- •Національний університет харчових технологій
- •В.М. Поводзинський
- •Основи проектування
- •Фармацевтичних виробництв
- •Курс лекцій
- •1. Загальні принципи проектування
- •Організаційні форми та методи проектування.
- •2. Виробництво лікарських засобів
- •3. Належна виробнича практика (gmp)
- •3.1. Національні правила gmp.
- •3.2.4. Контроль якості.
- •4. Використання Чистих Приміщень у технологіях виробництва лікарських засобів
- •5. Проектування систем підготовки води для фармації
- •1. Загальні принципи проектування
- •Організаційні форми та методи проектування
- •Ситуація, що склалася
- •1.3. Стратегія проектування
- •1.4. Стадії процесу проектування
- •2. Виробництво лікарських засобів
- •2.1 Законодавча та нормативна база виробництва лікарських засобів.
- •2.2 Реєєстраційне досьє
- •2.2.1. Аналітичний нормативний документ на лікарський засіб. Порядок побудови, викладу та оформлення
- •Склад лікарського засобу. Якісні характеристики.
- •Фізико-хімічні властивості, що впливають на біодоступність
- •2.2.1.1. Порядок побудови, викладу і оформлення анд на лікарський засіб
- •2.2.1.2. Характеристики якості, які мають бути наведені у специфікації
- •2.2.1.2. Приклад специфікації на рідкий стерильний лікарський засіб для ін’єкцій
- •2.2.2. Аналітична нормативна документація медичних імунобіологічних препаратів
- •Основні положення розробки анд
- •2.2.1.1. Побудова найменування мібп
- •Структура найменувань
- •2.2.1.2. Побудова і зміст розділів анд
- •2.2.2.4. Приклад специфікації на мібп. Специфікація
- •2.2.2.5. Вимоги до оформлення розділу “методи контролю”
- •Фармакологічна дія лікарського засобу
- •2.2.2.6. Інструкція про застосування мібп.
- •2. Загальна характеристика:
- •3. Склад:
- •5. Код анатомічно-терапевтично-хімічної класифікації "Anatomical Therapeutic Chemical classification system /who" (atc).
- •8. Спосіб застосування і дози.
- •Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку) мібп, що вводяться людині
- •Інформація про мібп, що застосовуються in vitro
- •Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку) мібп, що використовуються in vitro
- •2.2.3. Типи регламентів виробництва, склад регламентів виробництва лікарських засобів
- •Контроль виробництва
- •Лінія зв’язку означає факт прийняття рішення!
- •Безпечна експлуатація виробництва та охорона навколишнього середовища
- •2.2.4. Регламенти виробництва імунобіологічних препаратів медичного призначення
- •Біологічна схема виробництва
- •Наступні розділи регламенту ідентичні технічному та технологічному регламентам виробництва лз. Технологічна схема виробництва
- •Апаратурно–технологічна схема виробництва і специфікація обладнання.
- •Викладення технологічного процесу
- •Матеріальний баланс
- •3. Належна виробнича практика (gmp)
- •3.1. Історія виникнення та базові принципи gmp
- •Національні правила gmp
- •3.2. Належна виробнича практика (gmp).
- •3.2.1. Загальні вимоги належної виробничої практики (нвп)
- •3.2.2. Управління якістю
- •3.2.3. Належна виробнича практика лікарських засобів (gmp)
- •3.2.4. Контроль якості
- •3.2.5 Персонал
- •3.2.6. Приміщення та обладнання
- •Загальні вимоги стосовно проектування та експлуатації виробничих зон можна представити в наступному вигляді:
- •3.2.7. Документація
- •3.2.8. Технологічний процес
- •Загальні вимоги до технологічного процесу. Всі стадії та операції повинні здійснювати і контролювати компетентні особи.
- •Валідація. Дослідження з валідації мають сприяти реалізації нвп; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки повинні бути запротокольовані.
- •3.2.9. Контроль якості
- •Проведення випробувань. Аналітичні методи повинні пройти валідацію.
