Клеточная и вирусная динамика вич [David h., 1996]

Жизненный цикл продуктивно инфицированной клетки	22 дня
Полная ВИЧ-1 продукция	10,3х10^9вирионов в день
Минимальная продолжительность жизненного цикла ВИЧ-1 in vitro	1,2 дня
Длительность жизни вируса в плазме	0,3 дня
Внутриклеточная фаза	0,9 дня
Среднее время необходимое ВИЧ-1 для продукции новой генерации	2,6 дня

При ВИЧ-ин­фек­ции про­ис­хо­дит про­грес­си­ру­ю­щее раз­ру­ше­ние им­мун­ной си­с­те­мы ор­га­низ­ма. Воз­бу­ди­тель СПИ­Да име­ет вы­ра­жен­ный тро­пизм к Т-лим­фо­ци­там. Это обу­сло­в­ле­но чрез­вы­чай­но вы­со­ким аф­фи­ни­те­том гли­ко­про­те­и­на на­ру­ж­ной обо­ло­ч­ки ви­ри­о­на к гли­ко­про­те­и­но­во­му ре­це­п­то­ру Т₄, рас­по­ла­га­ю­ще­му­ся на по­верх­но­сти Т-хел­пе­ров. Ви­рус раз­мно­жа­ет­ся сна­ча­ла в Т-хел­пе­рах и, за­тем рас­про­стра­ня­ет­ся по все­му ор­га­низ­му. По­э­то­му ВИЧ уда­ет­ся вы­де­лить не толь­ко из лим­фо­ци­тов кро­ви и плаз­мы, но и из груд­но­го мо­ло­ка, слю­ны, мо­чи, слёз, эя­ку­ля­та, цер­ви­каль­но­го се­к­ре­та.

При вы­со­кой по­гло­ти­тель­ной и вса­сы­ва­ю­щей спо­соб­но­сти, обиль­ной ва­с­ку­ля­ри­за­ции сли­зи­стой обо­ло­ч­ки мо­че­по­ло­вых пу­тей и пря­мой киш­ки лег­ко от­кры­ва­ет­ся путь ВИЧ в кро­во­ток. Со­дер­жа­щи­е­ся в спер­ме по­ли­ами­ны ока­зы­ва­ют им­му­но­су­п­рес­сив­ное дей­ст­вие, обу­сло­в­лен­ное её тран­с­глю­та­ми­наз­ной ак­тив­но­стью, и оп­ре­де­ля­ют оп­ти­маль­ные ус­ло­вия для про­ни­к­но­ве­ния ви­ру­са в сли­зи­стую обо­ло­ч­ку.

Т-су­п­рес­со­ры яв­ля­ют­ся но­си­те­ля­ми дру­го­го гли­ко­про­те­и­на, не об­ла­да­ю­ще­го род­ст­вом к гли­ко­про­те­и­ну обо­ло­ч­ки ВИЧ. Со­от­но­ше­ние Т-хел­пе­ров и Т-су­п­рес­со­ров в нор­ме со­ста­в­ля­ет 2:1, а при СПИ­Де - 1:5. Из­ве­ст­но, что Т-хел­пе­ры сти­му­ли­ру­ют ра­бо­ту Т-кил­ле­ров, спо­соб­ных раз­ру­шать ми­ше­ни-клет­ки, уве­ли­чи­вать ак­тив­ность ма­к­ро­фа­гов и сти­му­ли­ро­вать про­ду­ци­ро­ва­ние ан­ти­тел В-лим­фо­ци­та­ми. По­да­в­ле­ние же по­пу­ля­ции Т-хел­пе­ров Т-су­п­рес­со­ра­ми ве­дет к уг­не­те­нию это­го про­цес­са.

В-лим­фо­ци­ты осу­ще­ст­в­ля­ют свою функ­цию толь­ко со­в­ме­ст­но с Т-лим­фо­ци­та­ми при ус­ло­вии ре­гу­ля­ции их вза­и­мо­дей­ст­вия бел­ка­ми-ре­гу­ля­то­ра­ми (лим­фо­ки­на­ми), се­к­ре­ти­ру­е­мы­ми Т-хел­пе­ра­ми. Уг­не­те­ние функ­ции Т₄-лим­фо­ци­тов вы­зы­ва­ет ос­лаб­ле­ние спо­соб­но­сти ор­га­низ­ма к им­мун­но­му от­ве­ту у боль­ных СПИД­. У та­ких боль­ных лим­фо­ци­ты-хел­пе­ры в цир­ку­ли­ру­ю­щей кро­ви пра­к­ти­че­с­ки от­сут­ст­ву­ют.

