последние в свою очередь отягощают течение болезни.

На уровне микроциркуляции кровообращение связано с интерстициальным водным пространством и с лимфатической системой. Кровь является сложной, многокомпонентной средой, состоящей из форменных элементов и плазмы, с помощью которых осуществляются её многочисленные функции. В первую очередь она является надежным показателем состояния организма, регистрирующем патологические отклонения в нем, играет существенную роль в процессе саморегуляции состава внутренней среды путем иммунологического надзора. Поэтому система крови должна рассматриваться как основа резистентности и адаптации организма. Кроме того, она выполняет важнейшую транспортную функцию, осуществляет доставку кислорода, питательных веществ к тканям, и способствует удалению из них продуктов метаболизма.

Анатомо-функциональным образованием, осуществляющим такой обмен, служит система микроциркуляции, регулирующая метаболизм путем изменения потока крови, соответственно потребностям тканей.

К основным структурным элементам микроциркуляции относятся артериолы, прекапиллярные сфинктеры артериол, капилляры, венулы, артериовенозные анастомозы, периваскулярный компонент, лимфатические узлы. Одним из наиболее важных элементов являются капилляры, которые непосредственно ответственны за прохождение по ним крови и участие её в обменных процессах. Скорость тока крови, интенсивность транскапиллярного обмена зависят не только от состояния периферических сосудов, но в значительной степени и от физико-химического состояния крови, то есть её реологических свойств.

Изучение микроциркуляции охватывает множество взаимосвязанных и взаимообусловленных явлений, среди которых главенствующую роль играют гемореологические расстройства. Последние определяются вязкоэластическим поведением эритроцитов, их агрегационной способностью, от которой зависит увеличение вязкости крови при малых скоростях сдвига, и вязкостью плазмы. Увеличение числа эритроцитов свыше 4,5*10¹²/л может быть причиной сосудистых расстройств по ишемическому типу из-за повышения вязкости крови, агрегации тромбоцитов и ухудшения гемодинамических показателей. Эти изменения оказывают неблагоприятное воздействие на качество и скорость транскапиллярного обмена. Воздействие на физико-химические свойства эритроцитов имеет значение при ряде клинических ситуаций, поскольку при высоких скоростях сдвига из них высвобождаются АДФ, который способствует агрегации тромбоцитов. Повышенная адгезия эритроцитов к клеткам эндотелия сосудов может быть причиной различных патологических синдромов. Существует критическое расстояние между эритроцитами и капиллярной стенкой. При усилении кровотока это расстояние уменьшается. Следовательно, отдача кислорода тканям зависит от скорости и постоянства кровотока и гематокрита. Колебания скорости тока крови наблюдаются, чаще всего, в облостях раздвоения, искривлений, сужений сосудов, из-за возникающей турбулентности, нередко приводящей к образованию тромба. Большое значение придается пульсовым колебаниям внутрисосудистого давления в артериолах. Они приводят к изменениям интерстициального давления, которое влияет на фильтрационную способность капилляров. Различие в диаметре капилляров сопровождается различием в величинах вязкости крови. При снижении гематокрита до 22 % кровоток в капиллярах диаметром 4 мкм возрастает на 40 %, в капиллярах диаметром 5 мкм снижается на 10 %. Это улучшает доставку кислорода за счет рационального распределения потока эритроцитов. При разведении крови улучшается выведение метаболов, ликвидируется стаз в капиллярах. В расстройствах микроциркуляции принимают участие и лейкоциты. Даже одинокие крупные клетки могут перекрыть капилляр. При увеличении количесва лейкоцитов возрастает их ригидность, при этом также существует возможность обструкции ими капилляров. Этот синдром возникает при сладже, геморрагическом шоке, при других болезненных состояниях.

Таким образом, является общепризнанным влияние реологических свойств крови на микроциркуляцию. При этом большое значение придается вязкости крови, плазмы, её белкам, гематокриту, агрегации и деформируемости эритроцитов. Реологические расстройства приводят к патологии только в сочетании с гемодинамическими нарушениями.

2) Современные представления о гемореологии.

Гемореология – наука, изучающая деформацию и текучесть клеточных и плазменных составляющих крови, а также характер взаимодействия форменных элементов между собой, с плазмой и сосудистой стенкой. Эритроциты, образуя устойчивую неподвижную структуру в периферических сосудах, не позволяют развиться течению. Оно развивается после того, как к ним преложено какое-то начальное усилие – тο, κоторое называется пределом текучести. Нормальная вязкость крови составляет 4-5 сПз. Плазма крови ведет себя, как ньютоновская жидкость и равна 1,4-1,7 сПз. Она содержит высокомолекулярные, ассиметричные соединения: фибриноген, глобулины и другие; изменения концентрации которых в результате нарушения их метаболизма или гемодилюции ведет к колебаниям величин вязкости плазмы. Исследования гемореологии показали, что её свойства, выразителем которых является вязкость, в основном зависят от физико-химического состояния плазмы, от агрегации эритроцитов, их способности к деформации и от гематокрита.

Гематокрит или объемная концентрация эритроцитов в значительной мере определяет значение вязкости у больных и здоровых лиц. Нормальная величина гематокрита – 44,39±0,64 %. Гематокрит – реологический показатель крови. У здоровых людей гематокрит во многом определяет величину вязкости крови. При онкологических заболеваниях r может снижаться до 0,6 и ниже, что зависит от колебаний значений Ht. Увеличение гематокрита может быть обусловлено обезвоживанием организма (например: при рвоте, при кахексии). Снижение Ht-анемия наблюдается обычно при прогрессирование роста новообразований. Замечено, что особо тяжелое течение сопровождается снижением Ht. Снижение объемной концентрации эритроцитов описано при лучевой и химиотерапии. Анемия часто наблюдается после оперативного вмешательства у раковых больных.

3) Агрегация эритроцитов.

Одним из критериев состояния периферического кровотока и микроциркуляторного русла, используемых в гемореологии, является феномен образования эритроцитарных агрегатов, который связан с естественным процессом складывания клеток при определенных условиях в “монетные столбики”. Последние склеиваясь в более крупные соединения, образуют различных размеров агрегаты, могущие при увеличении скорости сдвига в потоке крови, вновь разложиться на мелкие фрагменты. Объединения “монетных столбиков” и агрегатов, не поддающиеся разрушению сдвиговым напряжениям, носят название сладж-“грязевые комки”. При агрегатоообразовании и сладж-синдроме резко повышается вязкость цельной крови и значительно увеличивается ОПСС. Это увеличение приводит к возрастанию нагрузки на сердечную мышцу, что является отрицательным фактором для организма, уже пораженным патологическим процессом. Задержка агрегатов и “грязевых комков” в капиллярах легких приводит к повышению сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения, нарушению альвеолярно-капиллярного обмена газов и в последующем может быть причиной легочной недостаточности. Усиление образования агрегатов в периферическом русле способствует закупорке ими мелких сосудов, возникновению артерио-венозного шунтирования крови и как, следствии, недостаточности того или иного органа.

Образование “монетных столбиков” начинается с деформации мембран эритроцитов и снижения их z-потенциала. Причиной таких изменений являются плазменные, эритропитарные, сосудистые и гемодинамические факторы. Основная роль в агрегации из плазменных факторов отводится белковым нарушениям. Снижение концентрации альбумина, возрастание фибриногена и гамма-глобулинов приводит к склеиванию клеток и образованию конгломератов из них. Установлена четкая корреляция между агрегацией, уровнем фибриногена, вязкостью плазмы и соотношением альбумин/глобулин.

