Внеклеточная жидкость

Ротовая полость

Желудочно-кишечный тракт Носовая или ротовая полость

Кровь и лимфа ■

Почки

Легкие

_ч

Мягкие ткани

Мочевой пузырь

Секреторные структуры, такие как потовые и молочные железы

Секреты (пот, молоко, слюна, слезы)

Фекалии

М

Выдыхаемый воздух

оча

Рис. 3.2. Пути поступления и распределения в организме человека ксенобиотиков

Чрезкожное поступление. Площадь кожных покровов взрослого человека составляет в среднем 1,6 м², пятилетнего ребенка — 0,8 м². Кожа — не просто пассивный барьер, отде­ляющий организм от окружающей среды. В эпидермальном слое осуществляется метаболизм некоторых ксенобиоти­ков, хотя общая активность процессов не превышает 2 — 6% от метаболической активности печени. Проникновение ве­ществ через кожу осуществляется тремя путями: через эпи­дермис, через сальные и потовые железы, через волосяные фолликулы. Для хорошо проникающих через кожу низкомо­лекулярных и липофильных соединений основным является трансэпидермальный путь. На процесс резорбции в наи­большей степени влияют физико-химические свойства ксе­нобиотиков, и прежде всего их липофильность.

Основная особенность поступления ксенобиотиков че­рез кожу — их токсичность даже в низких дозах. Показано, например, что мыши, получающие при нанесении на кожу 0,3 мкг диоксина на килограмм веса, поглощали 40% аппли-цированной дозы. В то же время мыши, получающие перо-рально от 32 до 320 мкг диоксина на килограмм веса, накап­ливали меньше 20% дозы. Этот факт может играть важное значение в отношении действия химических факторов на человека, так как обычные концентрации, действующие на него, имеют место при низких дозах и на протяжении дли­тельных периодов времени. Примером может служить по­ступление алюминия через кожу за счет использования де­зодорантов, поставляемых в аэрозольных баллончиках.

Резорбция через слизистые оболочки. Слизистые оболоч­ки лишены рогового слоя и жировой пленки на поверхнос­ти. Их функция состоит в осуществлении обмена вещества­ми между организмом и внешней средой. Эти отличия от кожи объясняют, почему многие вещества достаточно легко проникают через слизистые оболочки. Резорбция веществ через слизистые определяется главным образом следующи­ми факторами:

• агрегатное состояние вещества (газ, аэрозоль, взвесь, раствор);

• доза и концентрация ксенобиотика;

• вид слизистой оболочки, ее толщина;

• продолжительность контакта;

• интенсивность кровоснабжения анатомической структуры.

Пероральное поступление. Некоторые ксенобиотики — структурные аналоги жизненно важных химических соеди­нений — могут поступать в организм при помощи активно­го транспорта. Таким же способом проникают гликозиды, среди которых немало высокотоксичных веществ (амигда-лин, дигитоксин, буфотоксин и др.). Однако основным явля­ется механизм пассивной диффузии веществ через эпите­лий ЖКТ.

Ингаляционное поступление. Легкие — орган, предназна­ченный для осуществления обмена веществами, в частности жизненно важными газами, между организмом и окружаю­щей средой. Помимо вдыхаемого 0₂ и другие вещества, на­ходящиеся в форме газа или пара, могут легко проникать че­рез легкие в кровоток. Благоприятным условием всасыва­ния веществ является также большая площадь поверхности легких, составляющая у взрослого человека в среднем 70 м², у четырехлетнего ребенка — 22 м².

Аэрозоль — это смесь фаз. При ингаляции аэрозолей глу­бина их проникновения в дыхательные пути зависит от раз­мера частиц. Обычно размеры частиц в аэрозоли колеблют­ся от 0,5 до 15 мкм, что определяется концентрацией распы­ленного в воздухе вещества: чем выше концентрация, тем крупнее частицы. Глубокому проникновению частиц в дыха­тельные пути препятствует их седиментация на слизистые оболочки. Крупные частицы накапливаются на слизистой верхних отделов дыхательных путей, частицы среднего диа­метра — в более глубоких отделах, и, наконец, мельчайшие частицы могут достичь поверхности альвеол. Седиментации крупных частиц способствуют анатомические особенности органов дыхания. У больших частиц скорость движения в струе воздуха и инерционность больше, чем у мелких, поэто­му при каждом изгибе воздухоносных путей они сталкива­ются с встречающимися на их пути поверхностями и сорби­руются на них.