Ус­та­но­в­ле­на троп­ность ВИЧ и к ма­к­ро­фа­гам - ак­тив­ным за­щит­ни­кам от ин­фек­ций. Ма­к­ро­фаг спо­со­бен к фа­го­ци­то­зу и се­к­ре­ции ан­ти­ба­к­те­ри­аль­ных бел­ко­вых ве­ществ, явя­лет­ся по­мощ­ни­ком Т-кил­ле­ров, унич­то­жа­ю­щих чу­же­род­ные суб­стан­ции, уча­ст­ву­ет в диф­фе­рен­ци­ров­ке ти­мо­ци­тов и ство­ло­вых кро­ве­твор­ных кле­ток. Экс­пе­ри­мен­таль­но до­ка­за­но, что Т-кил­ле­ры не ак­тив­ны при от­сут­ст­вии в сре­де ма­к­ро­фа­гов. Ма­к­ро­фа­ги спо­соб­ны про­ти­во­дей­ст­во­вать ро­с­ту опухолевых кле­ток и осу­ще­ст­в­лять ре­гу­ля­цию им­мун­но­го от­ве­та.

Ко­г­да опи­сан­ные вы­ше им­мун­ные про­цес­сы сни­жа­ют­ся до оп­ре­де­лён­но­го уров­ня, че­ло­век ста­но­вит­ся уяз­ви­мым для ши­ро­ко­го спек­т­ра оп­пор­ту­ни­сти­че­с­ких ин­фек­ций и ред­ко встре­ча­ю­щих­ся зло­ка­че­ст­вен­ных но­во­об­ра­зо­ва­ний, по­я­в­ле­ние ко­то­рых слу­жит кли­ни­че­с­ким по­ка­за­те­лем ле­жа­ще­го в их ос­но­ве им­мун­но­го де­фи­ци­та.

Развитие ВИЧ-инфекции прямо или косвенно связано с вирусной инфекцией или репликацией. Распространение ВИЧ-инфекции определяется клетками, имеющими CD₄маркер на своей оболочке. Это CD₄-лим­фо­ци­ты, моноциты и макрофаги, фолликулы лимфоузлов, клетки Лангерганса, а также другие - астроглия головного мозга, эндотелиальные клетки сосудов и другие клетки моноцитарного ряда. Действие ВИЧ на клетки иммунной системы является центральным в патогенезе болезни.

На самых ранних стадиях болезни ВИЧ проявляет тропизм к клеткам моноцитарно-макрофагальной линии. Эти клетки, вовлекаясь в процесс, презентируют антиген. В макрофагах или моноцитах ВИЧ способен реплицироваться, продуцируя вирусные частицы и не разрушая эти клетки. Моноциты/макрофаги способствуют постепенной диссеминации вируса к другим клеткам и тканям, однако, в процессе вирусной репликации в моноцитах и макрофагах образуются мутанты вируса, которые более быстро реплицируются или формируются синцитиеобразующие варианты ВИЧ, что имеет важное значение для повреждения CD₄ клеток. Причина этого механизма селекции новых штаммов ВИЧ неизвестна, однако в ответ на инфекцию продуцируются нейтрализующие антитела и вовлекаются в процесс цитотоксические Т-лимфоциты.

Способность ВИЧ интегрировать в геном клеток организма, быстро или медленно реплицироваться - важные характеристики, определяющие развитие болезни. На начальных стадиях болезни наряду с антителами ген nef может быть выявлен как регулятор медленной репликации, вирусные гены tat и rev способны регулировать репликацию ВИЧ много лет. Весьма важное значение для патогенеза имеет способность ВИЧ проникать в центральную нервную систему через спинномозговой барьер в спинномозговую жидкость, инфицировать клетки микроглии на ранних стадиях болезни. Микроглиальные клетки, представители моноцитарно-макрофагальной линии клеток, продуцируют цитокины, один из них фактор некроза опухолей (ФНО), играющий важную роль в неврологических нарушениях при ВИЧ-инфекции.