Установлено, что усиление агрегатообразования может привести к ряду осложнений в системе микроциркуляции. К наиболее частым относятся: повышение вязкости крови, микроциркуляторный блок, образование микроинфарктов, увеличение артериовенозного шунтирования, тканевая гипоксия, которые сопровождаются возрастанием ОПСС, легочно-сердечной недостаточностью, депонированием и секвестрацией эритроцитов с развитием анемии.

Изучение механизма агрегации и микроциркуляторных расстройств позволит правильно выбрать объем и содержание корригирующей инфузионной терапии у этого контингента больных, и тем самым улучшить результаты лечения.

4) Деформируемость эритроцитов (ДефЭ).

В последние годы получило практическое развитие учение о текучести и поведении форменных элементов в потоке. Это поведение теснейшим образом связано с микроциркуляцией. При этом существенная роль отводится морфологическим и функциональным изменениям эритроцитов, в частности, деформируемости (ДефЭ) – их способности проходить через капилляры, диаметр которых меньше диаметра их собственного.

Установлено, что форменные элементы по плотности превосходят плазму и поэтому при отстаивании происходит разделение на две основные фракции. Поскольку по объему эритроциты примерно в 50 раз превосходят объем лейкоцитов и тромбоцитов, то реологическое поведение крови определяется в основном концентрацией и механическими свойствами эритроцитов.

Эритроциты содержат около 70% воды, 25% гемоглобина, 5% составляют другие белки, липиды и сахара. Реологические свойства эритроцитов зависят от состояния их мембраны, вязкости среды, окружающей их и концентрации Нв.

Механизм приживления опухолевых клеток объясняется теорией микротравмы периферического сосудистого русла. Взаимодействие сосудистой стенки, опухолевых клеток и тромбоцитов при участии вазоактивных веществ (сератонин) и факторов проницаемости и свертывания приводит к фиксации клеток в отдельных органах. Активация свертывания крови происходит под действием прокоагулянтов, секретируемых злокачественной тканью. Она же активирует образование продуктов деградации фибрина и фибриногена, усиливает фибриолиз.

Для роста и метастазирования новообразований имеют значение тревога и невротические состояния, защищающие организм от рака. В тоже время острый стресс, увеличение уровня кортикостероидов при депрессии угнетают иммунитет и способствуют росту опухоли.

Неблагоприятным признаком роста неоплазмы является лейкоцитоз. Увеличение числа лейкцитов наблюдается при раке легкого (56,2%), при колоректальном раке (40,5%) и других локализациях. У 25% онкологических больных выявлен моноцитоз. Эозинофилия отмечалась у 48%. Возрастание количества лимфоцитов имело положительное значение.

Нарушения гомеостаза у онкологических больных проявлялось также уменьшением показателей оксигенации тканей, изменением изоферментального спектра ЛДГ, содержания комплемента и титра гетерофильных агглютининов, снижением концентрации Нв, возрастанием лейкоцитарного индекса интоксикации. Характерным является потеря массы тела (кахексия), которая отрицательно сказывается на выживаемости больных. Масса тела снижается у 90% лиц при раке желудка и поджелудочной железы. Это зависит от быстрого расхода энергии. Отмечается высокая степень окисления жиров, уменьшение тиреоидных гормонов. Причиной повышенного расхода энергии являются анемия, воспаление, учащение пульса. Кахексия у опухолевых больных считается неблагоприятным прогностическим признаком, так как приводит к снижению иммунитета, что существенно повышает частоту послеоперационных инфекционных осложнений. Интенсивное питание улучшает качество жизни, но не увеличивает выживаемость.

Большое значение в онкологии придается изменениям в системе гемостаза- паранеопластическому синдрому. При этом большая роль отводится интерлейкину-1 и тромбоцитам. У больных с солидными опухолями обычно развиваются тромбоэмболические осложнения. Характерным для этого синдрома считается микроэмболия в венозном русле легочной ткани. В поврежденной легочной ткани достоверно падало до 72% количество тромбоцитов, при этом число микроэмболов возрастало до 800%, а среднее давление- с 15 до 32 мм рт ст. В дальнейшем выявлялись тяжелые повреждения ткани легкого.

Высшим проявлением паранеопластического синдрома при раке являются тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Наиболее это характерно для опухолей желудочно- кишечного тракта. При этом большую роль играют полиглобулизация, инактивация фибринолитической активности, повышение склеивания тромбоцитов, тромбокиназы, гиперкальциемия, уменьшение антитромбина-3, микроэмболизация.

Установлено, что фибрин играет защитную роль в отношении раковых клеток путем уменьшения иммунологических реакций и снижения патологического воздействия на них крови. Обнаружена корреляция естественной цитотоксичности цельной крови и цитотоксической активности мононуклеарных лейкоцитов здоровых лиц (r=0,912; Р<0,001). У больных раком толстой кишки, желудка, молочной железы выявлено снижение её по сравнению с контролем.

Одним из звеньев патогенеза злокачественного роста является анемия, которая вместе с повышением СОЭ считается первым признаком заболевания. Различают 2 фазы развития анемии. 1 фаза – усиленный эритропоэз с выбросом в циркуляцию молодых клеток. 2 фаза связана со снижением запаса железа; переход его из клеток РЭС нарушен, укорачивается жизнь эритроцитов. Большое значение придается функции трансферрина, который является для железа основным транспортным белком. В тоже время он участвует в пролиферации раковых клеток, способствует росту опухоли. Отмечена корреляция троансферрина с анемией и массой новообразования. Кроме того, показано, что для своего развития неоплазма использует эритроциты, что определяется питательными свойствами Нb. С учетом этих факторов основана эритроцитарная теория рака, которая доказывает уникальную способность нуклеиновых кислот красных клеток к регенерации и воспроизводству всех клеток организма.

Существенную роль в злокачественном росте играют радикалы, повреждающие ДНК белков, углеводов, липидов. Поэтому патогенетически обосновано использование антиоксидантов в качестве ловушки свободных радикалов.

Приведенные данные диктуют необходимость подготовки к оперативному и специфическому лечению рассматриваемого контингента. Совершенно очевидна необходимость парентерального питания, которое улучшает качество жизни больных. Обычное симптоматическое лечение должно сопровождаться использованием аспирина, уменьшающего общую частоту опухолей и который является ингибитором протеолитических ферментов, вместе с тренталом оказывает выраженный противотромботический эффект, снижает риск рака толстой кишки. Поскольку оротат калия является одним из предшественников нуклеотидов РНК, ДНК и участвует в белковом обмене, то препараты калия необходимо включать в комплексную терапию железо- дефицитных анемий у онкологических больных.

По-видимому, в комплекс лечения полезно включать также курантил(дипиридамол), который действует антиметастатически, усиливает в 33 раза действие на опухоль фтордиоксиуретана и кофеина, усиливающий противоопухолевую активность адриомицина.

