2.2.2.4. Приклад специфікації на мібп. Специфікація

Таблиця 2.2.

Найменування показників контролю	Встановлене значення	Метод контролю
Опис	Кольорові тверді желатинові капсули з порошком від світло - кремового до кремового кольору кольору, із специфічним кисломолочним запахом і смаком.	За п.1, візуально, органолептично.
Автентичність	За показниками культурально-морфологічних та фізіолого-біохімічних властивостів виробничих штамів мікроорганізмів.	За п. 2 та п. 10 Мікроскопія культур мікроорганізмів.
Однорідність маси порошку для одиниці дозованого лікарського засобу (капсули)	Відхилення маси вмісту капсули не повинно перевищувати 10 % від середньої маси вмісту капсули.	За п. 3, ДФУ, 1 вид., 2.9.5.
Розпадання	Не більш 30 хвилин.	За п. 7, ДФУ, 1 вид., 2.9.1.
рН	5.5-6.5	За п. 5. Потенціометрично ДФУ, 1 вид., 2.2.3.
Втрата в масі при висушуванні	Не більше за 4.5 %	За п. 6. Ваговий. ДФУ, 1 вид., 2.2.32.
Специфічна нешкідливість	Препарат повинен бути нешкідливий для білих мишей масою (15±1) г при пероральному введенні однієї капсули.	За п. 7.
Специфічна активність Кількість життєздатних бактерій в одній дозі препарату Визначення активності кислотоутворюван-ня препарату	У 1 капсулі повинно міститися не менше: 110^7 B.bifidum, (110^7L. acidophilus Активність кислотоутворення повинна бути не нижче за 200 ^оТ	За п. 9.1. За п. 9.2.
Виробничі штами	B. bifidum, (L acidophilus)	За п. 10
Зберігання	У захищеному від світла сухому місці при температурі 1 – 6 ^оС і відносній вогкості повітря не вище 60 %.
Термін придатності	6 місяців

2.2.2.5. Вимоги до оформлення розділу “методи контролю”

При упорядкуванні розділу рекомендується спочатку розміщувати підрозділи, що стосуються визначення фізико-хімічних показників якості препарату, а потім – біологічних.

Нижче вказано, яку інформацію можуть містити підрозділи, що входять у розділ “Методи контролю” і вимоги до неї. Зміст розділу “Методи контролю” повинен бути ідентичним розділу “Специфікація”

У підрозділі “Опис” описують зовнішні ознаки препарату чи будь-якого компоненту, який входить до комплекту (набору), що визначаються візуально: рідина, таблетка, порошок, пориста маса і т.п., колір, прозорість, опалесценцію, характер осаду для рідких препаратів. Для препаратів, що випускаються в таблетках чи супозиторіях, вказують їх розмір, форму і колір; для препаратів у формі порошку - видиму структуру порошку (аморфний, кристалічний).

У підрозділі “Розчинність” вказують максимально припустимий час розчинення або плавлення, розчинник, що застосовується, його об’єм, а також, якщо необхідно, умови розчинення (температуру розчинника, перемішування, струшування і т.п.).

У підрозділі “Прозорість” викладають вимоги до прозорості, наявність суспензії чи осаду, і методи визначення зазначених показників для рідкого чи розчиненого препарату.

У підрозділі “Кольоровість” відтінок указують перед головним кольором (наприклад, “жовто - коричневий”).

У підрозділі “Механічні включення” вказують припустимий вміст останніх і метод випробування. Оцінку сорбованих препаратів і корпускулярних бактеріальних вакцин проводять візуально.

У підрозділі “Вміст іонів водню” відповідний показник наводять у вигляді середнього значення з відхиленнями, наприклад: рН (7.2 + 0.2). Якщо для визначення рН препарат необхідно попередньо розчинити, вказують кінцеву концентрацію розчину і склад розчинника.

У підрозділі “Втрата маси при висушуванні” наводять вимоги до максимально припустимого вмісту вологи (наприклад: не більше 3%) чи інтервал припустимої вологості (наприклад: від 1 до 2%) і методику визначення.

У підрозділі “Вакуум, захисний газ, герметизація” викладають вимоги до вакууму, захисного газу та герметизації. Якщо вакуум і захисний газ не використовують, то у назві розділу залишають лише слово “Герметизація”.

У підрозділах, в яких описується визначення показників якості препарату хімічними методами (“Білок”, “Азот білковий”, “Азот загальний”, “Нуклеїнові кислоти”, “Полісахариди” і т.д.), викладають вимоги до кількісного вмісту відповідної речовини (із зазначенням допустимих меж), і наводять посилання на відповідну НД чи опис методу визначення його кількості. Назва підрозділу складається з найменування показника, який визначається.