До сих пор окон­ча­тель­но не ус­та­но­в­лен ме­ха­низм про­яв­ле­ния кли­ни­че­с­ких сим­пто­мов за­бо­ле­ва­ния, и ос­та­ет­ся не­яс­ным раз­ви­тие СПИ­Да у лиц с ан­ти­те­ла­ми к ВИЧ. Особую роль при ВИЧ-инфекции играют заболевания, передающиеся половым путём (сифилис, герпесвирусная инфекция, хламидиоз, микоплазмоз). В по­с­лед­нее вре­мя воз­рос ин­те­рес к ци­то­ме­га­ло­ви­ру­с­ной ин­фек­ции в свя­зи с её боль­шой ча­с­то­той у боль­ных СПИ­Дом. Беспорядочные сексуальные связи и наличие многочисленных половых партнёров служат причиной того, что у больных ВИЧ-инфекцией часто выявляются также разнообразные болезни, передающиеся половым путём. Особое практическое значение имеет сочетание СПИДа и сифилиса.

ВИЧ-инфекция - заболевание, включающее спектр синдромов и различных ассоциированных и индикаторных болезней. В течение ранней фазы бессимптомной, хронической инфекции нет признаков заболевания, кроме ПГЛ и лабораторных изменений, присущих ВИЧ-инфекции. Бессимптомная фаза может длиться много лет.

Инкубационный периоддлится в пределах до 1 месяца. Спустя этот срок появляются антитела к ВИЧ, и только у 5% - иммунный ответ, т.е. анти-ВИЧ появляются спустя 6 месяцев после заражения.

Острая стадияразвивается у 30-50% больных, клинически напоминающая инфекционный мононуклеоз. Отмечается лихорадка, миалгия, боли в горле, летаргия, кашель, ночные поты и гастроинтестинальные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли. При клиническом осмотре выявляются увеличенные лимфоузлы, гиперемия зева, сыпь. Заболевание завершается благополучно в пределах 1-6 недель. Полагают, что этот синдром - результат активной иммунной реакции на ВИЧ. Лабораторные данные позволяют выявить анти-ВИЧ, но не постоянно. Не у всех больных анти-ВИЧ можно выявить в начале этого синдрома, а чаще по завершению его. Более надежно определять p24 антиген ВИЧ. В этот период болезни можно обнаружить транзиторное уменьшение CD₄- и повышение CD₈-лимфоцитов.

Бессимптомная хроническая инфекцияследует за острой фазой болезни, но и при отсутствии симптомов болезни в крови возможно выявление изолятов ВИЧ как следствие медленной репликации. Определение иммунологических показателей, выявление их снижения может иметь значение для прогноза прогрессии болезни. У многих больных в бессимптомную стадию первым клиническим признаком может являться ПГЛ как результат активации В-лимфоцитов. Гиперплазия лимфатических фолликулов сопровождается активацией CD₈-лимфоцитов, которые разрушают содержащие ВИЧ клетки. Несмотря на то, что отмечается инфекция с высокой концентрацией ВИЧ в головном мозге, нейрофизиологические симптомы при этом, как правило, отсутствуют.

Симптоматическая хроническая фазаВИЧ-инфекции. Снижение CD₄-лимфоцитов происходит достаточно очевидно с появлением первых симптомов болезни. В симптоматическую фазу в зависимости от степени снижения CD4-лимфоцитов и клинических данных выделяют СПИД-ассоциированный комплекс и СПИД индикаторные болезни.

СПИД-ассоциированный комплексили ARC-AIDS related complex характеризуется такими симптомами как профузные ночные поты, прогрессирующая слабость, потеря веса, диарея неясной этиологии. Патогенез этих симтомов связывают с интерлейкином-1 (ИЛ-1), вырабатываемым моноцитами-макрофагами в ответ на ВИЧ-инфекцию. Другие исследователи полагают, что это может быть обусловлено усиленной выработкой фактора некроза опухолей (ФНО). Вероятно, имеет значение как усиление экспрессии ФНО, так и ИЛ-1 макрофагами. Прогностическое значение имеют также и уровень p24 антигена, IgA, бета-2-микроглобулина, неоптерина. Однако, решающее прогностическое значение имеет уровень вирусной нагрузки.

Эпидемиология. ВИЧ передается только при непосредственном контакте жидкостей или тканей ВИЧ позитивных и здоровых людей. Ис­то­ч­ник ин­фек­ции - боль­ной че­ло­век или бес­сим­птом­ный ви­ру­со­но­си­тель. Осо­бая роль в рас­про­стра­не­нии СПИ­Да при­на­д­ле­жит груп­пам по­вы­шен­но­го ри­с­ка за­ра­же­ния: го­мо­се­к­су­а­ли­сты, би­се­к­су­а­ли­сты, про­сти­тут­ки и их кли­ен­ты, нар­ко­ма­ны; боль­ные ге­мо­фи­ли­ей, за­ра­жен­ные ВИЧ; де­ти от боль­ных СПИ­Дом ма­те­рей, боль­ные ве­не­ри­че­с­ки­ми ин­фек­ци­я­ми.