Учитывая отмеченные особенности онкологических больных в комплексное лечение и в предоперационную подготовку необходимо включать антистрессоры, адаптогены, кардиопротекторы, антигипоксанты, антикоагулянты, иммунокорректоры и антиоксиданты, что наряду с коррекцией гемореологических нарушений позволит уменьшить число послеоперационных осложнений и снизить летальность.

6) Состояние системы гемостаза–фибринолиза.

В последние годы многими исследователями большое внимание уделяется состоянию свертывающей системы и фибринолитической активности крови онкологических больных. Данная проблема весьма актуальна в связи с тем, что практически число тромботических осложнений не уменьшается. Среди причин летальности тромбозы и эмболии стоят на 2-3 месте.

Известно, что при развитии опухоли в организме создаются условия для гиперкоагуляции. По секционным данным частота осложнений при этом достигает 49-50%. У онкологических больных вне зависимости от локализации процесса имеются также нарушения противосвертывающей и фибринолитической систем, которые усугубляются в послеоперационном периоде, коррелируя с травматичностью вмешательства. Основные положения гипотезы свертывания крови отражают взаимодействие агентов, повреждающих эндотелий, факторов, выделяющих эндотелием, с факторами свертывания, в результате которого происходит активация тромбина. Эндотелиальные клетки участвуют в поддержании жидкого состояния крови. Они индуцируют фибринолитическую активность путем продукции и освобождения тканевого активатора плазминогена, то есть эндотелиальные клетки рассматриваются как модуляторы активности свертывающей и фибринолитической систем.

Установлено, что раковые клетки выделяют ряд факторов, способствующих внутрисосудистому тромбообразованию и вызывающих увеличение проницаемости капилляров для фибриногена и других факторов свертывания. В самой опухоли увеличено не только отложение фибрина, но и скорость его кругооборота. Клетки опухоли оказывают стимулирующее влияние на тромбоциты, активируя их путем воздействия через АДФ. При этом образуются простагландины и тромбоксаны, которые в свою очередь влияют на рост и диссеминацию новообразования. Поэтому в микроциркуляторном русле наблюдается появление агрегатов, состоящих из тромбоцитов и опухолевых клеток, что облегчает процесс метастазирования. У субъектов со злокачественными новообразованиями повышена тромбопластиновая активность, ослаблен фибринолиз, это указывает на хронический ДВС- синдром. Доказано, что опухоль образует защитный вал из фибрина, который препятствует метастазированию, но и также защищает от действия клеток- киллеров и цитолиза. С увеличением опухоли увеличивается тромбопластическая масса, фибрин отлагается на интиме микрососудов, создавая условия для приживления раковых клеток. Повышение фибринолитической активности может способствовать диссеминации опухолей и в то же время делать их более уязвимыми для цитолиза.

Раковые образования продуцируют сложный набор протеолитических ферментов и их ингибиторов. Образование комплексов, состоящих из фибрина, плазминогена и их метаболитов между собой и другими активными веществами, опухолевыми клетками, а также с макроглобулином-α₂ необходимы для развития новообразований. Метаболиты фибриногена и их комплексы обладают широким спектром биологического действия, активируют или угнетают коагуляцию и фибринолиз. Раковые клетки выделяют и сами утилизируют фибриноген, окутываясь им, отделяются от здоровых тканей. Поэтому фибриноген и фибринолитическая активность являются неспецифическими маркерами злокачественных новообразований.

Тромбогеморрагический синдром, нередко сопровождающий онкопатологию, есть симптомокомплекс, обусловленный универсальным и неспецифическим свойством белков, жиров, углеводов, клеточных мембран и структур и тканей обратимо или необратимо сгущаться вследствие потери отрицательных зарядов, затем расслаиваться на компоненты различной плотности, сокращаться и растворяться. Сладж, микроциркуляторная патология, синдром ДВС, местный и генерализованный фибринолиз, синдром полиорганной недостаточности- звенья тромбогеморрагического симптомокомплекса.

Согласно современным данным у онкологических больных имеется повышенный риск тромбоза глубоких вен конечностей с последующей эмболией. Так у 47% пациентов с выявленным флебитом голеней в течение 6 месяцев был обнаружен рак, что может служить диагностическим признаком. Частота тромбоза глубоких вен достигает 40% половина случаев приходится на интраоперационный период. Фактором развития послеоперационного тромбоза является тромбоцитарное агрегатообразование, низкая фибринолитическая активность, высокая вязкость, которая коррелирует с частотой развития тромбофлебита. Тромбоз глубоких вен характерен для солидных опухолей и чаще встречается у больных раком легкого, желудка, толстой кишки. M.Frego и G.Bianchera указывают на 5 условий, которые коррелируют с риском тромбоза глубоких вен. Это: 1 – возраст свыше 65 лет, 2 – наличие злокачественной опухоли, 3 – курение, 4 – снижение фибринолиза, 5 – снижение антитромбина 3.

Большое значение в практической онкологии придается синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. ДВС–синдром является неспецифическим общебиологическим процессом. Основными звеньями его считаются: а) рассеянное свертывания, активация и истощение плазменных протеолетических систем: антикоагулянтной, фибринолитической, каллекреин- кининовой; б) уменьшение тромборезистентности эндотелия за счет тканевого активатора плазминогена; в) активация клеточного звена с агрегацией, адгезией и деструкцией клеток крови, дезорганизацией стенки сосудов, с периваскуляным отеком в шок- органах; г) микротромбообразование и блокада микроциркуляторного русла с дистрофией органов; д) развитие политопного геморрагического и(или) геморрагического- некротического симптома с анемизацией и углублением метаболистичесих и циркуляторных расстройств; параллельно нарастает клиника интоксикации продуктами цитолиза, протеолиза, диполиза. Различают 3 стадии ДВС- синдрома: 1 – гиперкоагуляция, 2 – нормокоагуляция (короткая), 3 – фибринолиз. Нарушения гемостаза в виде ДВС наблюдается в 40% случаев в послеоперационном периоде. В 70% проявляется увеличением количества фибриногена, растворимых комплексов фибрин- мономера (РКФМ), продуктов деградации фибрина, снижением концентрации антитромбина 3, фибринолитической активности, числа тромбоцитов, тромбинового времени.

Обсуждаемая патология системы гемостаза–фибринолиза проявляется в большей степени у пожилых лиц. У них чаще встречаются тромбоэмболии легочных сосудов, отмечается значительное увеличение содержания фибриногена, агрегация тромбоцитов, уменьшение антитромбина 3, фибринолитической активности; аналогичные нарушения выявлены у жирных субъектов.

Исследования последних лет позволяют по-новому взглянуть на механизмы метастазирования, распространение злокачественных новообразований. Процесс метастазирования включает несколько фаз, которые зависят от тромбоцитарных факторов и от участия фибриногена.

1 фаза – отделение опухолевых клеток от первичного очага.

2 фаза – проникновение раковых клеток в сосуды микроциркуляции.

3 фаза – циркуляция и взаимодействие единичных опухолевых клеток или их агрегатов с клеточными элементами крови и лимфы.

4 фаза – образование онкотромбоэмбола.

5 фаза – адгезия единичных раковых клеток или онкотромбоэмбола к эндотелию сосудов.

6 фаза – их пролифирация с образованием метастаза.

Первая и вторая фазы зависят, главным образом, от свойств самих опухолевых клеток. Последующие фазы определяются значительным числом факторов свертывания и коагулирующим фактором злокачественных клеток.

