- •Національний університет харчових технологій
- •В.М. Поводзинський
- •Основи проектування
- •Фармацевтичних виробництв
- •Курс лекцій
- •1. Загальні принципи проектування
- •Організаційні форми та методи проектування.
- •2. Виробництво лікарських засобів
- •3. Належна виробнича практика (gmp)
- •3.1. Національні правила gmp.
- •3.2.4. Контроль якості.
- •4. Використання Чистих Приміщень у технологіях виробництва лікарських засобів
- •5. Проектування систем підготовки води для фармації
- •1. Загальні принципи проектування
- •Організаційні форми та методи проектування
- •Ситуація, що склалася
- •1.3. Стратегія проектування
- •1.4. Стадії процесу проектування
- •2. Виробництво лікарських засобів
- •2.1 Законодавча та нормативна база виробництва лікарських засобів.
- •2.2 Реєєстраційне досьє
- •2.2.1. Аналітичний нормативний документ на лікарський засіб. Порядок побудови, викладу та оформлення
- •Склад лікарського засобу. Якісні характеристики.
- •Фізико-хімічні властивості, що впливають на біодоступність
- •2.2.1.1. Порядок побудови, викладу і оформлення анд на лікарський засіб
- •2.2.1.2. Характеристики якості, які мають бути наведені у специфікації
- •2.2.1.2. Приклад специфікації на рідкий стерильний лікарський засіб для ін’єкцій
- •2.2.2. Аналітична нормативна документація медичних імунобіологічних препаратів
- •Основні положення розробки анд
- •2.2.1.1. Побудова найменування мібп
- •Структура найменувань
- •2.2.1.2. Побудова і зміст розділів анд
- •2.2.2.4. Приклад специфікації на мібп. Специфікація
- •2.2.2.5. Вимоги до оформлення розділу “методи контролю”
- •Фармакологічна дія лікарського засобу
- •2.2.2.6. Інструкція про застосування мібп.
- •2. Загальна характеристика:
- •3. Склад:
- •5. Код анатомічно-терапевтично-хімічної класифікації "Anatomical Therapeutic Chemical classification system /who" (atc).
- •8. Спосіб застосування і дози.
- •Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку) мібп, що вводяться людині
- •Інформація про мібп, що застосовуються in vitro
- •Інформація, що наноситься на упаковку (етикетку) мібп, що використовуються in vitro
- •2.2.3. Типи регламентів виробництва, склад регламентів виробництва лікарських засобів
- •Контроль виробництва
- •Лінія зв’язку означає факт прийняття рішення!
- •Безпечна експлуатація виробництва та охорона навколишнього середовища
- •2.2.4. Регламенти виробництва імунобіологічних препаратів медичного призначення
- •Біологічна схема виробництва
- •Наступні розділи регламенту ідентичні технічному та технологічному регламентам виробництва лз. Технологічна схема виробництва
- •Апаратурно–технологічна схема виробництва і специфікація обладнання.
- •Викладення технологічного процесу
- •Матеріальний баланс
- •3. Належна виробнича практика (gmp)
- •3.1. Історія виникнення та базові принципи gmp
- •Національні правила gmp
- •3.2. Належна виробнича практика (gmp).
- •3.2.1. Загальні вимоги належної виробничої практики (нвп)
- •3.2.2. Управління якістю
- •3.2.3. Належна виробнича практика лікарських засобів (gmp)
- •3.2.4. Контроль якості
- •3.2.5 Персонал
- •3.2.6. Приміщення та обладнання
- •Загальні вимоги стосовно проектування та експлуатації виробничих зон можна представити в наступному вигляді:
- •3.2.7. Документація
- •3.2.8. Технологічний процес
- •Загальні вимоги до технологічного процесу. Всі стадії та операції повинні здійснювати і контролювати компетентні особи.
- •Валідація. Дослідження з валідації мають сприяти реалізації нвп; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки повинні бути запротокольовані.
- •3.2.9. Контроль якості
- •Проведення випробувань. Аналітичні методи повинні пройти валідацію.
- •4. Використання Чистих Приміщень у технологіях виробництва лікарських засобів
- •Глосарій
- •4.1. Загальні принципи створення та застосування чистих приміщень
- •4.2. Класифікація чистих приміщень
- •4.2.1. Вимоги правил gмр в проектуванні чистих приміщень виробництв лікарських засобів
- •4.2.2. Чисті приміщення у виробництві стерильних лікарських засобів
- •4.2.3. Загальні вимоги до проектування виробництва стерильних лікарських засобів
- •4.4.1. Ізолюючі технології виробництва стерильних лікарських засобів
- •4.4.2. Чисті приміщення у виробництві стерильних лікарських засобів, які підлягають фінішній стерилізації у первинній упаковці
- •4.4.3. Чисті приміщення у виробництва стерильних лікарських засобів у асептичних умовах
- •4.4.4. Технологія видування-наповнення-герметизація
- •4.4.5. Проектні вимоги до приміщень у виробництві стерильних лікарських засобів
- •4.4.6. Персонал у чистих зонах (приміщеннях) виробництва стерильних лікарських засобів
- •4.4.7. Обладнання у чистих зонах (приміщеннях) виробництва стерильних лікарських засобів
- •3.5. Чисті приміщення у виробництві нестерильних лікарських засобів
- •3.5.1. Класифікація виробничих приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів.