У підрозділі “Автентичність” наводять методики визначення показників, що дозволяють ідентифікувати препарат лабораторними методами. Якщо автентичність препарату визначають на підставі показників, методика визначення яких викладена в інших підрозділах АНД, у даному підрозділі наводять відповідні посилання.

У підрозділі “Стерильність” (розділ включають в АНД тільки у випадку, якщо препарат повинен бути стерильним) вказують “Препарат повинний бути стерильним”, і наводять посилання на відповідні НД по визначенню стерильності чи описують відповідні методи.

У підрозділі “Мікробіологічна чистота” (для препаратів, які не проходять стерилізацію в процесі виробництва) відзначають максимально припустимий рівень контамінації одиниці об’єму (звичайно 1 мл) чи маси (1 г) препарату, або однієї дози препарату.

Для препаратів на основі живих мікроорганізмів вимогу до даного показника формулюють таким чином: “Препарат не повинен містити сторонньої мікрофлори”.

При описі методу контролю контамінації вказують об’єм препарату, що засівається, його розведення, кількість чашок (пробірок), поживне середовище та умови культивування, порядок обліку результатів.

При випробуванні діагностичних препаратів допускається використання меншої кількості зразків і варіантів поживних середовищ, ніж при випробуванні препаратів, призначених для застосування in vivo. Якщо діагностичний препарат виготовляють на основі живих мікроорганізмів, відсутність останніх визначається з використанням спеціальних, найбільш чутливих поживних середовищ.

У підрозділі “Пірогенність” вказують метод, за допомогою якого здійснюється визначення показника, припустимі зміни температури у тварин, тест-дозу препарату на одиницю маси. Підрозділ може мати назву “Вміст бактерійних ендотоксинів”, в цьому випадку відповідно наводять методики їх виявлення.

У підрозділі “Токсичність” викладають методи контролю даного показника і порядок обліку результатів, описують умови повторного проведення випробування при прояві ознак токсичності в першій постановці, описують вимоги до біологічних тест-систем – тварин, ембріонів, культур клітин та ін.

У розділі “Специфічна нешкідливість” зазначають критерії оцінки нешкідливості, а також описують:

• методики, що дозволяють визначити повноту інактивації токсинів, бактерій, вірусів; охарактеризувати допустиму залишкову вірулентність живих вакцин;

• випробування на відсутність HВsАg, антитіл до ВІЛ 1/2 для всіх препаратів із крові і плазми людини (біологічних тканин);

• визначення антикомплементарності (для імуноглобулінів для внутрішньовенного введення);

• визначення гіпотензивної дії (для гістоглобуліну, гістосератоглобуліну і т. Ін.) і т. Ін.

У розділі “Специфічна активність” зазначають вимоги до специфічної активності, описують методи її кількісної оцінки in vivo або in vitro і обліку результатів:

• Для препаратів, що застосовуються для активної імунізації, активність виражають у вигляді кількості антигену в одиниці об’єму (наприклад, Lf/мл), кількості мікробних клітин (наприклад, колонієутворюючих одиницях (КУО) чи у вигляді ступеня - 10ⁿ) і т.д., л;

-для бактеріофагів показник виражають у виді максимального розведення, що викликає повний лізис бактерій у реакції Аппельмана;

- для лікувально-профілактичних, діагностичних сироваткових препаратів та бактеріофагів – як вміст специфічних антитіл і часток фага в одиниці об’єму, ампулі, таблетці (титр, мкг/мл та ін.);

- для антигенних діагностикумів - через аглютинабельність, що визначається в титрах антитіл;

- для імуномодуляторів (в залежності від механізмів дії) через показники клітинного імунітету, гуморальної імунної відповіді, фагоцитарної активності макрофагів і т.п.;

- для поживних бактеріологічних середовищ описують кількісні показники, що контролюються із застосуванням тест-штамів (чутливість, швидкість росту, ефективність, стабільність головних властивостей мікроорганізмів, інгібіція, диференціація та ін.) і т.п.

У підрозділі “Домішки” вказують припустимий вміст у препараті (в одиниці об’єму чи в дозі) речовин, у тому числі і біологічної природи, які можуть потрапити в нього із сировини, у процесі виробництва чи утворитися при зберіганні, а також методи виявлення цих домішок. Наприклад:

• наявність в імуноглобулінах інших білків сироватки,

• наявність у діагностичних препаратах групових мікробних антигенів або антитіл, і т.п.

У розділ “Методи контролю”, у відповідних випадках, вводять підрозділи, в яких розглядаються вимоги і методи контролю інших показників якості готового препарату, зокрема показників, що стосуються визначення речовин, які використовуються в якості сорбенту, консерванту, стабілізатора і т.п.