При метастазирование опухоли в лимфатические узлы происходит снижение функциональной активности стенок кровеносных сосудов в них, увеличение их проницаемости, на них откладывается фибрин. Эти изменения определяются тучноклеточной реакцией лимфоузлов, количеством гистамина и серотонина в них. Начальные изменения проявляются ещё до появления метостазов в лимфоузлах. Замечено, что метастазирование сопровождается возрастанием концентрации продуктов деградации фибрина, особенно при поражении печени. Патогенез гематогенного метастазирования включает образование комплексов, состоящих из опухолевых клеток, тромбоцитов, фибрина, которые прикрепляются к сосудам, поскольку антитромботическая активность их стенок снижена.

Таким образом, метастазирование рака можно рассматривать как проблему коллоидной химии, реологии крови.

Огромное практическое значение имеют вопросы послеоперационного нарушения свертываемости крови. Доказано, что оперативные вмешательства активируют свертываемость и фибринолиз. Степень их активации зависит от величины травмы, объема кровопотери, а также от длительности и содержания инфузионной терапии. После операции уровень фибринолитической активности и антитромбина 3 снижается в течение 8 дней, что является показателем риска тромбоза глубоких вен.

Активация системы гемостаза приводит к ДВС–синдрому 1-2 степени. Эти изменения выражены уже во время и в конце операции. В дальнейшем нарастают признаки гиперкомпенсированного хронического ДВС–синдрома. Увеличивалось содержание фибриногена, РКФМ, продуктов деградации фибрина, резко снижались концентрация тромбоцитов и фибринолитическая активность. Последняя коррелировала с числом пневмоний. При специальном исследовании у 50% оперируемых выявлен тромбоз глубоких вен. Эти нарушения были подтверждены лабораторными данными ещё до их клинических проявлений. Указанные расстройства системы гемостаза–фибринолиза усугублялись при возникновении воспалительных осложнений.

Ещё Вирхов в 1858 г. обосновал тактику лечения больных с тромботическими осложнениями, указав на причины спонтанного тромбообразования. Это так называемая триада: 1 – застой крови, то есть нарушения кровообращения, 2- повреждение стенки сосудов(эндотелия), 3 – изменения химизма крови, то есть плазменных, тромбоцитарных, сосудистых компонентов свертываемости крови. Из всех этих факторов решающее значение придается гемокоагуляции, а скорость кровотока и повреждение сосудистой стенки оцениваются как обстоятельства, определяющие локализацию тромбообразования.

В профилактике и лечении тромботических осложнений всеобщее признание получила терапия антикоагулянтами и тромболитическими препаратами. Из них широкое распространение в клинической практике имеет гепарин – физиологический антикоагулянт широкого спектра действия. Гепарин, связываясь с антитромбином 3, образует комплекс, который нейтрализует ряд факторов свертывания. При внутривенном введении он быстро выводится из крови, его период полураспада равен 90 мин. Гепарин используется как для профилактики, так и для лечения гиперкоагуляции. Гиперинизация необходима в процессе роста опухоли, во время лучевой и химиотерапии, после оперативных вмешательств. Он обладает также антимитотическим действием.

Существует несколько схем профилактики и лечения тромбоэмболий гепарином. Заслуживают внимания рекомендации Ю.И.Ноздрачева, который считает целесообразным вводить подкожно гепарин в дозе 50-70 ед/кг за 2 часа до операции, затем каждые 8 часов в течение 7-10 суток послеоперационного периода с постепенным снижением дозы в течение 2-х дней. Многие авторы применяют одновременно гепарин и фибринолитические препараты. Антикоагулянты как прямого так и не прямого действия позволяют улучшить результаты химиотерапии на 20%. Хорошие результаты лечения антикоагулянтами при приеме их внутрь наблюдались после лучевой и химиотерапии, однако, длительный прием опасен из-за возникновения геморрагических осложнений у 10,7% пациентов; при этом рецидивы тромбоэмболии были обнаружены у 14% лечившихся этим способом. Для профилактики послеоперационных тромбоэмболитических осложнений рекомендуется использование опять же малых доз гепарина, вливание реополиглюкина, введение антиагрегационных препаратов, эластическая компрессия и стимуляция мышц голеней во время операции. С этой же целью можно применять аспирин по 30 мг/кг 3 раза в сутки до операции и на 2, 5, 8-й день послеоперационного периода. Благоприятный противотромботический эффект оказывает комбинация антиагрегационных препаратов: курантила, обладающего также антиметастатическим действием, до операции плюс аспирина после операции. Целесообразна также комбинация трентала и аспирина.

При коагулопатиях потребления многие авторы используют низкие дозы гепарина, антитромбина 3, с последующей инфузией тромбоцитарной массы, свежезамороженной плазмы, с введением протромбинового комплекса. Сочетание этих лекарств с антфибринолитическими препаратами (трасилол, контрикал), которые нормализуют сосудистый компонент гемостаза, блокируют синтез тканевого тромбопластина и снижают интоксикацию продуктами протеолиза, улучшают результаты лечения тромбогеморрагических синдромов.

При интраоперационной кровопотери наблюдается перемещение тканевой жидкости в сосуды (воспаление ОЦК), с которой поступают белки и тромбопластин. Поэтому кровотечения часто сопровождаются ДВС–синдромом. Ведущая роль при этом отводится тромбоцитарному гемостазу. Для коррекции нарушений свертывания и микроциркуляции наряду с другими изложенными методами, рекомендуют применение нормоволемической гемодилюции реологически активными средами. В последнее время существенное внимание отводится новым препаратам- активаторам фибринолиза (трипсин, стрептокиназа, урокиназа). С целью снижения коагулирующего потенциала завоевывает признание внутривенное облучение крови, как в качестве предоперационной подготовки, так и для ранней профилактики метастазирования .

Известно, что в организме антисвертывающий механизм связан с парасимпатической, нервной системой, а свертывающего звена – с симпатической. При раздражении блуждающего нерва наблюдается увеличение содержания гепарина и ряда факторов свертывания. При раздражении симпатического нерва наступает противоположный эффект. Нейровегетативное тормржение оказывает существенное угнетающее влияние на развитие экспериментальных опухолей, способствует улучшению результатов хирургического лечения больных раком эндометрия. В этой связи заслуживают пристального внимания исследования, которые доказали, что опухоль подавляет противосвертывающую систему. Искусственное стимулирование гипокоагуляции тормозит развитие неоплазмы у опухоленосителей после введения избытка гуморальных агентов (гепарин, плазмин) на фоне подавления вегетативной нервной системы аминазином или рауседилом с целью исключения регуляторного влияния организма на антикоагулянты, возрастал уровень фиоринолитической активности, соответственно акифибринолитическая активность падала. В этих условиях развитие новообразований замедлялось, в них наблюдались деструктивные изменения. Повышалась чувствительность раковых клеток к действию противораковых средств, а также уменьшалось метастазирование.

7) Синдром эндотоксикоза у онкологических больных в свете современных данных.

Известно, что большинство онкологических заболеваний сопровождается признаками интоксикации. Общие черты токсикоза и клинические проявления роста злокачественных новообразований и их осложнений позволяют говорить о синдроме эндогенной интоксикации (СЭИ).