Ос­нов­ные пу­ти за­ра­же­ния:

• по­ло­вой (ва­ги­наль­ное или аналь­ное сно­ше­ние с за­ра­жён­ным парт­нё­ром);

• па­рен­те­раль­ный (пе­ре­ли­ва­ние ин­фи­ци­ро­ван­ной ВИЧ кро­ви; вну­т­ри­вен­ное вве­де­ние ле­кар­ст­вен­ных средств или нар­ко­ти­ков не­сте­риль­ны­ми шпри­ца­ми при по­в­тор­ном их ис­поль­зо­ва­нии);

• тран­с­пла­цен­тар­ный (вну­т­ри­ут­роб­ное за­ра­же­ние пло­да от боль­ной ма­те­ри).

ВИЧ не передается при бытовом контакте, через слюну и через насекомых. ВИЧ вы­де­лен из мно­гих жид­ко­стей ор­га­низ­ма, вклю­чая слю­ну и слё­зы, но по­ка не­из­ве­ст­ны слу­чаи за­ра­же­ния че­рез ка­кую-ли­бо сре­ду по­ми­мо кро­ви, спер­мы и ва­ги­наль­но-цер­ви­каль­но­го се­к­ре­та. ВИЧ об­на­ру­жен в лим­фо­ци­тах пе­ри­фе­ри­че­с­кой кро­ви, спер­ме, спин­но­моз­го­вой жид­ко­сти, ше­е­ч­ном и ва­ги­наль­ном се­к­ре­тах, слю­не, по­те, груд­ном мо­ло­ке, мо­че ин­фи­ци­ро­ван­ных лю­дей, а так­же в лим­фо­уз­лах, тка­нях го­лов­но­го моз­га, клет­ках ко­ст­но­го моз­га и ко­же. Про­ни­к­но­ве­ние ВИЧ в ор­га­низм мо­жет на­блю­дать­ся у ме­ди­цин­ских ра­бот­ни­ков при со­при­ко­с­но­ве­нии с ин­фи­ци­ро­ван­ны­ми тка­ня­ми или кро­вью, про­ве­де­нии ле­чеб­ных про­це­дур, при ос­мо­т­ре боль­ных СПИ­Дом, при вскры­тии тру­пов.

Во всем мире около 75% случаев ВИЧ-инфекции передается сексуальным путем. В развитых странах гомосексуалисты составляют основную группу больных, в развивающихся странах Африки и на Гаити преобладают гетеросексуалы. Незащищенный секс, стадия ВИЧ-инфекции, уровень вирусной нагрузки (количество РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови) и состояние половых путей определяют степень риска сексуальной передачи. Анальный секс считают самым рискованным в связи с большой травмированностью слизистых, так как при этом ВИЧ быстрее проникает в кровь. Пассивный партнер при анальном сексе рискует больше, чем активный, так как слизистая прямой кишки нежная и легкоранимая. При этом инфицируются эпителиальные клетки слизистой, имеющие маркер CD₄. Травмы слизистой прямой кишки, а также половые инфекции (генитальный герпес, гонорея, сифилис) резко повышают риск заражения. Риск инфицирования при вагинальном сексе колеблется от 7 до 74%, что объясняется наличием кофакторов: сексуальные болезни, число сексуальных партнеров, генетическая восприимчивость, стадия ВИЧ-инфекции, величина вирусной нагрузки. Оральный секс опасен не из-за слюны (количество ВИЧ в слюне ничтожно мало), а из-за травматизации слизистой рта и полового члена. Таким образом, риск сексуальной трансмиссии определяется числом сексуальных партнеров, видом и характером секса, стадией ВИЧ-инфекции, состоянием гениталий, наличием эрозий и язв, сочетанием этих обстоятельств.

Передача ВИЧ через кровь наблюдается у следующих групп лиц: инъекционные наркоманы; пациенты с использованием нестерильных инфицированных шприцев и других инвазивных предметов (ножницы, ножи, щипцы, бронхоскопы, гинекологические зеркала); при переливании инфицированной крови и ее продуктов; у работников здравоохранения при чрезкожной инокуляции крови и жидкостей инфицированного пациента.