- •4. Використання Чистих Приміщень у технологіях виробництва лікарських засобів
- •Глосарій
- •4.1. Загальні принципи створення та застосування чистих приміщень
- •4.2. Класифікація чистих приміщень
- •4.2.1. Вимоги правил gмр в проектуванні чистих приміщень виробництв лікарських засобів
- •4.2.2. Чисті приміщення у виробництві стерильних лікарських засобів
- •4.2.3. Загальні вимоги до проектування виробництва стерильних лікарських засобів
- •4.4.1. Ізолюючі технології виробництва стерильних лікарських засобів
- •4.4.2. Чисті приміщення у виробництві стерильних лікарських засобів, які підлягають фінішній стерилізації у первинній упаковці
- •4.4.3. Чисті приміщення у виробництва стерильних лікарських засобів у асептичних умовах
- •4.4.4. Технологія видування-наповнення-герметизація
- •4.4.5. Проектні вимоги до приміщень у виробництві стерильних лікарських засобів
- •4.4.6. Персонал у чистих зонах (приміщеннях) виробництва стерильних лікарських засобів
- •4.4.7. Обладнання у чистих зонах (приміщеннях) виробництва стерильних лікарських засобів
- •3.5. Чисті приміщення у виробництві нестерильних лікарських засобів
- •3.5.1. Класифікація виробничих приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів.
- •4.5.2. Підготовка вентиляційного повітря для виробничих приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів
- •4.6. Проектування чистих приміщень. Методи забезпечення чистоти.
- •4.6.1. Потоки повітря
- •4.6.2. Швидкість однонаправленого потоку повітря
- •4.6.3. Баланс повітрообміну.
- •3.6.4. Кратність повітрообміну.
- •4.6.5. Перепад тиску.
- •4.6.5. Конструктивні і планувальні рішення чистих приміщень виробництва лікарських засобів.
- •4.6.5.1. Планувальні рішення чистих приміщень
- •4.6.5.2. Кімнати перевдягання. Приміщення підготовки персоналу
- •4.6.5.3. Конструктивні рішення будівельних елементів чистих приміщень.
- •4.6.7. Будівництво чистих приміщень.
- •4.6.5. Атестація чистих приміщень.
- •Етапи атестації Етапи створення Статус чистого приміщення
- •4.7. Підготовка стерильного вентиляційного повітря для чистих приміщень. Глосарій
- •4.7.1. Функції стерильного вентиляційного повітря
- •4.7.2 Способи стерилізації повітряних аерозолів
- •3.4.2.1. Ефект фільтрації
- •3.4.2.2. Механізм фільтрації частинок
- •4.7.2. Типи фільтрів
- •4.7.4. Схеми очистки повітря у виробництві лікарських засобів.
- •5. Проектування систем підготовки води для фармації
- •5.1. Цільове призначення води різних типів
- •5.2. Способи та технологічні схеми отримання води фармакопейної якості
- •5.2.1. Узагальнена технологічна схема очистки води
- •Підготовка виробництва
- •5.2.2. Вихідний контроль води питної
- •5.2.2 Пом’якшення води
- •5.2.3. Знесолювання води
- •5.3. Отримання води очищеної та води для ін’єкцій
- •5.4.1 Використання дистиляції для одержання води очищеної та води для ін’єкцій
- •5.5. Пірогенні речовини у фармації
- •Основи проектування конспект лекцій
4.7.2. Типи фільтрів
суттєвим елементом проектування системи підготовки повітря є вибір фільтрів. Фільтр – найважливіший компонент системи очистки повітря для чистих приміщень, оскільки з його допомогою остаточно встановлюється необхідний ступінь чистоти приміщення. Триступінчасте очищення повітря за допомогою фільтрів грубого, тонкого очищення на першому й другому ступені, відповідно, і мікрофільтрів або фільтрів абсолютно тонкого очищення на третьому ступені дозволяє досягти необхідного результату. Установка перед кожною фільтрувальною групою фільтрів більше низького щабля очищення у вигляді попереднього блоку очистки подовжує загальний термін служби основних фільтрів.
