•различиями в пищевом статусе.

Очень часто индивидуальная чувствительность связана с общим состоянием здоро-

вья. Так, люди с БА более чувствительны к действию воздушных поллютантов. Такие факторы образа жизни, как курение, употребление алкоголя и лекарственных препаратов может усиливать чувствительность к токсикантам. С другой стороны, люди с крепким здоровьем и хорошим питанием могут быстрее метаболизировать и выводить из организма токсические вещества.

Факторы индивидуальной чувствительности, приобретеные в процессе онтогенеза, такие как физиологические изменеия или изменения, вызванные болезнью, индукция или ингибирование ферментов диетическими факторами очень важны, но их вклад очень трудно изучать.

Огромные различия в индивидуальной чувствительности к экологическим факторам ведёт к трудностям в определении имеющихся рисков, особенно в области малых доз, которые действуют на большинство населения.

Патологические реакции к самым разнообразным воздействиям внешней среды получили название экогенетических. Классическим примером экогенетической реакции, вызванной пищевым фактором, является непереносимости лактозы, находящейся в молоке. Практически во всех популяциях мира различия в полиморфизме по ферменту лактаза носят не качественный, а количественный характер. Это означает, что везде имеются как устойчивые индивиды, так и неспособные метаболизировать молоко.

Индивитуальная чувствительность к физическим факторам

Проявления метеочувствительности зависят от типа нервной системы: чаще у лиц со слабым (меланхолики) и сильным неуравновешенным (холерики) типом. У людей уравновешенного типа (сангвиники) метеочувствительность проявляется лишь при ослаблении организма.

Чувствительность к УФИ

Критерием чувствительности кожи к УФ-излучению является ожоговый порог загара. Он характеризуется временем первичного воздействия УФ-излучения (то есть до формирования пигментации), после которого возможна безошибочная репарация ДНК. В средних широтах выделяют 4 типа кожи:

1.Особо чувствительная светлая кожа. Быстро краснеет, плохо загарает. Индивидуумы отличаются голубым или зелёным цветом глаз, наличием веснушек, иногда рыжим цветом волос. Ожоговый порог загара – 5-10 минут.

2.Чувствительная кожа. У людей данного типа голубые, зелёные или серые глаза, светло-русые или каштановые волосы. Ожоговый порог загара – 10-20 минут.

3.Нормальная кожа (20-30 мин.). Люди с серыми или светло-карими глазами, тёмнорусыми или каштановыми волосами.

4.Нечувствительная кожа (30-45 мин.). Индивидуумы с тёмными глазами, смуглой кожей и тёмным цветом волос.

Степень загара

Чувствительность к вибрации

Развитию вибрационной патологии наиболее подвержены люди с группой крови 0 (I). Фенотип MN является маркёром раннего развития вибрационной болезни. Различные варианты течения вибрационной болезни связаны с фенотипами групп крови системы Р. Так, для носителей фенотипа З+ развитие вибрационной болезни наиболее вероятно по типу вегетосенсорной полинейропатии, а у обладателей фенотипа Р- - по церебрально-периферического ангиодистонического синдрома.

35

Наиболее чувствительными к вибрационному возднйствию являются лица грудного (торакального) и неопределённого типа телосложения с фенотипами MN и Р-. У них наблюдается развитие вибрационной болезни в ранние сроки воздействия. Один из наиболее существенных фактров раннего развития вибрационной болезни у больных с фенотипом MN являются нарушения в системе гемостаза. Наиболее устойчивыми к данному виду паологии являются представители мускульного и брюшного соматотипов с фенотипами MM, NN, P+, P-.

Высокий риск развития пневмокониоза на фоне вибрационной болезни существует у лиц с неопределённым соматотипом и фенотипом Р+.

Радиочувствительность

Человеческая популяция не является однородной по отношентю к радиочувствительности. Существуют группы людей с повышенной радиочувствительностью. Среди них чаще встречаются случаи как детерминистических, так и стохастических эффетов радиационного воздействия. Одной из причин повышенной радиочувствительности является гетерозиготное носительство мутантного гена АТМ (АТ гетерозиготы). Такое носительство встречается приблизительно у 1 % населения США.

