4.2.3. Загальні вимоги до проектування виробництва стерильних лікарських засобів

Щоб зводити до мінімуму ризик контамінації мікроорганізмами, частками і пірогенними речовинами, до виробництва стерильної продукції пред’являються особливі вимоги. Особливо важливе значення має забезпечення якості; при цьому типі виробництва необхідно ретельно дотримуватися способів виготовлення і методики, які ретельно організовані та пройшли валідацію.

Різні операції по підготовці компонентів, продукту і наповненню повинні виконуватись в роздільних зонах усередині чистого приміщення.

Виробничі процеси у виробництві стерильних лікарських засобів умовно поділяються на дві категорії:

• ті, що передбачають фінішну стерилізацію, тобто стерилізацію в герметичній первинній упаковці на завершальній (термінальній) стадії виробництва;

• ті, що не передбачають фінішну стерилізацію і виконуються в асептичних умовах на одному чи всіх етапах.

У першому випадку стерилізація може проводитися різними способами: фізичними; хімічними; біологічними. Серед фізичних способів обробки найбільше популярні – термічний (стерилізація вологим жаром, сухим жаром), стерилізація радіацією (використання жорсткого опромінення). В якості прикладу хімічної обробки може бути використана стерилізація окисом етилену.

Для лікарських засобів, які не можуть бути простерилізовані в остаточній первинній упаковці, і які ушкоджуються наведеними вище чинниками застосовують фільтрацію. Цей випадок відноситься до виробництв де виробляють або використовують біологічно активні і інші препарати, що чутливі до термічної стерилізації, або до інших стерилізуючих чинників і потребують асептичних умов виробництва.

Під асептичним умовами (процесом) розуміється "виробництво асептичного наповнення в контейнери і/або виробництво продукції у контрольованому навколишньому середовищі, у якій виконується регульоване постачання повітрям матеріалів, устаткування і персоналу з метою забезпечення перебування забруднення мікроорганізмами і частинками у припустимих межах.

Асептичне наповнення - це частина асептичного процесу, де відбувається наповнення попередньо стерилізованим продуктом і/або пакування в стерильний контейнер і закупорювання.

Чисті зони для виробництва стерильних лікарських засобів класифікуються відповідно до необхідних характеристик оточуючого середовища. Кожен виробничий процес вимагає визначеного рівня чистоти навколишнього середовища в “експлуатованому” стані, щоб мінімізувати ризик забруднення продукту або використовуваних матеріалів частинками або мікроорганізмами. Для того, щоб відповідати необхідним умовам "у експлуатації", ці зони повинні проектуватися так, щоб забезпечити заданий клас чистоти повітря в "оснащеному" стані. У "оснащеному" стані система чистого приміщення цілком готова, технологічне устаткування встановлене і працює, але виробничий персонал відсутній. У стані “у експлуатації” - “функціонуючий стан” система чистого приміщення й устаткування працюють у встановленому порядку з необхідним числом персоналу.

Для виробництва стерильних лікарських препаратів можна, як правило, виділити чотири типи зон (табл. 4.1.):

• Тип А: Локальні зони для операцій з високим ступенем ризику, наприклад, зони наповнення, закупорки, викривання ампул, здійснення з’єднань в асептичних умовах. Як правило, такі умови забезпечуються робочою зоною з ламінарним потоком повітря. Системи ламінарного потоку повітря повинні забезпечувати однорідну швидкість повітря 0,45 м/с ± 20%.

• Тип В: Для випадку асептичної підготовки і наповнення - простір, що оточує зону типу А.

• Типи С і D: чисті зони для виконання менш відповідальних етапів виробництва стерильних продуктів.