У відповідності з європейськими стандартами ЕN 779, ЕN 1822 та ДСТУ ЕN 1822-1-2001 фільтрувальні елементи класифікуються на групи і класи залежно від якості фільтрування (ефективності або проникності).
Згідно з стандартом фільтрувальні елементи підрозділяються на такі групи:
Група G - фільтри грубого очищення – фільтри попередньої очистки(course dust filters);
Група F - фільтри тонкої очистки (fine dust filters);
Група Н - фільтри (High Efficiency Particular Airfilters) НЕРА;
Група U - фільтри (Ultra Low Penetration Air) ULPA.
Класи фільтрів. Фільтрувальні елементи групи Н і групи U класифікуються в залежності від своїх характеристик. Фільтри групи Н підрозділяються на п’ять класів(табл. 3.9): Н 10; Н 11; Н 12; Н 13; Н 14. Фільтри групи U підрозділяються на три класи: U 15; U 16; U 17;
Таблиця 4.9 Класифікація фільтрів НЕРА і ULPA
Клас фільтра |
Інтегральні значення |
Локальні значення |
||
Ефективність. % |
Проникність, % |
Ефективність. % |
Проникність. % |
|
Н 10 10 |
85 |
15 |
— |
— |
Н 11 1 1 |
95 |
5 |
— |
— |
Н 12 12 |
99,5 |
0,5 |
— |
— |
Н 13 13 |
99,95 |
0,05 |
99,75 |
0,25 |
Н 14 14 |
99.995 |
0,005 |
99,975 |
0,025 |
U 15 |
99,9995 |
0,0005 |
99,9975 |
0,0025 |
U 16 |
99,99995 |
0,00005 |
99,99975 |
0,00025 |
U 17 |
99,999995 |
0,000005 |
99,9999 |
0,0001 |
Фільтри грубого очищення тестуються за допомогою вагового (гравіметричного) методу у якому в якості тестового аерозолю використовується синтетичний пил. Фільтри тонкої очистки тестуються за допомогою фотометричного метода з використанням в якості тестового аерозолю атмосферного пилу. НЕРА і ULPA фільтри тестуються методом підрахунку часток з використанням в якості тестового аерозолю DЕНS (діетілгексілсебацінату) або DОP (діоктілфталату) при цьому визначають інтегральну або локальну ефективність або проникність.
Основними експлуатаційними показниками фільтрів тонкого очищення повітря є: ефективність фільтрації; опір потоку повітря; рівномірність потоку повітря по площі фільтра; пиломісткість. За ефективністю фільтрації фільтри тонкого очищення класифікують по стандартах Eurovent, DIN 24184, JES-RP-CC-001 і JES-RP-CC-007.
НЕРА фільтр у складі повітроочисної системи. Величезне значення для коефіцієнта фільтрації повітроочисної системи має якість фільтрів, їх установка і монтаж. Навіть незначні допуски в підгонці фільтрів до каркасів кріплень можуть серйозно погіршити загальні показники повітроочисної системи. Випробування указують на наявність витоків у фільтрах або каркасах, їх подальше перемішування з потоком відфільтрованого повітря, але не указують загальну фактичну ефективність процесу фільтрації.
Застосування НЕРА фільтрів вимагає створення і підтримки суворих умов режиму експлуатації: температури, вогкості, швидкості повітряного потоку і тиску. Для виконання цих вимог доводиться вмонтовувати спеціальні системи підготовки повітря:
системи підігріву і охолоджування повітря;
системи зволоження і осушення повітря;
системи контролю тиску і швидкості повітряного потоку.
Суворе дотримання заданих параметрів повітря дозволяє забезпечити високоефективну фільтрацію, але істотно збільшеує вартість 1 кубометра обчищеного повітря.