Причинами эндогенной интоксикации являются деструктивные процессы, которые приводят к накоплению избыточного количества промежуточных продуктов обмена, оказывающих неблагоприятное воздействие на жизненно важные органы и барьерные системы и образования, в норме препятствующие проникновению токсинов из крови в межклеточную жидкость и клеточное пространство. Различают 3 группы биологически активных веществ: 1) продукты разрушения клеток, 2) бактерии и их токсины, 3) токсические вещества извращенного метаболизма. Структуру промежуточных продуктов обмена, индуцирующих токсикоз, дают Ю.Н.Белокуров и соавторы . Нарушения метаболизма приводят к выбросу в кровь протеолитических ферментов, в результате чего образуется так называемые среднемолекулярные пептиды (СМП). Гиперферментемия и молекулы средней массы считаются важнейшими факторами интоксикации.

Точкой приложения токсинов служат клеточные и внутриклеточные мембраны. Повреждения митохондриальных мембран ведут к угнетению окислительных процессов и к нарушению функционального состояния тканей. В сочетании с гемоконцентрацией, с изменениями свертываемости крови и гемолизом это приводит к расстройством капиллярного кровообращения, тканевой гипоксии и дефициту энергетических ресурсов в целом организме.

Эндотоксикоз – неспецифический процесс, начинающийся с распада альбумина, активации протеиназ, с последующей гипопротеинемией, образования аномальных количеств пептидов. Активация лизосомальных ферментов сопровождается разрушением клеток и выделением из них биологически активных соединений. Исходом интоксикации являются грубые нарушения микроциркуляции, особенно в легких, с развитием полиорганной недостаточности. При истощение компенсаторных возможностей клинические проявления эндотоксикоза носят общий характер с поражением центральной нервной системы. При этом нарушается гемостаз, возрастает агрегация эритроцитов и тромбоцитов, СОЭ. Изменяется кислотная устойчивость форменных элементов крови. У больных с СЭИ повышалась фибринолитическая активность, у некоторых снижалась концентрация плазминогена на 35-60%. Отмечено проявление продуктов деградации фибрина; их содержание в 9-15 раз превышало норму. У 50% субъектов снижался уровень фибриногена, то есть развивался ДВС–синдром. Наблюдались признаки токсической иммунодепрессии.

В последнее время существенное значение придается интерлейкинам и фактору некроза опухолей (ФНО), выделяемому клетками системы фагоцитирующих нуклеаров. ФНО обнаруживается при всех заболеваниях, сопровождающихся эндотоксикозом; его присутствие в крови во многом определяет клиническую симптоматику. ФНО усиливает проницаемость сосудов, увеличивает их прокоагулянтную активность и способствует тромбозам и тромбогеморрагическим некрозам. Весьма выражены его метаболические эффекты. В.В.Чаленко Ф.Х.Кутушев выделяют следующие группы веществ: 1) промежуточные и конечные продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях(лактат, пируват, креатинин, билирубин и другие); 2) продукты извращенного обмена(альдегиды, кетоны и другие); 3) иммунологически чужеродные продукты расщепления пластического материала; 4) накопление в патологических концентрациях компонентов и эффекторов регуляторных систем организма (биогенных аминов, продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), компоненты свертывающей, фибринолитической каллекреин-кининовой систем, циркулирующие иммунные комплесы и другие); 5) нарушение распределения и диссеминация органо- и цитолокализованных веществ; 6) проникновение во внутреннюю среду компонентов полостей(индол, скатол, фенол и другие); 7) накопление продуктов жизнедеятельности нормальной, условно-патогенной и патогенной микрофлоры.

Существенную роль в патогенезе эндотоксикоза, расстройств микроциркуляции и органной недостаточности играют фагоцитарные клетки, например, нейтрофильные гранулоциты. Они активно продуцируют свободные радикалы, способствуют разрушению мембран, угнетают аккумуляцию ионов кальция, ингибируют АТФ, повышают проницаемость мембран. Адгезию нейтрофильных гранулоцитов усиливает ФНО. Активируя гранулоциты, макрофаги, опухолевые клетки, ФНО способствует высвобождению из них свободных радикалов. Повышение последних может быть обусловлено снижением антиоксидантов.

Клинически эндогенная интоксикация характеризуется слабостью, тошнотой, рвотой, расстройством аппетита, ухудшением гемодинамики и функции внешнего дыхания. У 80% пациентов она проявляется тахикардией, гипотонией у 55%, одышкой у 43,5%, парезом желудочно-кишечного тракта у 51%, умеренной желтухой у 78%, геморрагическим синдромом у 13%, олигоурией-анурией у 46,7%.

Для диагностики тяжести токсикоза наряду с клиническими симптомами используются лабораторные тесты. Последние делятся на рутинные(определение концентрации Нв, количества эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, токкической зернистости нейтрофилов, величины СОЭ, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, показателей клеточного и гуморального иммунитета, содержания билирубина, С- реактивного белка, остаточного азота, мочевины) и специфические (парамецийный тест, реакция везикулообразования, определение гибели мышей с блокированной РЭС после введения им внутрибрюшинно токсических биологических жидкостей, тест миграции лейкоцитов в гемокультуре и другие). В последние годы получают распространение как более объективные методы определения лейкоцитарного индекса интоксикации и уровня в крови среднемолекулярных пептидов, которые считаются более точными показателями токсикоза, нежели указанные биохимические методы.

Учитывая дезинтоксикационную направленность эозинофильных лейкоцитов, можно полагать, что они вносят ощутимый вклад в местные реактивные процессы. Уменьшение числа моноцитов и лимфоцитов можно расценивать как угнетение иммунных защитных сил, а появление в кровотоке молодых и незрелых форм свидетельствует о напряжении компенсаторных механизмов, обеспечивающих дезактивацию токсинов. Следовательно, ЛИИ построен с учетом ряда биологических предпосылок, основанных на функциональной принадлежности клеточных группировок лейкоцитарной формулы. Одним из преимуществ ЛИИ является возможность перевода различных гемограмм в соизмеримые числовые величины, упрощающие оценку СЭИ.