После резорбции в кровь вещество в соответствии с гра­диентом концентрации распределяется по всем органам и тканям. По большей части вещества распределяются в орга­низме неравномерно. Неодинаково и время пребывания ксе­нобиотиков в различных органах и тканях. Некоторые изби­рательно накапливаются в том или ином органе, ткани, да­же клетках определенного типа. Так, свинец, стронций де­понируются преимущественно в костях и т.д. Токсический процесс далеко не всегда характеризуется повреждением именно тех структур, в которых вещество аккумулируется в наибольшем количестве. Свинец, накопившийся в костях, практически не обладает биологической активностью.

Различные токсиканты могут образовывать с биологи­ческими молекулами ковалентные связи и таким образом накапливаться в тканях. Типичными примерами являются металлы, образующие ковалентные связи с белками и други­ми лигандами и т.д. Мышьяк вследствие высокого сродства к кератину депонируется в ногтях и волосах, свинец — в костной ткани. Чрезмерное поступление железа в организм приводит к развитию гемосидероза, который может сохра­няться на протяжении всей жизни.

Другой механизм депонирования - накопление липо-фильных веществ в жировой ткани. Таким образом, в орга­низме в течение многих лет сохраняются полициклические (полигалогенированные) ароматические углеводороды (ПАУ), некоторые хлорорганические инсектициды (ДДТ и т.д.).

Выделение через легкие. Через легкие выделяются лету­чие (при температуре тела) вещества и летучие метаболиты нелетучих веществ. Выведение осуществляется в соответ­ствии с теми же закономерностями, что и резорбция. Основ­ным механизмом процесса является диффузия ксенобиоти­ка, циркулирующего в крови, через альвеолярно-капилляр-ный барьер. Переход летучего вещества из крови в воздух альвеол определяется градиентом концентрации или парци­альным давлением между средами.

Почечная экскреция. Почки — важнейший орган выделе­ния в организме. Через почки выводятся продукты обмена веществ, многие ксенобиотики и продукты их метаболизма. Масса почек — чуть менее 0,3% массы тела, однако через этот орган протекает более 25% минутного объема крови. Благодаря хорошему кровоснабжению находящиеся в крови вещества, подлежащие выведению, быстро переходят в поч­ки, а затем выделяются с мочой.

Выделение печенью. В отношении ксенобиотиков, попав­ших в кровоток, печень выступает и как орган экскреции, и как основной орган их метаболизма. Печень выделяет хими­ческие вещества в желчь, причем не только экзогенные, но и эндогенные, такие как желчные кислоты, желчные пиг­менты, электролиты.

Выделяющиеся вещества должны проходить через барь­ер, образуемый эндотелием печеночных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами.

Процесс экскреции ксенобиотиков осуществляется в два этапа:

• захват гепатоцитами;

• выделение в желчь.

Другие пути выведения. Некоторое практическое значе­ние имеет выведение веществ с молоком кормящих матерей и секретом потовых, сальных, слюнных желез. Как правило, в основе появления ксенобиотика в секрете желез лежит ме­ханизм простой диффузии. Эти способы экскреции практи­чески не сказываются на продолжительности нахождения веществ в организме, но могут лежать в основе появления отдельных признаков интоксикации (угреобразная сыпь при отравлении полигалогенированными полициклически­ми углеводородами; свинцовая кайма на деснах). Возможно отравление новорожденных, питающихся молоком матери, такими веществами, как галогенсодержащие инсектициды, металлы и т.д.

Элиминация ксенобиотиков в молоко зависит от их свойств. Хорошо растворимые в воде ксенобиотики таким путем практически не выделяются. Жирорастворимые соединения с большим периодом полувыведения обнару­живаются в молоке порой в значительных количествах. Так, в эксперименте установлено, что элиминация хлорсодержа-щих инсектицидов в коровье молоко может составлять до 25% от введенного количества.