У людей с повышенной радиочувствительность чаще развиваются катаракта (детерминистический эффект), а также онкогенная трансформация (стохастический эффект).

Адаптация к психогенным факторам

Адаптация к психогенным факторам протекает неодинаково у лиц с разными типа ВНД. У людей к крайними типами организации (холериков, меланходиков) эта адаптация нестойкая. При продолжении воздействия психогенных факторов происходит срыв высшей нервной деятельности с развитием расстройств адаптации. При этом дезорганизуются как психические, так и вегетативные функции (см лекцию IХ).

Повышенной чувствительностью к различным нагрузкам (психогенным, алкоголю, УФ излучению) обладают лица с синдром Жильбера (наследственая патология печени). У больных с синдромом Жильбера реакция стресса развивается на раздражитель, не являющийся стрессорным для других людей.

Чувствительность к химическим факторам

Индивидуальная чувствительность влияет и на различные реакции организма в ответ на действие химических факторов. Существует множество реакций в ответ на химическое воздействие, так как каждый организм уникален. Это касается в том числе и реакций на медикаменты и кофеин.

На одну и ту же концентрацию химического фактора у одних людей разовьётся выраженная реакция, у других – не разовьётся вовсе. Те, у которых развивается выраженная реакция, считаются чувствительными.

В человеческой популяции наблюдается неодинаковый характер ответных реакций на химические соединения. Часть населения проявляет чувствительность к ним, другая – устойчивость или толерантность. Это обусловлено генетическими и этническими особенностями людских организмов. Эти особенности отражаются на полиморфизме белков, ферментов, антигенов тканевой совместимости, клеточных рецепторов и т.д.

Генетические и этнические особенности организма могут снизить или повысить риск развития заболеваний.

На индивидуальную чувствительность к химическим факторам влияют:

•возраст.

•пол,

•наследственность,

•состояние здоровья,

•образ жизни.

36

Биомаркер химической чувствительности - это мера или индикатор наследственной или приобретенной способности организма отвечать на воздействие специфического ксенобиотика. Биомаркеры химической чувствительности связаны с факторами кинетики и динамики захвата (uptake) и метаболизма экзогенных химических агентов. Следовательно, био-

маркерами химической чувствительности могут быть:

•ферменты детоксикации,

•ферменты репарации,

•изменения молекул-мишеней под влиянием токсических ксенобиотиков.

Врезультате метаболического полиморфизма индивидуальная чувстивительность к химическим факторам может быть в диапазоне от относительно низкой до высокой. С другой стороны, дефекты генов репарации, нестабильность ДНК и т.д. свидетельствуют о чрезвычайно высокой чувствительности у предрасположенных индивидуумов. Гетерозиготные носители мутантных аллелей синдромов хромосомной нестабильности являются контингентом высокого риска по повреждению ДНК с вытекающими последствиями. В общей популяции людей частота гетерозиготного носительства составляет 4%, в Европе – до 13%.

Основной вклад во взаимодействие организма с окружающей средой вносит полиморфизм генов, кодирующих синтез ферментов:

•метаболизирующих ксенобиотики:

o GSTM1 и GSTT1 генотипы

oEPHX1 генотипы с низкой активностью

oCYP1A1 и CYP2E1 активность

•репарации ДНК:

oNucleotide excision repair: XPD exon 23, XPG exon 15, XPC exon 15

oBase excision repair: XRCC1 exon 10

oDouble strand break/recombination repair: XRCC3 exon 7

Виндивидуальной чувствительности организма к химическим факторам очень важна роль приобретенных факторов, таких как: физиологические изменения, изменения, выхванные болезнью, индукция или ингибиция ферментов диетическими факторами и т.д. Однако вклад этих факторов очень трудно изучать из-за огромного индивидуального разнообразия их сочетаний.