Таблиця 4.1. Приклади операцій, які необхідно виконувати в зонах із різними класами чистоти

Клас	Приклади технологічних операцій для продукції, що стерилізується в первинній упаковці
А	Наповнення продукцією, коли ризик для якості продукції внаслідок контамінації майже виключений
С	Приготування розчинів, коли ризик ризик для якості продукції внаслідок контамінації майже виключений. Наповнення продукцією
D	Приготування розчинів і підготування компонентів первинної упаковки для подальшого наповнення
Клас	Приклади технологічних операцій для приготування в асептичних умовах
A	Приготування і наповнення в асептичних умовах
С	Приготування розчинів, які підлягають фільтрації
D	Робота з компонентами первинної упаковки після миття

Класифікація зон по аерозольному забрудненню повітря частинками дана в табл. 4.2.

Таблиця 4.2. Типи чистих зон для виробництва стерильних препаратів (по GМР ЄС) та відповідно по НВП

Тип зони	в “оснащеному стані”		в стані “експлуатації” (функціонуючий) стан
	Максимально допустима кількість частинок в 1 куб. м повітря, з розміром більшеим чи рівним
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3500	0	3500	0
В	3500	0	350000	2000
С	350000	2000	3500000	20000
D	3500000	20000	не визначено (с)	не визначено (с)

При цьому потрібно врахувати, що у зонах типів В, С і D кратність повітрообміну повинна визначатися з урахуванням розміру приміщення, що знаходиться в ньому устаткування і персоналу. Для зон типів А, В і С система постачання повітрям повинна мати відповідні фільтри, такі як НЕРА - фільтри.

Рівень забруднень частинками, показаний у таблиці 4.2 для "оснащеного" стану, повинен досягати після завершення процесу по закінченні короткого періоду часу (15-20 хв) за відсутності персоналу. Показаний у таблиці рівень забруднення частинками для зони типу А в стані "в експлуатації" повинен підтримуватися в зоні, що безпосередньо оточує продукт, завжди, коли продукт або відкритий контейнер піддаються дії навколишнього середовища.

Правила НВП (GМР) містять норми на мікробіологічну чистоту різних зон "в експлуатації" (табл. 4.3.). Норми дані в числі КУО - кількості колонієутворюючих одиниць.

При виконанні операцій в асептичних умовах повинен проводитися контроль мікробіологічної чистоти із використанням таких методів, як седиментація часток та мікроорганізмів на пластини, відбір проб з об’єму повітря і з поверхонь (наприклад, за допомогою змивів і контактних пластин).

Потрібно також додатково здійснювати мікробіологічний контроль, коли не проводяться технологічні операції, наприклад, після валідації систем, очищення і санітарної обробки.

Таблиця 4.3. Рекомендовані межі при мікробіологічному контролі чистих зон у функціонуючому стані

Рекомендовані межі мікробіологічної контамінації*
Клас	Проба повітря, КУО/м^3	Седиментація на пластину (d =90мм), КУО/4год.**	Контактні пластини (d = 55 мм), КУО/пластина	Відбиток 5 пальців у рукавичці, КУО/рукавичка
A	<1	<1	<1	<1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	-
D	200	100	50	-

* Примітка 1. Наведено середні значення.

** Примітка 2. Окремі пластини для седиментації можуть експонуватися менше 4 годин.

У таблиці 4.4. показана класифікація чистих приміщень згідно міжнародному стандартові ISO 14644-1 "Класифікація чистоти чистих приміщень і чистих зон по аерозольним забрудненням, 1998.

Таблиця 4.4. Класифікація чистих приміщень по стандарту ISO 14644-1

Клас чистоти	Гранично припустиме число частинок у 1 куб. м повітря розміром, рівним і перевищуючим (мкм)
	0,1	0,2	0,3	0,5	1,0	5,0
ISO 1	10	2
ISO 2	100	24	10	4
ISO З	1000	237	102	35	8
ISO 4	10000	2370	1020	352	83
ISO 5	100000	23700	10200	3520	832	29
ISO 6	1000000	237000	102000	35200	8320	293
ISO 7				352000	83200	2930
ISO 8_				3252000	832000	29300
ISO 9				35200000	8320000	293000

