■ ^уОН

Диапкоголь

Щит. Р-450

>\^ОН Диалкогольэпоксид

Рис. 4.4. Метаболическая ак­тивация при превращении бенз[а]пирена

Необходимо отметить, что многие природные соединения способны модифицировать ак­тивность системы детоксика­ции. Выше указывалось на то, что эстрогены могут быть мета-болизированы цитохромом Р-450 путем образования 2-гидрокси-эстрона или 16-гидроксиэстрона (см. гл. 3). Относительная актив­ность этих двух путей определя­ет риск возникновения раковых гормонально зависимых новооб­разований. Гидроксилирование в положении С16 ведет к образо­ванию метаболитов, которые усиливают действие эстрогена и увеличивают риск рака молоч­ной железы, в то время как гид­роксилирование в положении С2 дает соединения, которые снижают действие эстрогена и тем самым уменьшают риск воз­никновения онкологического за­болевания. Факторы образа жиз­ни влияют на активность двух путей. Избыточный вес подавля­ет С2-гидроксилирование, в то время как активная физическая деятельность стимулирует эту реакцию. С16-гидроксилирова-ние ускоряется жирной пищей. Фитокомпоненты в пище могут изменять относительный вклад этих путей. Например, индол-3-карбинол в некоторых овощах — мощный индуктор фермента эст-роген-2-гидроксилазы. Еще одним примером метаболической активации может являться катаболизм лекарственного препарата местранола — орального контрацептива, о котором шла речь в предыду-

щей главе. Само лекарство имеет слабое сродство к эстроге-новым рецепторам. В процессе обезвреживания, т.е. демети-лирования, оно превращается в этинилэстрадиол. При этом резко увеличивается сродство соединения к рецепторам, что позволяет ему активно вмешиваться в функционирова­ние эндокринной системы.

Флавоноиды цитрусовых - тангерицин и нобилетин — мощные ингибиторы роста клеток опухоли путем актива­ции цитохрома Р-450.

Гидрофильная модификация ксенобиотиков может про­исходить путем метилирования, т.е. добавления группы СН₃. Этот процесс обычно связан с образованием менее гидрофильных соединений. Донором метильной группиров­ки служит 8-аденозилметионин. Катализируют реакцию ме-тилтрансферазы. Этот способ обезвреживания может быть сопряжен с образованием токсичных продуктов, например метилртути, при помощи бактериальных метилтрансфераз (см. гл. 8).

4.3. Конъюгация

Следующей стадией процесса детоксикации является комплексообразование с некоторыми соединениями, кото­рое облегчает последующее выведение ксенобиотиков из организма. Сюда относится конъюгация с глютатионом, уридиндифосфоглюкуроновой, серной кислотами, глици­ном и др.

Глютатион-8-трансфераза (ГТ-аза) — детоксифицирую-щий фермент, который катализирует реакцию взаимодей­ствия глютатиона с токсичными электрофильными соеди­нениями, приводя к образованию менее ядовитых и более растворимых в воде компонентов, которые могут быть легко экскретированы из организма (рис. 4.5). Компоненты, сти­мулирующие активность ГТ-азы, рассматриваются как инги­биторы злокачественного процесса. Вещества, способные стимулировать деятельность ГТ-азы, включают фталиды в семенах сельдерея, аллилсульфиды в чесноке и луке, дитио-тионы и изотиоцианаты в брокколи и других овощах, лимо-ноиды в цитрусовых.

Один из шести индивидуумов в популяции (примерно 17% населения) наследует от родителей дефектный по глю-татион-8-трансферазе ген. По активности этого энзима всех

Ксенобиотик

Ксенобиотик—ЗСН₂СНС(0)МНСН₂СООН

МНС(0)СН₂СН₂С(МН₂)СООН Ксенобиотик-глютатион

_I

^{Ксенобиотик—ЗСН}₂^СНСООН

НМС(0)СН₃ Меркаптуровая кислота

Рис. 4.5. Схема функционирования глютатиона

Коньюгат сульфоната

Рис. 4.6. Реакции конъюгации ксенобиотиков с глюкуроновой и серной кислотами

людей можно разделить на три группы: клетки которых не способны к конъюгации, слабоконъюгирующие и высоко-конъюгирующие.