В ряде клинических работ показана прямая корреляция иммуноглобулинами и лейкоформулой, что дает возможность судить о нарушениях иммунной защиты. Отмечена также зависимость ЛИИ от концентрации токсинов, клинических и лабораторных данных: температуры, лейкоцитоза, СОЭ. Однако, А.Е.Костин указывает на отсутствие параллелелизма между ЛИИ и СОЭ. Высокая корреляция между ЛИИ и СМП позволяет применять их для оценки токсичности крови одновременно, но информативность ЛИИ была недостаточной при иммунных нарушениях и при иммунностимулирующей терапии. ЛИИ может употребляться как для оценки степени интоксикации, так и тяжести состояния больных и является прогностическим показателем эффективности лечебных мероприятий. Измерение его после ультрофиолетового облучения аутокрови давало возможность судить о результатах лечения. Наряду с такими лабораторными тестами как лейкоцитоз, тромбоцитопения, концентрация гемоглабина, мочевины, гиперферментемия, гипер- β- липопротеинемия определение его служит показателем активности гемосорбии. Для оценки состояния больных в практической медицине пользуются несколькими классификациями эндотоксикоза. Объективная оценка эндотоксикоза в практической онкологии является необходимым звеном при выборе правильной лечебной тактики. При злокачественных новообразованиях имеется тенденция к увеличению числа лейкоцитов и уменьшению лимфоцитов. Снижение последних и лимфоцитарно–сегментного индекса является неблагоприятным признаком. Это говорит о подавлении защитных реакций. У больных раком желудка повышен уровень СМП, снижено число лимфоцитов, увеличен ЛИИ. Это показатели характеризовали отрицательную динамику в послеоперационном периоде. Увеличение ЛИИ выявлено также у больных со злокачественными новообразованиями головы и шеи. Отмечено, что он коррелировал со стадией заболевания. После лучевой и химиотерапии он возрастал в 2 раза. Иммуностимуляция снижала ЛИИ. У больных раком легкого и толстой кишки обнаружен моноцитоз у 25%, абсолютная эозинофелия – у 4,8%. Выброс лейкоцитов индуцирован факторами, секретируемыми опухолью; чаще лейкоцитоз диагностировался при наличие метастазов и ассоциировался со снижением выживаемости. У больных с запущенным поражением гениталий и легких выявлено достоверное повышение ЛИИ. Наличие рецидива опухоли приводит к нейтрофилезу и моноцитозу; число этих клеток указывало на снижение иммунитета и на плохой прогноз. Увеличение СМП наблюдали у больных раком легкого, желудка, как отдельных фракций, так и суммарных, причем признаки эндотоксикоза были более выражены при раке легкого. У 60% больных раком желудка имеется интоксикация, установленная по содержанию СМП, которая не выявлялась общеклиническими и биохимическими методами.

При изучении противоопухолевой резистентности онкологических больных и здоровых доноров с помощью определения естественной цитотоксичности цельной крови обнаружена корреляция её с цитотоксической активностью мононуклеарных лейкоцитов здоровых лиц. У больных раком желудка, молочной железы, толстой кишки естественная цитотоксичность крови была снижена.

Оперативные вмешательства усугубляют состояние сниженной резистентности. При хирургическом стрессе из поврежденных тканей выделяются компоненты, вызывающие воспалительную реакцию. К ним относятся гистамин, серотонин, простагландины, лейкотриены, кинины и другие. Операционная травма, угнетая иммунитет, провоцирует присоединение инфекции, которая индуцирует дополнительный выброс отравляющих веществ. Вследствие болей, гиперметаболизма и воспаления наблюдается генерализованный сосудистый спазм, нарушение водно- электролитного баланса, накопление в крови токсинов; присоединяется полиорганная недостаточность.

Механизм естественной детоксикации включает 3 группы реакций. 1-ая фаза – энзиматическая биотрансформация при участии цитохром Р-450-зависимых монооксидаз. 2-ая фаза – конъюгация реактивных метаболитов и гидрофильных соединений. 3-ая фаза – антиоксидантная защита, включающая антирадикальные и антиперекисные механизмы. Между фазами существует тесная связь. Недостаточность антиоксидантной защиты приводит к срыву всей детоксикации. При этом формируется синдром оксидазного стресса с повреждением мембран, белков, ферментов, ДНК. Н.М.Федоровский указывает на две защитные системы организма: монооксидазную детоксикационную и иммунную.

Комплексная детоксикация включает: 1) Меры борьбы с инфекцией – санация первичного очага, подавление инфекции; 2) Инфузионная терапия, включая введение гипохлорита натрия; 3) Иммунокоррекция; 4) Коррекция ОЦК, водно-электролитного баланса, нарушений гемокоагуляции; 5) Антиоксидантная защита, подавление перекисного окисления липидов. Наиболее распространенными методами детоксикации являются гемосорбция, гемодиализ, кишечный лаваж, очистка желудочно- кишечного тракта, перитониальный диализ, фотомодифицирующая гемотерапия, форсированный диурез и их различные сочетания, а также фармакологическая регуляция процесса естественной детоксикации.

Корригирующая терапия. Инфузионная терапия.

Внутривенная инфузия лекарственных веществ является важным звеном как в подготовке онкологических больных к оперативному вмешательству, так и в плане дезинтоксикационного лечения при лучевой и химиотерапии. Известно, что опухолевые заболевания сопровождаются гипо- и диспротеинемией. С этих позиций важное значение в клинической практике придается введению альбумина, который повышает транспортную и детоксикационную функцию крови, участвует в поддержании КОД. Препараты альбумина показаны для восполнения ОЦК, при заболеваниях печени, почек, при отеке легких, мозга, синдроме гиперкоагуляции.

В патогенезе белкового обмена и его расстройств значительную роль играют нарушения проницаемости сосудов. При этом большое значение имеет КОД как показатель оптимизации лечения и прогноза. Определение величины КОД позволяет корригировать проницаемость мембран капилляров, дифференцировать гидростатические отеки от отеков вследствие изменений проницаемости, контролировать концентрацию альбумина и волемический статус. Величина КОД на 80% зависит от содержания альбумина и на 20% от концентрации электролитов, изменения состава белков, от нарушения их синтеза, а также от использования плазмозаменителей. Отмечается высокая корреляция КОД с общим белком плазмы. Однако существует мнение, что альбумин не повышает КОД и что для поддержания его целесообразно назначение декстранов, в частности реополиглюкина.

В настоящее время в медицинской практике широко используется управляемая нормоволемическая гемодилюция. Метод позволяет существенно улучшить микроциркуляцию. Благоприятный эффект разведения крови осуществляется за счет улучшения её реологических свойств: снижения агрегационной способности эритроцитов, уменьшения СОЭ, гематокрита, концентрации фибриногена, что оказывает позитивное влияние и на параметры центральной гемодинамики. Положительную роль играет гемодилюция в лечении гиперкоагуляции у раковых больных. Для достижения управляемой дилюции наряду с коллоидами используются кристаллоиды, растворы глюкозы, гемодез. Дилюция крови обычно проводится под контролем ЧСС, АД, Нt, КОД, ЦВД и при необходимости других гематологических показателей.

Значение антиоксидантов в практической онкологии.

В последние годы доказано, что в механизме детоксикации организма, пораженного патологическим процессом, важнейшую роль играет система антиоксидантной защиты, включающая антирадикальные и антиперекисные реакции. Образующиеся при опухолевых заболеваниях свободные радикалы повреждают ДНК, молекулы белков, углеводов, липидов и стимулируют рост новообразований. Эти химические реакции контролируются антиоксдантами.

Как известно у онкологических больных часто развивается гиповитаминоз А. Существует зависимость между ретинолом (витамин А) и возникновением опухолей, особенно рака легкого. Витамин А стимулирует клеточный иммунитет, повышает активность Т-киллеров, а в присутствии токоферола является антиоксидантом и, следовательно, они защищают клеточные мембраны от разрушительного действия перекисного окисления липидов (ПОЛ). Витамин Е (токоферол) является наиболее распространенным природным антиоксидантом, подавляющим ПОЛ. Витамин С (аскорбиновая кислота) повышает неспецифическую резистентность организма. Это- антиоксидант и ускоритель окислительно-восстановительных процессов и поэтому считается противораковым средством. Кроме того, он усиливает противоопухолевое действие цитостатиков. Рибофлавин (витамин В₂) и никотинамид (витамин Р) участвуют в процессе дыхания, регулируют синтез белков. Тиамин (витамин В₁) повышает интенсивность химиотерапии. При опухолевых заболеваниях в пораженном организме, как правило, обнаруживается дефицит пиридоксина (витамин В₆), который поглощается опухолью. Исходя из сказанного можно утверждать, что в клинической практике необходимо широкое применение комплекса витаминов А, Е, В, С, Р. Поэтому в состав парентерального питания должны входить янтарная, глутаминовая кислоты, препараты цинка, АТФ, церулоплазмин и другие антиоксиданы, противострессовые вещества и иммуностимуляторы.

