Фізико-хімічні властивості, що впливають на біодоступність

При загальному описі характеристик активних фармацевтичних речовин, наведених в АНД, затверджених в Україні, або в ДФУ або інших фармакопеях, або не наведених у них, потрібно вказувати ті характеристики, від яких може залежати біодоступність лікарського засобу:

кристалічну форму і коефіцієнти розчинності;

розмір часток (при необхідності після їх розпилювання);

стан сольватації;

коефіцієнт розподілу масло/вода.

Мають бути додатково надані: Дані щодо вихідних речовин:

- сертифікати якості фірм-виробників субстанції і допоміжних речовин, що використовуються для виробництва лікарського засобу;

- у разі використання при виробництві лікарського засобу активної фармацевтичної або допоміжної речовини, які описані у провідних фармакопеях:

- ксерокопії НД на активну фармацевтичну речовину;

- ксерокопії НД на допоміжні речовини, що входять до складу лікарського засобу.

Дані щодо матеріалів упаковки:

- тип пакувального матеріалу з зазначенням, зокрема якісної структури компонентів упаковки та посиланням на нормативні документи, вимогам яких має відповідати пакувальний матеріал;

- ксерокопії НД на пакувальні матеріали;

- опис укупорки (характер та метод);

- опис методу розкриття упаковки та за необхідності пристроїв;

- інформація про упаковку (однодозова чи многодозова) та про дозуючі пристрої;

- ксерокопію висновку державної санітарно-гігієнічної експертизи, що зареєстрований МОЗ України, про можливість використання пакувальних матеріалів для певного лікарського засобу (для пакувальних матеріалів імпортного виробництва).

Контрольні іспити лікарського засобу.

Сукупною частиною реєстраційного досьє є контрольні іспити лікарського засобу До всіх лікарських засобів необхідно застосовувати відповідні положення ДФУ або інших фармакопей на лікарські форми та лікарські засоби.

Загальні характеристики лікарського засобу. Випробування лікарського засобу завжди мають включати певні випробування його загальних характеристик. Ці випробування, в залежності від того, що застосовується, мають бути пов’язані з контролем середньої маси і максимальних відхилень, механічними, фізичними або мікробіологічними випробуваннями, визначенням органолептичних характеристик, фізичних характеристик, таких, як густина, рН, показник заломлення та інше за Інструкцією

Необхідно детально описати умови проведення випробувань, обладнання/прилади, що використовується, і норми, якщо вони не наведені в вимогах ДФУ або інших фармакопеях, і якщо описані в фармакопеях методи не застосовні.

Тверді лікарські форми, призначені для прийому всередину, крім того мають бути досліджені іп vitro для визначення ступеня вивільнення і розчинення активної фармацевтичної речовини або інгредієнтів. При необхідності такі дослідження можуть бути проведені і в разі інших способів введення на вимогу компетентних органів зацікавлених держав ЄС.

Якісне та кількісне визначення активної фармацевтичної речовини. Якісне і кількісне визначення активної фармацевтичної речовини має бути проведено або на репрезентативній пробі, відібраній із зробленої серії, або на певній кількості дозованих одиниць, що аналізуються окремо.

Максимально допустиме відхилення вмісту активної фармацевтичної речовини у лікарському засобі на момент його виробництва не повинне перевищувати ± 5 %, (за винятком відповідним чином обгрунтованих випадків. На підставі проведених випробувань стабільності мають бути запропоновані і обгрунтувані граничне допустимі кількості активних фармацевтичних речовин у лікарському засобі аж до закінчення рекомендованого терміну придатності.

У виняткових випадках, при дотриманні виробником правил Належної виробничої практики, якщо лікарський засіб має особливо складний склад, і кількісне визначення активних фармацевтичних речовин, які численні і містяться в дуже малих кількостях, вимагає проведення складних досліджень, що утруднено для кожної серії, яка виробляється, кількісне визначення одного або декількох активних фармацевтичних речовин, що містяться в лікарському засобі, можна не проводити за умов, якщо такі кількісні визначення проводять на проміжних стадіях технологічного процесу.

Якщо фізико-хімічні методи не можуть дати адекватну інформацію про якість лікарського засобу, потрібно обов’язково провести кількісне визначення біологічними методами іп vivo або іп vitro. По можливості при таких дослідженнях потрібно використати і стандартні речовини, і статистичний аналіз, що дозволяє визначити довірчі межі.

Якісне і кількісне визначення допоміжних речовин. Для допоміжних речовин настільки, наскільки це необхідно, потрібно провести випробування ідентифікації. Для консервантів обов’язкові випробування з визначення верхньої і нижньої меж вмісту. Для інших допоміжних речовин, здатних негативно впливати на фізіологічні функції, обов’язкове визначення верхніх меж. Якщо допоміжна речовина може вплинути на біодоступність активної фармацевтичної речовини, то обов’язкове визначення верхніх і нижніх меж її вмісту, за винятком випадків, коли необхідна біодоступність гарантується іншими адекватними випробуваннями.

Для антимікробних консервантів, що входять до складу лікарських засобів, що не стерилізуються в процесі виробництва, необхідно надавати дані про ефективність антимікробних консервантів відповідно до вимог ДФУ, при цьому на етикетці упаковки необхідно вказувати термін зберігання лікарського засобу після розкриття первинної упаковки.

Випробування безпеки. Мають бути наведені докладні відомості про випробування безпеки, таких, як визначення стерильності, бактерійних ендотоксинів, пірогенів і місцевої переносимості на тваринах, в тих випадках, коли такі випробування необхідно виконувати регулярно для підтвердження якості лікарського засобу.

Дані щодо стабільності. Потрібно привести опис досліджень, на підставі яких визначаються запропонований термін придатності, рекомендовані умови зберігання і специфікації до часу закінчення терміну придатності.

Якщо в лікарському засобі можливе утворення продуктів розкладу, то це має бути вказано і мають бути наведені методики визначення їх характеристик і методики випробувань.

У висновках мають бути представлені результати аналізів, які обгрунтовують запропонований термін придатності при рекомендованих умовах зберігання, і специфікації на лікарський засіб до часу закінчення терміну придатності при цих рекомендованих умовах зберігання.

Має бути вказаний граничне допустимий рівень продуктів розкладу на момент закінчення терміну придатності.

Якщо можливий ризик взаємодії лікарського засобу з первинною упаковкою, особливо у разі ін’єкційних лікарських засобів або аерозолів для внутрішнього застосування, то мають бути представлені результати досліджень з цього питання.

Потрібно привести:

- відомості про умови зберігання та періодичність тестування;

• характеристики, що визначаються (фізичні, хімічні, мікробіологічні, фармакотехнологічні, характеристики щодо упаковки);

• висновки щодо термінів та умов зберігання, а також при необхідності, термінів зберігання після першого розкриття упаковки для лікарських засобів неодноразового використання;

• дані щодо ефективності антимікробних консервантів;