12.5. Шестичленные гетероциклические
соединения с двумя гетероатомами
Из шестичленных гетероциклических соединений с двумя гетероатомами наиболее важны в практическом отношении производные пиримидина и конденсированные системы на его основе (в частности, пурин). Однако находят применение и встречаются в составе природных соединений и другие гетероциклы с двумя атомами азота, двумя атомами кислорода и пр. Примеры:
пиримидин пиразин пиридазин
(1,3-диазин) (1,4-диазин) (1,2-диазин)
пурин диоксан
(имидазо[4,5-d]пиримидин) (пергидро-1,4-диоксин)
Диоксан по химической структуре является простым насыщенным циклическим диэфиром. Циклические простые эфиры изучались ранее (гл. 3.4) и поэтому здесь рассматриваться не будут.
Пиримидин, пиразин и пиридазин в соответствии с номенклатурными правилами являются изомерными диазинами, и далее для них будет использоваться это собирательное название. Нумерация атомов в их циклах соответствует номенклатурным правилам:
12.5.1. Строение и свойства диазинов
Пиримидин, пиразин и пиридазин представляют собой бесцветные вещества, растворимые в воде. Пиридазин отличается от других диазинов поразительно высокой температурой кипения (480 К), что на 80—90 К выше температур кипения пиримидина (396 К) и пиразина (391 К). Такая высокая температура кипения пиридазина является следствием близкого расположения двух атомов азота в молекуле, сильной поляризации молекул, приводящей к значительной ассоциации их в жидкости.
Строение диазинов подобно строению пиридина. Каждая из молекул диазинов представляет собой плоский шестиугольник, содержащий сопряжённую -электронную систему, удовлетворяющую всем критериям ароматичности, в том числе и правилу Хюккеля (6 -электронов). Валентные углы и длины связей искажены по сравнению с бензолом. В целом диазины менее ароматичны, чем пиридин.
Акцепторное влияние двух гетероатомов в диазинах значительно сильнее, чем одного атома азота в пиридине. При этом в пиримидине влияние атомов азота согласованное, и электронная плотность сильно понижена в положениях 2, 4 и 6. В молекулах 1,2- и 1,4-диазинах несогласованное влияние гетероатомов приводит к понижению электронной плотности на всех углеродных атомах.
Вследствие этого диазины ещё менее склонны к реакциям электрофильного замещения, чем пиридин. Но понижение электронной плотности на атомах углерода приводит к облегчению атаки нуклеофильными реагентами по сравнению с пиридином.
Химические свойства диазинов (как самих гетероциклов, так и их производных), по аналогии с пиридином, включают в себя и реакции непосредственно по атому азота (основные свойства, реакции алкилирования, окисления), и реакции с участием ароматического кольца (электрофильное и нуклеофильное замещение, гидрирование). Рассмотрим их на примере пиримидина.
12.5.1.1. Основность
Пиримидин, как и другие диазины, — это преимущественно однокислотное основание. Его основность (рКb = 12.7) значительно слабее выражена, чем основность пиридина (рКb = 8.8). Это связано с электроноакцепторным влиянием другого атома азота.
пиримидиний-катион
Присоединение второго протона — чрезвычайно сложный процесс, и возможен лишь в концентрированных растворах очень сильных кислот.
12.5.1.2. Реакции алкилирования по атому азота
Пиримидин реагирует с алкилгалогенидами труднее, чем пиридин, с образованием N-алкилониевых солей:
йодид N-алкилпиримидиния
Диалкилпроизводные в этих условиях получить не удаётся.
12.5.1.3. Реакции электрофильного замещения
В молекуле пиримидина положение 5 — это единственное положение во всех трёх диазинах, которое не является - или -положением по отношению к атому азота, и оно аналогично -положению пиридина. Величина -электронной плотности на этом атоме углерода остаётся самой высокой из всех углеродных атомов диазинов — см. выше строение диазинов. Тем не менее, осуществить реакции нитрования, сульфирования, ацилирования практически не удаётся. Незамещённый пиримидин в SE-реакции не вступает. Однако галогенирование в ряде случаев может протекать в достаточно мягких условиях и с хорошим выходом (80—90%) как для пиримидина, так и для других диазинов:
Объяснить это можно тем, что в данных случаях реализуется механизм присоединения–отщепления, а не классического электрофильного замещения. Например, бромирование хлорида пиримидиния может протекать так:
Наличие в кольце пиримидина хотя бы одной сильной электронодонорной группы во многих случаях достаточно для облегчения SE-реакций; две аминогруппы активируют молекулу настолько, что становятся возможными реакции даже со слабыми электрофилами, такими, как катионы диазония. Например:
12.5.1.4. Реакции нуклеофильного замещения
Для пиримидина, как и для всех диазинов, по причине сильного электроноакцепторного влияния двух атомов азота более характерными оказываются реакции нуклеофильного (а не электрофильного) замещения. Для диазинов эти реакции протекают легче, чем для пиридина. Например, легко осуществляется нуклеофильная атака амид-анионом в реакции Чичибабина: лимитирующей стадией является отрыв гидрид-иона, и необходимо использование (перманганата калия или другого окислителя) для отщепления нуклеофугной группы:
По этой же причине нуклеофильное замещение преимущественно наблюдается в положении 4, а не в положении 2 (гидрид-ион у атома С2сильнее удерживается акцепторным влиянием двух атомов азота).
Замещение других уходящих групп в молекулах производных пиримидина может происходить легко, в мягких условиях, если отщепляемый анион достаточно устойчив. Так, например, происходит с 2-, 4- или 6-галогенозамещёнными пиримидинами. (Положение 5 не активировано для нуклеофильной атаки, и галоген там может замещаться в жёстких условиях, подобно тому, как это происходит в галогенаренах.) Взаимодействие 2,4-дихлорпиримидинов с аммиаком в этаноле в обычных условиях (293 К) протекает не селективно:
В общем случае селективность других реакций нуклеофильного замещения производных пиримидина зависит от природы нуклеофильного реагента и условий проведения процесса.
12.5.1.5. Реакции окисления и восстановления
Пиримидиновый цикл, так же как и пиридиновый, устойчив к окислителям; образование N-оксидов пиримидина протекает значительно труднее, чем для пиридина. Алкилпроизводные при действии CrO3 или KMnO4 окисляются до карбоновых кислот:
Поскольку ароматичность диазинов меньше, чем пиридина, их восстановление проходит легче, чем для цикла с одним атомом азота. Каталитическое восстановление водородом или натрием в кипящем спирте приводит к гексагидропроизводным в случае пиримидина и пиразина, а в пиридазине расщепляется цикл по связи N–N.