В цитрусовых имеется приблизительно 40 лимоноидов. Эти компоненты частично придают вкус плодам. Лимонои-ды обладают способностью тормозить формирование опу­холи, стимулируя ГТ-азу.

Кроме того, терпеноиды типа лимонена, гераниола, мен­тола и кариона действуют как антиканцерогенные веще­ства, стимулируя детоксифицирующий фермент ГТ-азу.

Помимо этого, детоксикация ксенобиотика может про­исходить путем его конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином (рис. 4.6).

Знание биохимических механизмов детоксикации ксено­биотиков позволяет предложить способы их стимуляции, которые будут способствовать снижению риска развития экологически зависимых заболеваний. Известно, что глюку-роновый путь — один из путей распада глюкозы — образует в виде промежуточного продукта активную форму глюкуро­новой кислоты (УДФ-О-глюкуроновую кислоту), которая и используется для образования с ксенобиотиками глюкуро-нидов, обладающих гидрофильными свойствами (рис. 4.7).

Было установлено, что введение в организм О-глюкаро-вой кислоты (сахарная кислота) способствует образованию О-глюкаро-у-лактона (сахаролактона), который ингибирует превращение УДФ-О-глюкуроновой кислоты в глюкуроно-вую кислоту. Данный процесс катализируется р-глюкорони-дазой, для которой упомянутый лактон является ингибито­ром. В свою очередь, накопление активной формы глюкуро­новой кислоты будет способствовать реакции образования глюкуронидов, т.е. процессу обезвреживания чужеродных для организма соединений. Глюкаровая кислота входит в состав фруктов, а также выпускается за рубежом в виде био­логически активной добавки к пище.

Транспортной формой серы, которая способна использо­ваться для детоксикации ксенобиотиков, может являться ме-тилсульфонилметан (МСМ), который содержится в продук­тах растительного (красный перец) и животного происхож­дения (молоко, яйца). Это соединение быстро разрушается при термической обработке. Между тем, выпускаются био­логически активные добавки к пище, которые содержат в обогащенном виде МСМ.

Множественные формы ферментов (изоферменты) — ГТ-аза, УДФ-глюкуронил-трансфераза и сульфотрансфе-

О-глюкаровая кислота 0-галактоза (сахарная кислота) ^аскорбиновая кислота

\ \

\ < О-глюкаро-у-лактон

УДФ-О-галактоза-1-фосфат (сахаролактон) 2-окси-!.-гулоно-у-лактон

НАД

УТФ

|о₂

УДФ-Р-галактоза О-тюкуроно-у-лактон ^оно-у-лактон

удф

Глюкурониды у

УДФ-Р-глюкуроновая кислота 2НАДН-*ч^ 2НАД^-^ ■ УДф-Р-глюкоза

_Л

0-глюкозо-1 -фосфат Р-глюкоза Т\

_{\ \\}

Э-гл юкозо-6-фосфат

_\

О-глюкуроновая кислота

>ч\^НАДФН

»-НАДФ

Ьгулоновая кислота > Ну-»-НАД

^Ь-»-НАДН З-кето-Ьгулоновая кислота

//^СОг Ьксилулоза

//-^НАДФН

НАДФ

Ксилитол //—"НАД

Р-фруктозо-б-фосфат

Р-ксилулоза

НАДН

Пентозо- „ ■фосфатный' путь

Рис. 4.7. Схема глюкуронового пути распада глюкозы

раза — также выражены в организме млекопитающих. Образующиеся при этом соединения выводятся из орга­низма через почки, легкие, кишечник, слюнные, потовые и сальные железы.