Популяция людей может быть разделега на 4 группы («онкодемы») в зависимости от относительного вклада окружающей среды или генетики в риск развития рака:

1. фоновая (background) - случайные мутации у здоровых людей;

2. экологическая группа (environmental) - канцерогены окружающей среды влияют на здоровых людей;

3. экологическая/генетическая группа (environmental/genetic) - канцерогены окружающей среды влияют на людей с генетической предрасположенностью;

4. генетическая группа (генетическая предрасположеннность более важна, чем воздействия окружающей среды).

Чаще всего рак развивается во 2-й и 3-й группах.

Учёт генетической предрасположенности очень важен при профессиональных воздействиях, где концентраця канцерогенов ограничена в пределах так называемых «приемлемых» рисков. Этот подход «приемлемых» рисков не принимает во внимание индивидуальную чувствительность, связанную с различием в индивидуальной фармакокинетики. Поэтому риск развития профессионального канцерогенеза у различных людей может отличаться в

10-200 раз.

Большинство химических канцерогенов (проканцерогенов) требует метаболической активации без котооой они не способны оказывать онкогенетическое воздействие.

Метаболизм – важный фактор в многостадийном процессе канцерогенеза. Так как большинство канцерогенов нуждаются в метаболической активации перед их связыванием с ДНК, вариации в количестве и качестве ферментов, вовлечённых в активацию/инактивацию

37

известных канцерогенов, модифицируют степень взаимодействия канцерогена с ДНК в тка- нях-мишенях.

Количество образуемого в организме канцерогена зависит как от процессов активации, так и от путей детоксикации. Поэтому межиндивидуальные вариации в метаболизме канцерогенов – определяющий фактор в онкологической чуствительности.

Химические канцерогены метаболизируются различными растворимыми и связанными с мембранами ферментами. Различные формы человеческого цитохрома Р450 вовлечены в окислительный метаболизм химических канцерогенов.

Одним из важных ферментов, имеющих отношение к метаболизму химических канцерогенов является по глютатион-S-трансфераза-зета-1 (GSTT1). По степени активности этого фермента всё население делиться на высоко конъюгирующие с глютатионом, слабо конъюгирующие и не способные к конюгации. Во 2-й и 3-й группахз риск развития онкопатологии будет выше, чем в 1-й группе. 17% населения наследуют от родителей дефектный ген по этому ферменту.

Соотношение людей с сильными, средними и слабыми характеристиками антиоксидантных систем защиты в европейской популяции составляет соответственно 5:4:1. Это значит, что около 10 % людей слабо защищены от воздействия токсических химических факторов.

Лица с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах высоко чувствительны к ингаляции озона.

Эндогенные факторы чувствительности организма к экологическим факторам

Возникновение и развитие патологического процесса зависит от взаимодействия экзогенных (экологических) и эндогенных факторов орагнизма.

Кэндогенным факторам относятся:

•Раса

•Этнические особенности

•Экологический портрет

•Наследственность

•Конституция

•Пол

•Возраст

Этнические особенности

Существуют индивидуальные и этнические вариации чувствительности к пищевым факторам и вредным привычкам, таким как алкоголь и курение.

Повышенной чувствительностью к алкоголю отличаются представители монголоидной расы. Это объясняется недостаточностью (пониженной активностью ) лактатдегидрогеназы.

В связи с большими изменениями характера питания в настоящее время выявляются новые экогенетические варианты заболеваний. Так, среди индейцев-догрибов за последние десятилетия отмечен резкий рост частоты заболеваемости определёнными формами сахарного диабета, отличающегося тяжёлым течением. Это увеличение находится в прямой зависимости от изменения рациона питания – включения в него большого количества легко усвояемых углеводов.

В настоящее время доказано, что морфология ферментов, вовлечённых в метаболизм канцерогенов, различается среди различных этнических групп.

Среди африканцев средний риск развития меланомы кожи в 15 раз меньше, чем у европейской расы.

38