- •4.5.2. Підготовка вентиляційного повітря для виробничих приміщень виробництва нестерильних лікарських засобів
- •4.6. Проектування чистих приміщень. Методи забезпечення чистоти.
- •4.6.1. Потоки повітря
- •4.6.2. Швидкість однонаправленого потоку повітря
- •4.6.3. Баланс повітрообміну.
- •3.6.4. Кратність повітрообміну.
- •4.6.5. Перепад тиску.
- •4.6.5. Конструктивні і планувальні рішення чистих приміщень виробництва лікарських засобів.
- •4.6.5.1. Планувальні рішення чистих приміщень
- •4.6.5.2. Кімнати перевдягання. Приміщення підготовки персоналу
- •4.6.5.3. Конструктивні рішення будівельних елементів чистих приміщень.
- •4.6.7. Будівництво чистих приміщень.
- •4.6.5. Атестація чистих приміщень.
- •Етапи атестації Етапи створення Статус чистого приміщення
- •4.7. Підготовка стерильного вентиляційного повітря для чистих приміщень. Глосарій
- •4.7.1. Функції стерильного вентиляційного повітря
- •4.7.2 Способи стерилізації повітряних аерозолів
- •3.4.2.1. Ефект фільтрації
- •3.4.2.2. Механізм фільтрації частинок
- •4.7.2. Типи фільтрів
- •4.7.4. Схеми очистки повітря у виробництві лікарських засобів.
- •5. Проектування систем підготовки води для фармації
- •5.1. Цільове призначення води різних типів
- •5.2. Способи та технологічні схеми отримання води фармакопейної якості
- •5.2.1. Узагальнена технологічна схема очистки води
- •Підготовка виробництва
- •5.2.2. Вихідний контроль води питної
- •5.2.2 Пом’якшення води
- •5.2.3. Знесолювання води
- •5.3. Отримання води очищеної та води для ін’єкцій
- •5.4.1 Використання дистиляції для одержання води очищеної та води для ін’єкцій
- •5.5. Пірогенні речовини у фармації
- •Основи проектування конспект лекцій
3.4.2.1. Ефект фільтрації
НЕРА фільтр є ключовою ланкою системи, від якої залежить ефективність роботи всієї повітроочисної станції. Ефективне використання НЕРА фільтрів можливо тільки за умови триступінчатої (щонайменше) фільтрації повітря, що подається, де кожний із ступенів вирішує свою специфічну задачу:
Перший ступінь фільтрації захищає систему підготовки повітря від забруднень, що містяться в зовнішньому (атмосферному) повітрі, що подається в блок підготовки повітря.
Другий ступінь фільтрації забезпечує чистоту приточувань повітроводів від забруднення і розташовується як останній елемент системи підготовки повітря.
Третій ступень - саме НЕРА фільтр, що забезпечує чистоту повітря що поступає безпосередньо в приміщення.
Без додаткових фільтрів очищення повітря неможливо забезпечити термін служби НЕРА фільтру 6-12 місяців. Багатоступенева фільтрація повітря веде до збільшення аеродинамічного опору системи і вимагає підвищеного тиску.
3.4.2.2. Механізм фільтрації частинок
Високоефективні НЕРА фільтри містять волокна діаметром 0,65 - 6,5 мкм, відстань між якими складає від 10 до 40 мкм. Принцип HEPA фільтрації заснований не на обмеженні здатності частинок проникати в проміжки між волокнами (ефект сита), а в зміні ліній повітряного потоку.
Ефект сита діє, коли відстань між двома волокнами менше діаметра частинки (рис. 4.10). Цей тривіальний ефект особливо небажаний в НЕРА фільтрах, але позбувся його практично неможливо. В цьому випадку фільтр блокується частинками, що осіли, утрудняє проходження повітря через нього, зменшується швидкість фільтрування, збільшеується тиск, термін служби фільтру скорочується.
Рис. 4.10. Схема затримки часток за рахунок ефекту сита.
Ефект інерції виявляється для всіх частинок розміром більше 1 мкм. Завдяки великій інерції частинка аерозолю при набіганні на перешкоду не слідує лінії струму і не відхиляється разом з повітрям, що огинає волокно, а продовжує прямолінійний рух до безпосереднього зіткнення з перешкодою (рис. 4.11). Ефект інерції не істотний для звичайних швидкостей фільтрації і більшості мікробіологічних об’єктів і не враховується в багатьох моделях фільтрів, оскільки для цього цілком достатньо ефекту зчеплення.
Рис. 4.11. Схема затримки часток за рахунок ефекту інерції.