Установлено, что комплекс витаминов А, Е, С снижает содержание продуктов ПОЛ у онкологических больных; выявлена корреляция степени эндогенной интоксикации и дефицита витаминов С и Е. Корреляция этого дефицита уменьшала глубину токсикоза.

При экспериментальном канцерогенезе доказано, что использование витамина С не приводило к появлению злокачественного роста; а комплекс витаминов А, Е, С, В₂ тормозили развитие индуцированных опухолей за счет антиоксидантного эффекта.

Большое значение в жизнедеятельности организма имеет вит. Е. Он повышает устойчивость к боли, необходим для синтеза гормона надпочечников и адекватной деятельности симпато–адреналиновой системы. Любые стрессовые ситуации активизируют систему гипофиз–надпочечники и истощают запасы аскорбиновой кислоты. У всех пациентов со злокачественными новообразованиями выявлено снижение витамина С, которое зависело от стадии заболевания. Наиболее выраженное снижение концентрации витамина С обнаружено у больных раком желудка и пищевода. Это сопровождалось повышением лактата, пирувата, лактат- дегидрогеназы. У этого контингента был повышен уровень среднемолекулярных пептидов. Включение в предоперационную подготовку витамина С уменьшало интоксикацию, а в послеоперационном периоде на 20% снижало число осложнений. Как указывает Т.С.Морозкина, глюкоза с инсулином, витамины А, Е, С, входящие в программу предоперационной подготовки больных раком желудка, также существенно уменьшали процент послеоперационных осложнений. По данным В.Н.Суколинского и Т.С.Морозкиной. Послеоперационные осложнения у этих пациентов составили 10-15%. Применение антиоксидантов способствовало снижению в течение 7 дней их числа с 27,6 до 1,6% и послеоперационной летальности с 4,25 до 0%.

Как известно, одним из пусковых механизмов активации систем гемостаза является увеличение ПОЛ. Включение антиоксидантов в программу предоперационной подготовки больных раком легкого снижало свертываемость крови, уменьшало агрегацию эритроцитов и улучшало микроциркуляцию. У этих больных рекомендуется также введение токоферола в течение 5-ти суток по 400 мг.

В практической онкологии большое значение придается антиоксидантной защите в лечение больных со злокачественными новообразованиями женских гениталий.

В последнее время широкое применение в клинической практики находят церулоплазмин, препарат, являющийся эффективным средством ингибирования ПОЛ. Кроме того, он улучшает химико-физические свойства мембран эритроцитов, оказывает дезагрегирующий эффект, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, нормализует гемодинамику.

С целью коррекции тканевой гипоксии у онкологических больных С.П.Свиридова и В.В.Ларионова рекомендуют включать в комплексную терапию: 1) α-токоферол-ацетат по 600 мг/сут.; 2) сочетание его с ретинолом и цитохромом С; 3) витамин С по 2 гр в сутки. Авторы отмечают улучшение клинических и биохимических показателей, уменьшение числа осложнений в послеоперационном периоде. Включение антиоксидантов, перулоплазмина в инфузионную предоперационную программу, позволило существенно уменьшить число и изменить структуру послеоперационных осложнений у лиц со злокачественным поражением желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, использование антиоксидантов в комплексной терапии онкологических больных способствует нормализации их состояния, благоприятствует течению послеоперационного периода и улучшает результаты лечения.

Лазерное облучение крови и целесообразность использования его в онкологии.

В последние годы значительно расширились границы применения внутривенного облучения крови низкоинтенсивным гелий-неоновым лазером (ГНЛ). Его использование основано на преобразовании энергии ГНЛ в энергию фотохимических процессов, которые связаны с избирательным влиянием на фоточувствительные компоненты крови. Считается, что красный свет проникает в биологические ткани лучше, чем другие излучения. В клетке происходит перераспределение магнитного поля под влиянием ГНЛ, что приводит к увеличению количества энергии в организме. Вероятно, каталаза является акцептором лазерных лучей, последняя стимулирует синтез коллагена, РНК и ряда ферментов.

Основной мишенью для лазерных также как и для ультрафиолетовых лучей служат эритроциты и лейкоциты. Биологические эффекты вызываются действием на их ферментные системы и оказывают общестимулирующее влияние. Начальным звеном является поглощение света фоторецепторной молекулой, которая определяет спектральную специфичность процесса. При этом подразумевается, что фоторецептор – это составная часть регуляторной системы, которая активизируется естественным светом. Положительное воздействие ГНЛ обусловлено совпадением его длины волны с одной из полос поглощения кислорода, в результате последний переходит в синглетное состояние, вступает в реакцию с клеточной мембраной, вызывая её модификацию. Кроме того, первичными акцепторами могут быть фоточувствительные элементы плазменных факторов, принимающих лучевую энергию и трансформирующие её в стимулирующий сигнал, передаваемый клеткам крови. Этим механизмом, по-видимому, объясняются многочисленные положительные эффекты внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК). Многие авторы отмечают, что в результате облучения возникает гипероксия, увеличивается сродство гемоглобина к кислороду, улучшается кислородно-транспортная функция крови. Наблюдается увеличение концентрации Нв и числа эритроцитов, в циркуляции могут появляться молодые формы в результате активации костного мозга. ГНЛ обладает положительным влиянием на реологию крови, оказывает четкий дезагрегирующий эффект за счет чего улучшается капиллярный кровоток. Улучшение микроциркуляции осуществляется также за счет снижения гиперкоагуляции и вязкости крови. Однако имеются единичные сведения о том, что ВЛОК снижает гематокрит, но не изменяет число эритроцитов и количество Нb.

Одним из положительных качеств ВЛОК является его антиоксидантная направленность, нормализация состояния ПОЛ, поэтому оно применяется также для повышения антиоксидантной активности церулоплазмина. Другой важной особенностью облучения крови ГНЛ является стимуляция лимфообращения, усиление транспорта лимфы, способствующее детоксикации организма.

Значительное распространение в клинической практике получает ВЛОК как метод снижения уровня эндогенной интоксикации. Как указывают А.С.Крюк и соавторы, В.Н.Шабалин и соавторы, он обладает противовоспалительным, иммуномодулирующим действием за счет восстановления В- и Т-лимфоцитов. Существенно повышалась концентрация иммуноглобулинов. Доказано, что после облучения крови купируются симптомы эндогенной интоксикации, снижается количество СМП и циркулирующих иммунных комплексов. В результате улучшается иммунитет, возрастает кислородная емкость крови и утилизация кислорода тканями. Все это способствовало снижению на 15% послеоперационной летальности. М.Я.Авруцкий и соавторы также отмечают, что ВЛОК стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, увеличивая число макрофагов, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов; повышает содержание иммуноглобулинов, что способствовало ускорению заживления ран и уменьшению числа послеоперационных осложнений. Воздействуя на иммунные механизмы, систему гемостаза, стимулируя антиоксидантную защиту ГНЛ давал хороший клинический эффект при бронхиальной астме. ВЛОК обладает также модифицирующим действием на неспецифические механизмы адаптации, общим противовоспалительным и дезинтоксикационным эффектом.