У даний розділ також включають (у відповідних випадках) у вигляді окремих підрозділів “Біологічні агенти” і “Біологічні тест-системи”, які повинні містити: найменування штаму, підтвердження дозволу на його використання у виробництві (депонування, наказ Міністерства охорони здоров’я України і т.п.), джерело одержання, головні вимоги до штаму і його антигенної структури. При викладі інформації допускається посилання на відповідні регламентуючі документи.

Коли застосовуються тільки біологічні тест-системи, наприклад, для випробувань якості діагностичних поживних середовищ, підрозділ “Біологічні агенти” буде відсутній, а в підрозділ “Біологічні тест-системи” буде включатися інформація про використовувані тест-штами.

Коли застосовуються як біологічні агенти, так і біологічні тест-системи (наприклад, при розробці/складанні АНД на пробіотики), у зазначений розділ включають обидва підрозділи.

Найменування штамів указують латиною, відповідно до міжнародної номенклатури.

У даних підрозділах обов’язково повинна міститися інформація про ступінь небезпеки використовуваних мікроорганізмів.

У підрозділі “Розчинники і реагенти, що випускаються в комплекті з препаратом” вказують усі допоміжні компоненти, що входять до складу комплекту, викладають вимоги до них і описують методи перевірки їхньої якості, або наводять відповідні посилання.

До комплекту із препаратом, призначеним для застосування in vivo, можуть входити тільки розчини, на які існує затверджена НД.

У комплект із препаратами, що не вводяться людині, допускається включати розчини (реагенти), на які відсутня НД. У цьому випадку в даному розділі наводять короткий опис, призначення, спосіб отримання, вимоги до якості і методи контролю розчинів.

У розділі “Пакування” вказують:

• кількість препарату (у мл, г, дозах та ін.) у первинному пакованні (ампулі, флаконі, пляшці, банку, пакеті і т.п.);

• вид, тип, ємність первинного паковання, з посиланням на відповідну НД, марку скла, засоби закоркування первинного паковання (при необхідності) та їх НД;

• кількість одиниць первинного паковання у вторинному пакованні (коробці та ін.), її тип чи розміри, вимоги до матеріалу, з якого вона виготовляється, посилання на відповідну НД; комплектність із зазначенням кількості кожного компонента (реагенту); перелік предметів, вкладених у вторинне паковання і вимоги до них (наприклад, ножі для ампул і т.д.);

• тип групової тари;

• вид, тип транспортної тари (у тому числі холодових контейнерів); кількість одиниць вторинних упакувань або групової тари з препаратом та інші предмети, що розміщують у транспортній тарі.

Для імунобіологічних препаратів, транспортування і зберігання яких вимагає дотримання спеціальних температурних умов, указують необхідність застосування карток-індикаторів температури і/чи індикаторів заморожування, холодоелементів.

У розділі “Маркування” наводять такі відомості:

• назва препарату;

• назва й адреса його виробника, товарний знак;

• реєстраційний номер;

• номер серії;

- номер контролю (для вітчизняних № контролю ВБТК);

• лікарська форма препарату;

• склад препарату;

• спосіб застосування;

• доза діючої речовини в кожній одиниці первинного паковання і їх кількість у вторинному пакованні;

• термін придатності;

• умови зберігання;

• запобіжні заходи та застережні написи. Наприклад: “Перед застосуванням збовтувати”; “Берегти від дітей! ”“Біопрепарати” (для препаратів, призначених для використання in vitro); “Вакцина! Терміновий вантаж” (наноситься на транспортну тару); “Не заморожувати!” (для імунобіологічних препаратів, заморожування яких неприпустиме; наноситься також на транспортну тару)

Текст, який наноситься на первинне і вторинне паковання (з обов’язковим нанесенням напису “Україна”, штрих-коду, а також спеціальних попереджуючих написів) та групову і транспортну тару, наводять повністю.

У розділі “Транспортування” указують види транспорту, що можуть використовуватися для перевезення препарату, та його умови, наприклад, “Усіма видами критого транспорту при температурі ... + … ⁰С”.

Відмічають, у відповідних випадках, обов’язкове застосування термоконтейнерів і карток-індикаторів температури і/чи індикаторів заморожування для кожної одиниці транспортної тари.

У розділі “Зберігання” зазначають умови зберігання (температурний режим, освітлення, припустиму відносну вологість повітря), при необхідності - особливі умови зберігання.

У розділі “Термін придатності” вказують період, протягом якого препарат придатний для застосування при зберіганні в умовах, передбачених АНД. Термін придатності вказують у роках - якщо він складає рік або більше, чи в місяцях - якщо він менше року.