Ефект зчеплення виявляється якщо лінія струму повітря проходить близько до фільтрувального волокна (рис. 4.12). Тоді будь-яка частинка розміром 1 мкм і більше зачіпляється за перешкоду усередині цілого ряду волокон завдяки природним силам. Вірогідність цього дуже висока, оскільки повітряний потік проходить через величезну кількість волокон.
Рис. 4.12. Схема затримки часток за рахунок ефекту зчеплення.
Ефект дифузії має значення для частинок, що наближаються до молекулярних габаритів (розмірами менше 0,1 мкм) з відповідно невеликою масою, які скоюють хаотичний інерційний рух в сторони від ліній повітряного струму (броунівський рух). Дифузійні частинки безладно переміщаються на відстані, що перевищують їх діаметр, і цей феномен винен в їх прикріпленні до волокон (рис. 4.13). Малі швидкості повітряного потоку збільшеують вірогідність торкання волокна частинкою, оскільки вона проводить більше часу поблизу нього. Проте згодом частинка може відкріплятися від волокна і знову повернутися в повітряний потік.
Рис. 4.13. Схема затримки часток за рахунок ефекту дифузії.
Висновок. Ефекти інерції (impaction), зачіпляють (interception) і дифузії (diffusion) є основними з погляду процесів фільтрації в НЕРА фільтрах.
Хоча НЕРА фільтри теоретично здатні видаляти частинки з розмірами аж до 0,01 мікрона, показники їх роботи в цьому діапазоні не лінійні і ефективність фільтрації різко знижується. Для волоконних фільтрів існує розмір частинки з максимальною проникаючою здатністю — Most Penetrating Particle Size (MPPS). Для НЕРА фільтрів MPPS знаходитися в інтервалі між 0,1 і 0,3 мкм. Коефіцієнт фільтрації в цьому проміжку украй нестабільний і залежить від швидкості повітряного потоку, вогкості повітря та ін. чинників.
Механізм утримування частинок. До теперішнього часу механізм утримування частинок НЕРА фільтрами розглянутий в припущенні, що після контакту з волокном, частинка приєднується до нього статичним електричним тяжінням або ж просто фізичним кріпленням. Завдяки цим поверхневим силам (сили Ван-дер-Ваальса) частинки будуть утримуються у фільтруючому елементі.
Це безперечно для частинок небіологічного походження. Механіка взаємодії біологічних частинок з волоконною структурою НЕРА фільтру має іншу природу.
Перш за все необхідно взяти до уваги той факт, що біологічні частинки є динамічними живими організмами, які не хочуть залишатися прикріпленими до сухих поверхонь без поживного середовища. Здібність бактерій і найпростіших мікроорганізмів до цілеспрямованого руху генетично обумовлена наявністю на їх поверхні різного роду джгутиків і ворсинок. Біомеханічні властивості мікроорганізмів наочно доведені за допомогою електронної мікроскопії і кількісної обробки електронних мікрофотографій.
Рухомі мікроорганізми рухаються до хімічних атрактантів (привертаючим речовинам, наприклад – поживному середовищу) і ухиляються від хімічних репелентів. Рухомі бактерії самі можуть звільняти себе від прикріплення до волокон фільтрацій і знову повертатися в повітряний потік і, таким чином, рухатися уздовж волокон у пошуках вологи, вогкості і поживних речовин.
Накопичені у фільтрах живі мікроорганізми здатні рости на середовищі без додавання поживних речовин. Концентрація біологічних частинок приводить до прискорення їх розмноження, “проростанню” крізь фільтр (наприклад Escherichia coli) і посиленому виділенню мікробних токсинів. При конденсації у фільтрах вологи або недостатньому відведенні вологи існує ризик розвитку в них цвілі. Розмноження мікрофлори веде до інтенсивного забивання пір фільтру і різкого зниження його фільтруючої здатності. В цих випадках концентрація частинок біологічного походження може бути на виході фільтру більше, ніж на вході. Ця обставина примушує проектувальників чистих приміщень в ситуаціях з небезпечними мікроорганізмами використовувати навіть подвійну НЕРА фільтрацію повітря. Частковим рішенням є установка деякими виробниками бактерицидних ламп з тильної сторони фільтрів, проте ефективність невисока, а також додаються проблеми з озоном і токсинами через використовування ультрафіолетового випромінювання. час не існує наукових відомостей про вимірювання впливу рухливості або ефекту “проростання крізь” на ефективність мікробіологічної фільтрації. Розрахунок вірогідності проникнення мікроорганізмів через НЕРА фільтри і ефективність усунення біологічних частинок в термінах відсотка утримування невідомі.
Відпрацьовані встановлений ресурс НЕРА фільтри не підлягають регенерації і після накопичення граничної кількості забруднень повинні заміняться новими. Якщо фільтри використовувалися для очищення повітря від небезпечних мікроорганізмів, то їх демонтаж і утилізація вимагають спеціального комплексу заходів.
НЕРА фільтри не ефективні проти вірусів і мікроорганізмів розмірами менше 0,3 мкм. Як наголошується деякими біологами, використовування НЕРА фільтрів може спровокувати еволюційний тиск цих малих мікроорганізмів.