Большинство авторов применяют ежедневное облучение при мощности световода 3-8 мВт в течение 30-60 мин по 5-8 сеансов. В.И.Карандашов и соавторы указывает на возможность экстракорпорального облучения крови. Для уменьшения уровня интоксикации у хирургических больных Н.Л.Карнюшина и соавторы рекомендуют ВЛОК при мощности на конце световода 25 мВт в течение часа через 48 часов по 5 процедур. Благоприятный эффект этого метода был доказан измерением лейкоцитоза, СМП, лейкоцитарного индекса интоксикации, парамецийного теста и показателей иммунной системы.

Положительное воздействие ГНЛ на организм выявлено при многих хирургических и терапевтических заболеваниях. Так при ишемической болезни сердца, дилятационной кардиомиопатии облучение крови заметно улучшало результаты лечения. У 80% больных ИБС эффект достигался за счет расширения сосудов сердца и улучшения лимфогемоциркуляции. В сочетании с ВЛОК введение аевита давало положительный эффект в 100% случаев. Это зависило от снижения количества фибриногена, числа тромбоцитов, от увеличения внутриклеточного АТФ, улучшения деформируемости эритроцитов, возрастания минутного объема кровообращения. Хороший результат отмечен у лиц с различными формами аритмий и инфарктом миокарда.

Использование ГНЛ в комплексном лечении воспалительных заболеваний позволило улучшить репаративные процессы, уменьшить выраженность воспалительной реакции и эндотоксикоза, ускорить выздоровление и снизить летальность. Лучший результат можно достигнуть одновременным применением ВЛОК, аевита и аспирина.

Облучение крови ГНЛ при диабетической ангиопатии ускоряло заживление ран за счет улучшения реологических свойств крови. При остром панкреатите оно снижало уровень ПОЛ, при этом отмечалось восстановление адениловых нуклеотидов.

Благоприятное влияние ВЛОК отмечено у больных с венозной недостаточностью нижних конечностей, при флебите подключичной вены за счет улучшения показателей гемостаза и микроциркуляции. Аналогичные данные приводят авторы при лечении остеомиелита, больных с обтурационной желтухой, с анкилозирующим спондилоартрозом, при нагноительных заболеваниях ЛОР-органов. Эффективно ВЛОК в комплексном лечении острого язвенного кровотечения из желудочно-кишечного тракта, при экспериментальном геморрагическом шоке, а также при острой и хронической кишечной нерпоходимости.

Под влиянием облучения у больных с перитонитом и хронической гнойной инфекцией улучшается морфология эритроцитов, снижаются лейкоцитоз и ЛИИ, повышается рО₂, со вторых суток нормализуется гемостаз, уменьшается число осложнений и летальность. Как метод дезинтоксикации при этом целесообразна эндолимфатическая лазеротерапия. Как показали Б.Н.Жуков и соавторы, после ВЛОК возрастает в 2 раза чувствительность инфекции к антибиотикам.

С учетом механизма действия лучевая терапия ГНЛ рекомендуется как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Перспективным оказалось использование ВЛОК в анестезиологии в качестве компонента общей анестезии, поскольку оно оказывает седативный и обезболивающий эффект путем снижения потребности в наркотических средствах, а также препятствует развитию эндотоксикоза во время операции.

В онкологии значительный интерес представляет изучение влияния облучения крови на гемостаз, рост и метастазирование опухолей. В эксперименте было доказано, что ГНЛ активирует биосинтез нуклеиновых кислот, которые определяют интенсивность митотических процессов, скорость биосинтеза белков, способствует нормализации митоза в тканях и, следовательно, обладает антимутагенной активностью. Это было также подтверждено экспериментально снижением роста и метастазирования карцином. Повышение противоопухолевой резистентности после фотомодификации крови лазерным и ультрафиолетовым облучением выявили у подопытных животных. Однако в практике эти данные не нашли подтверждения. В.А.Михайлов и соавторы указывают на иммуномоделирующий и опухолестатический эффект фотомодификации крови. В.И.Рыков и соавторы также не отмечают усиления роста новообразований.

Показано, что положительное действие лазеротерапии осуществляется путем: 1) усиление митоза здоровых клеток за счет синтеза ДНК, РНК; 2) повышения биосинтезирующей и биоэнергетической активности за счет увеличения окислительного фосфорилирования, ускорения цикла Кребса, синтеза АТФ; 3) усиления антиоксидантной защиты; 4) антимутагенного действия – фоторепарации изменений ДНК крови. При раке желудка и толстой кишки, которые сопровождаются увеличением перекисного окисления лепидов и снижением антиоксидантной защиты, облучение ГНЛ стабилизирует процесс липопероксидации, стимулирует иммунную систему, улучшает микроциркуляцию.

ВЛОК у онкологичских больных оптимизирует содержание Т-лимфоцитов, стимулирует супрессорную активность, увеличивает число клеток-киллеров и поэтому может рассматриваться как средство для профилактики метастазирования. Стимуляция иммунитета выявлена у больных раком легкого, молочной железы, почек, при саркомах и маланоме. У лиц со злокачественными новообразованиями головы и шеи лазерная терапия позволяет сократить число послеоперационных осложнений, уменьшает возможность рецидивирования и метастазирования. В комбинации с гемосорбцией она улучшает состояние пациентов, ускоряет репарацию тканей, снижает токсическое действие химиотерапии. Сочетанное применение ГНЛ, фотосенсибилизации, криовоздействия привело к излечению в 66% случаев ЛОР-онкологических больных.

Использование фотомодификации крови оказалось полезным в лечении рака матки и яичников. У этого же контингента облучение ГНЛ позволило нормализовать после лучевой терапии имменный статус и гемопоэз. Кроме того, ВЛОК снижает уровень эндотоксикоза не только после химиотерапии, но и после гамма-лучевой терапии. Учитывая механизм действия лазерного облучения крови, оно может рассматриваться как средство вторичной профилактики рака. Неповреждающая лазерная терапия в комплексном лечении опухолей может применяться до операции и в послеоперационном периоде при возникновении воспалительно-гнойных осложнений, при постлучевых повреждениях. Показаниями для применения ВЛОК в онкологии являются: 1) коррекция предраковых состояний; 2) предупреждение прогрессии опухолевого процесса; 3) предоперационная подготовка больных; 4) лечение осложнений; 5) лечение сопутствующих заболеваний. Этот же автор указывает на необходимость продолжения исследований по разработке индивидуальных методик лечения злокачественных новообразований, по применению фотомодификации крови с другими методиками.

Поскольку кислород является уникальным акцептором лазерного облучения, приводящего к генерации синглентного кислорода, то ВЛОК может применяться для лечения опухолей, что считается аналогом фотодинамической терапии.

Как видно из вышесказанного, лазерное облучение крови можно рекомендовать для профилактики роста и метастазирования, так и для лечения злокачественных новообразований. В то же время для повседневной онкологической практики является необходимым разработка новых и уточнение прежних методик облучения крови ГНЛ, что в значительной степени связано с накоплением большей информации и фактического материала.