Шар пилу, що накопичується з частинок, що осіли, з часом утрудняє проходження повітря крізь фільтр. Тиск повітря на фільтр зростає і вимагає спеціальної системи контролю, інакше надмірний тиск може “продавлювати” частинки крізь фільтр. Підпорний тиск повітря допомагає утримувати частинки, що осіли, але змушує повітроочисну станцію працювати в безперервному режимі.
Системи підготовки і підтримки постійних параметрів повітря в приміщеннях з НЕРА фільтрами ведуть до 10 – 20 кратного збільшення споживання енергії в порівнянні із звичайними робочими приміщеннями. Конструкція фільтрувальних елементів повинна забезпечувати герметизацію під час встановлення їх у повітропроводах.
Якщо з будь-яких причин розміри фільтрів не дозволяють провести випробування за стандартними умовами випробувань, дозволяється складання двох або більше фільтрів того самою типу або моделі, яке виключає можливість проходження контамінантів у кінцевому фільтрі.
Матеріал фільтрувальних елементів. Фільтрувальний елемент повинен бути вироблений з відповідних матеріалів, здатних витримати звичайне користування та вплив температури, вологості і корозії, які імовірно трапляються. Конструкція фільтрів повинна витримувати механічні навантаження, які можуть впливати на фільтр в процесі його експлуатації.
Фільтрувальний матеріал не повинен під час проходження через нього потоку повітря виділяти пил або волокна, які шкідливо впливають на людину (або механізми).
Характеристики фільтрації. Характеристики фільтрації визначаються ефективністю або проникністю фільтра.
, 4.1
Примітка. Під ефективністю фільтра тонкого очищення повітря розуміється відсоток затримуваних часток відповідного розміру. Наприклад, ефективність фільтра 99,97 % по частках 0,3 мкм означає, що тільки 3 з 10 000 часток розміром 0,3 мкм можуть пройти через цей фільтр.
, 4.2
– ефективність (Е, %) – відсоткове відношення різниці концентрації частинок до Nд і після фільтра Nп до концентрації частинок до фільтра, що надходять до фільтра Nд. Наприклад, ефективність фільтру 99,97% по часткам 0,3 мкм означає, що тільки 3 з 10 000 часток розміром 0,3 мкм можуть пройти через цей фільтр.
, 4.3
Проникність (Р,%) – коефіцієнт “проскоку” відсоткове відношення концентрації частинок за фільтром Nп до концентрації частинок перед фільтром Nд.
На основі скловолокнистих фільтруючих матеріалів виготовляють високоефективні фільтри різних конструкцій: сепараторні з нитяними сепараторами; безсепараторні; одержувані по Molding – і GFS-технології та іш.
Конструктивно усі фільтри представляють прямокутний корпус з деревинно-шаруватих матеріалів, фанери, чи металу їхньої комбінації, у якому герметично установлюється фільтропакет. В окремих випадках функції корпуса виконують зміцнені стінки фільтропакету.
Використання фільтрів з фільтруючими матеріалами на основі ультра – і мікротонкого скловолокна. Використання у фільтруючому матеріалі скляних волокон діаметром 0,25 – 1,0 мкм дозволяє, варіюючи співвідношення вмісту волокон різної товщини, одержувати матеріали необхідної (до 99,999995 %) ефективності, з оптимальним опором потоку повітря і що мають високі експлуатаційні характеристики, такі як: негорючість, термостійкість, високорозвинена (від 1 до 50 м2/г) поверхня волокон і, як наслідок, висока пиломісткість.
Використання в якості добавок різних матеріалів і використання добавок, що модифікують, дозволяє додати фільтруючому матеріалу спеціальні властивості: гідрофобність; бактерицидність; стійкість до стерилізації; адсорбційні властивості.
В фільтрах сепараторної конструкції фільтруючий матеріал покладений складками, і між сусідніми шарами вкладені гофровані сепаратори з полімерної плівки, твердого чи папера алюмінієвої фольги, що утворять канали для повітря. Звичайно такі фільтри мають глибину 150 мм, але для чистих приміщень із турбулентним потоком застосовують фільтри глибиною 300 мм, що мають подвоєну продуктивність.