Таблиця 4.5. Класифікації чистих приміщень за різними стандартами

ISO 14644-1	ГОСТ Р 50766-95	Стандарт США 209 Е	Стандарт США 209 D
ISO 1	Р 1	-	-
ISO 2	Р 2	-	-
ISO 3	Р 3 (1)	М 1.5	1
ISO 4	Р 4 (10)	М 2.5	10
ISO 5	Р 5 (100)	М 3.5	100
ISO 6	Р 6 (1000)	М 4.5	1000
ISO 7	Р 7 (10000)	М 5.5	10000
ISO 8	Р 8 (100000)	М 6.5	100000
ISO9	Р 9 (1000000)	-	-

Цій класифікації відповідає і російський стандарт ГОСТ Р 50766-95 "Помещения чистые. Классификация. Методи аттестации. Основные требования". Він відрізняється тільки тим, що замість ISO зазначене позначення Р (російський) і для зручності додано в дужках клас чистоти по американському стандарту 209D. Наприклад, клас ISO 5 має позначення Р 5 (100), що не змінює сутності, але полегшує сприйняття нової класифікації.

До останнього часу у світовій практиці використовувалися різні підходи до класифікації (табл. 4.2), з них найбільшу популярність одержала проста і наочна класифікація по Федеральному стандарту США 209.

У 1963 р. у США Інститутом вивчення навколишнього середовища (ІЕS) було створено перший стандарт по чистих приміщеннях – Федеральний стандарт США 209А. Він вплинув на розвиток техніки чистих приміщень і стандартизації в області контролю мікрозабруднень в усьому світі.

Подальші його модифікації 209В, 209С, 209D мали ту ж класифікацію. Відповідно до неї клас чистого приміщення дорівнює максимально припустимому числу частинок розміром 0,5 мкм і більше у 1 куб. футі повітря. Наприклад, у 1 куб. футі повітря приміщення класу 100 повинно бути не більше 100 часток розміром 0,5 мкм і більше. Завдяки цій простоті стандарт 209 використовувався фактично як міжнародний стандарт протягом декількох десятиліть, не дивлячись на достатню кількість національних стандартів. В останні роки здійснений перехід до метричної системи в області чистих приміщень. Спочатку був прийнятий стандарт США 209Е, а потім міжнародний стандарт ISO, на який, у найближчий час перейдуть провідні країни світу.

Існують і спеціалізовані системи класифікації чистих приміщень і чистих зон. Наприклад, у Правилах виробництва лікарських засобів – GМР ЄС і стандарті ISO 13408 "Асептичне виробництво продукції охорони здоров’я", відображено особливості побудови чистих приміщень для виробництва лікарських засобів і виробів медичної техніки.

Значення максимально припустимого числа аерозольних частинок у "оснащеному" стані у відповідності з НВП (GМР), що відповідають класифікації по Федеральному стандарту США 209 Е і класифікації ISO такі:

типи А і В відповідають класу 100; М 3,5; ISO 5;

тип С відповідає класу 10000; М 5.5; ISO 7;

тип D відповідає класу 100000; М 6.5; ISO 8.

Таблиця .4.6. Межі, що рекомендуються, для припустимого мікробіологічного забруднення чистих зон у стані "в експлуатації"

Тип зони	Межі, що рекомендуються, для мікробіологічного забруднення (а)
	в повітрі, КУО/м^3	седиментаційне осадження на пластину діаметром 90 мм, КУО за 4 год. (b)	контактні пластини діаметром 55 мм, КУО/пластина	відбитків 5 пальців в рукавиці, КУО/рукавиця
А	1	1	1
В	10	5	5	5
С	100	50	25	-
D	200	100	50	-

Особливості технології виробництва стерильних лікарських засобів визначають ряд вимог до організації приміщень та дій персоналу

Стерильну продукцію необхідно виробляти в чистих зонах, доступ у які персоналу і (або) надходження обладнання, сировини і матеріалів має здійснюватися через повітряні шлюзи. Чисті зони мають обслуговуватися таким чином, щоб відповідати стандарту чистоти, і постачатися повітрям, що пройшло через фільтри відповідної ефективності.