Только цельная кровь, форменные элементы, плазма, сыворотка и факторы свертывания опасны, а такие продукты крови, как иммуноглобулин, альбумин, гепатитная В-вакцина не могут быть причиной инфицирования.

Инъекционные наркоманы считаются второй группой риска. В некоторых странах (Италия, Испания, Польша, Россия, Беларусь, Украина) именно наркоманы определяют эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции. В развитых странах считают общепринятым заражение через общие нестерильные шприцы наркомана. При этом придают значение иммунному статусу наркомана, типу наркотиков (наиболее опасный крэк-кокаин с наибольшим риском заражения).

Примерно у 30% (данные CDC - Center Diseases Control - USA) ВИЧ-инфекция связана с переливанием инфицированной крови или VIII фактора свертывания крови лицам, страдающим гемофилией. Посттрансфузионный риск заражения приближается к 100%. После внедрения тестирования крови на ВИЧ риск заражения снизился до 1 на 150 000 переливаний.

Трансплацентарный путь заражения у 80% педиатрического СПИДа ассоциируют с ВИЧ-инфекцией у матерей-наркоманок. Возможна перинатальная трансмиссия при грудном вскармливании.

Клинические признаки. В 1987 году центр по контролю за заболеваниями в США (CDC - Center Diseases Control) объявил вначале о синдроме, а затем о заболевании под наименованием СПИД, наблюдаемом у гомосексуалистов и инъекционных наркоманов. Все остальные сопутствующие или связанные со СПИД болезни были названы СПИД-индикаторными. Вначале у гомосексуалистов были выявлены необычные для молодых людей пневмоцистная пневмония и саркома Капоши, наблюдавшиеся ранее только при тяжелом иммунодефиците и у пожилых. В последующем у молодых и “здоровых” гомосексуалистов были обнаружены другие возбудители болезни, вызывающие манифестные и рецидивирующие заболевания, характерные только для иммуносупрессии: кандидоз, простой герпес, цитомегалия, токсоплазменный энцефалит, криптоспоридийная диарея, криптококковый менингит и большое число других редких болезней. Спектр этих болезней включал также реактивацию туберкулеза, кахексию, деменцию, лимфому головного мозга, атипичный микобактериоз. Все эти патологические состояния наблюдались при снижении CD₄-лимфоцитов ниже 200 в мкл крови. Развитию новых синдромов часто предшествовала персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ). Это нередко сочеталось с лихорадкой, диареей, обильным ночным потоотделением, слабостью, нарушением работоспособности. Лимфаденопатия или ПГЛ рассматривалась как маркер раннего заболевания, а в сочетании с другими симптомами и лабораторными данными позднего заболевания и назывался СПИД связанный комплекс. СПИД связанный комплекс предшествовал развитию СПИД индикаторных болезней и тяжелой иммуносупрессии, определяемой как СПИД. Клиническими маркерами СПИД связанного комплекса являются: герпес зостер, лейкоплакия языка, кандидоз рецидивирующий, рецидивирующий простой герпес, себорейная экзема, паротит ЦМВ, гепатоспленомегалия, лихорадка неясной причины, нарастающая общая слабость, ночные поты, СПИД индикаторные болезни. На фоне нарастающей иммуносупрессии развиваются тяжелые прогрессирующие болезни, которые не встречаются у человека с нормально функционирующей иммунной системой. Это болезни, которые ВОЗ определила как СПИД-маркерные (индикаторные). ВОЗ подразделяет ВИЧ-индикаторные болезни на 2 группы.

Первая группа- это те заболевания, которые присущи только тяжелому иммунодефициту (уровень CD₄-лимфоцитов ниже 200/мкл) и поэтому определяют клинический диагноз даже при отсутствии анти-ВИЧ или ВИЧ-антигенов.

Вторая группа- это заболевания, которые могут развиваться как на фоне тяжелого иммунодефицита, так и в ряде случаев и без него. Поэтому в этих случаях необходимо лабораторное подтверждение диагноза.

Все эти заболевания протекают с поражением одного или нескольких органов и систем: головного мозга, легких, печени, желудочно-кишечного тракта и носят тяжелый прогрессирующий характер, представляя угрозу для жизни. По мере снижения уровня CD₄клеток патологический процесс принимает необратимое течение: СПИД-индикаторные болезни появляются в различных сочетаниях, даже адекватная терапия не приносит ожидаемого эффекта.

Таблица 16.4.