Перевагами таких фільтрів є: висока жорсткість одержуваного фільтропакету, що дозволяє йому витримувати 10-кратні перевантаження, і якісна рівномірність укладання фільтруючого матеріалу. До недоліків можна віднести велику поверхню контуру герметизації і порівняно велику масу.
В фільтрах з нитяним сепаратором нитки, наклеєні на фільтрувальну полотнину, після складання фільтропакета, утворять необхідний зазор між складками фільтруючого матеріалу. Така конструкція забезпечує велику щільність укладання фільтруючого матеріалу, що дозволяє знизити глибину фільтра.
При зменшенні глибини фільтра і виключенні сепараторів маса фільтра знижується на 30...35 % у порівнянні із сепараторною конструкцією з однаковими значеннями ефективності фільтрації й опору потоку повітря.
До недоліків таких фільтрів варто віднести знижену механічну міцність фильтропакета, що вимагає установки підтримуючої сітки для фільтрів, що працюють при швидкості потоку вище 0,45 м/c і гіршу, у порівнянні із сепараторними рівномірність укладання фільтруючого матеріалу. Це досягається зміною співвідношення вмісту у фільтруючому матеріалі волокон різних діаметрів, причому в багатошарових фільтруючих матеріалах величина опору повітря, що досягається, на 20...30 % нижче, ніж в одношарових за рахунок зменшення числа дефектів.
Подальшим розвитком конструкції фільтрів з нитяним сепаратором є фільтри, вироблені по Molding-технології, що мають V-образну форму каналу, більше рівномірне повітророзподілення по глибині каналу і, унаслідок цього, зменшений на 10–12 % опір потоку повітря.
В безсепараторних фільтрах необхідний зазор між складками фільтруючого матеріалу забезпечується подовжніми гофрами на фільтруючому матеріалі, які формуються на стадії формування паперової маси.
Безсепараторні фільтри фірми "Flanders Filters" (США) формують поперечне гофрування під час обробки вологої полотнини фільтруючого матеріалу з попередньо відформованими подовжніми гофрами з наступним сушінням і монтажем отриманого фільтропакета в корпусі.
В конструкції безсепараторних фільтрів, запатентованих і вироблених фірмою "GFS Luftfilter" Німеччина, необхідні виступи на фільтруючий тканині одержують гарячим формуванням. Потім тканину складають і зазор між складками фіксується полімерними вкладишами, які вклеюються. Така технологія дозволяє одержати фільтри з глибиною зморшок до 250 мм.
Робота з виміру рівномірності потоку фільтрів показала, що основний вплив на рівномірність потоку робить рівномірність укладання фільтруючого матеріалу, а саме дотримання стабільного зазору між його шарами. Сепараторні фільтри за рахунок наявності сепараторів мають по цьому показнику переваги перед фільтрами з нитяними сепараторами і безсепараторними фільтрами.
Нерівномірність потоку сепараторних фільтрів зменшується по мірі видалення точки виміру від торця фільтра. Так на відстані 20 мм вона складає ±50 %, а на відстані 40 мм ± 25 % і лише на відстані більше 200 мм вона набуває значення ±15 %. Нерівномірність повітряного потоку фільтра з нитяним сепаратором складає за тих самих умов ±50 – 80 %.
Цей фактор необхідно враховувати при оснащенні фільтрами тонкого очищення ламінарних шаф і робочих місць, у яких відстань від фільтра до робочої зони звичайно мало.
З перерахованих конструкцій найбільше поширення одержали сепараторні фільтри із сепараторами з алюмінієвої фольги і фільтри з нитяними сепараторами, оскільки технологія виробництва цих фільтрів найбільше відпрацьована, і вони дозволяють вирішувати велику частину задач по очищенню повітря, що подається у чисті приміщення.