Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы - новейший класс антиретровирусных веществ, останавливают репликацию ВИЧ, прикрепляясь непосредственно поверх обратной транскриптазы и предотвращают преобразование РНК в ДНК. Препараты называются ненуклеозидными ингибиторами, потому что они действуют на тех же стадиях процесса, что и нуклеозидные аналоги, но другим образом.

Невирапин (таблетки по 200 мг), принимаются по 200 мг 1 раз в день первые 14 дней, затем по 200 мг 2 раза в день. Препарат метаболизируется цитохромом, 80% в неизменном виде выводится с мочой, индуцирует ферменты цитохрома.

Делавирдин (таблетки по 100 мг), принимаются по 400 мг 3 раза в день. Препарат выводится с мочой (51%) и калом (44%). Делавирдин подавляет ферменты системы цитохрома, повышает концентрацию индинавира и инвиразы, при их совместном назначении необходим перерыв в 1 час.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы блокируют активность фермента, который используется ВИЧ для стадии воспроизведения вирионов. Аспартат протеаза действует как ножницы, разрезая полоски белков на зрелые частицы вируса, которые покидают инфицированную клетку - воспроизводитель ВИЧ. Ингибиторы протеазы связывают активный участок фермента, предупреждая образование новых вирусных частиц. Основные ингибиторы протеазы проявляют противовирусную активность в лимфоидных клетках человека, клетках моноцитарного ряда, а также в отношении изолятов ВИЧ устойчивых к зидовудину. В настоящее время известны 4 ингибитора протеазы - инвираза (саквинавир), индинавир (криксиван), ритонавир (норвир), нельфинавир (вирасепт).

Инвираза (саквинавир) принимается внутрь по 600 мг 3 раза в сутки (9 капсул по 200 мг в сутки) во время или сразу после еды, содержащей достаточное количество жира. Побочные эффекты: диарея, тошнота, боли в животе. Препарат обладает низкой биодоступностью, метаболизируется при первом прохождении через печень под действием ферментов системы цитохромов. Индукторы ферментов, рифампицин угнетают его. Вместе с тем, саквинавир проявляет выраженную противовирусную активность как при монотерапии, так и в сочетании с АЗТ, зальцитабином.

Индинавир (криксиван) принимается внутрь по 800 мг 3 раза в сутки (6 или 12 капсул в сутки по 200 или 400 мл) натощак, запивая водой в большом количестве или нежирным молоком (не менее 1,5 л в сутки). Побочные эффекты: нефролитиаз, гиперглобулинемия. При печеночной недостаточности и нефролитиазе дозу снизить до 600 мг 3 раза в сутки или отменить. Индинавир имеет преимущество по сравнению с ритонавиром из-за низкой связываемости с белками плазмы, и, следовательно, способности достигать более высоких концентраций в плазме, тканях и проникать в ЦНС.

Ритонавир(норвир) принимается внутрь по 600 мг 2 раза в сутки (12 капсул по 100 мг) во время еды или после еды, запивать молоком. Побочные эффекты: астения, диарея, тошнота, рвота). Ритонавир можно использовать для начальной терапии одновременно с ретровиром и зальцитабином (ddC).

Нельфинавир (вирасепт) принимается внутрь по 750 мг 3 раза в сутки (9 таблеток в сутки) во время еды, запивая полноценным необезжиренным молоком (3,5-4% жирности). Для детей порошок разводится молоком или водой. Побочные эффекты: диарея, тошнота, метеоризм. Нельфинавир - единственный из ингибиторов протеазы рекомендуется для лечения СПИДа у детей.

Ингибиторы протеазы плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их рекомендуют назначать с ретровиром. При выборе ингибиторов протеазы следует проявлять осторожность с учетом последовательности применения. Длительная монотерапия ингибитором протеазы индинавиром может привести к отбору штаммов ВИЧ с перекрестной резистентностью к различным классам препаратов. К саквинавиру формируется особая устойчивость, свойственная только этому препарату, поэтому он является препаратом выбора на старте комбинированной терапии, и он единственный препарат, который можно применять после индинавира.

В настоящее время появились данные по использованию ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невира-пин, делавирдин, лоривид) в сочетании с АЗТ и ингибиторами протеазы, что замедляет развитие резистентности к этим препаратам. Общими выводами для комбинированной терапии должны быть: лечение ранних стадий ВИЧ-инфекции желательно начинать в фазу сероконверсии.

Новые данные о быстром развитии резистентности к противовирусной терапии указывают на необходимость начинать лечение ВИЧ-инфекции с максимальных доз двух или трех противовирусных препаратов. При этом важна непрерывность лечения - “привязанность к препаратам” ибо пропуск, нарушение режима их приема резко снижает эффективность терапии.

Из этио­троп­ных средств наи­бо­лее пер­спе­к­тив­ным яв­ля­ет­ся со­з­да­ние вак­цин и ле­кар­ст­вен­ных пре­па­ра­тов, воз­дей­ст­ву­ю­щих на жиз­нен­ный цикл ви­ру­са. В настоящее время ведутся интенсивные поиски безвредной и эффективной вакцины. Для изготовления вакцины используют убитый вирус, синтетические пептиды, рекомбинантные вирусы. Однако вариабельность белков ВИЧ, его быстрая изменчивость затрудняют разработку вакцины. Сло­ж­ность со­з­да­ния вак­ци­ны оп­ре­де­ля­ет­ся также су­ще­ст­во­ва­ни­ем не­сколь­ких ти­пов воз­бу­ди­те­ля ВИЧ, а так­же вы­со­кой му­та­бель­ностью ви­ру­са. Сейчас предпринимаются попытки создать вакцины на основе белка gp120 и антиидиотипические вакцины на основе антител против CD4. В на­сто­я­щее вре­мя с по­мо­щью ген­ной ин­же­не­рии в США уже со­з­да­на вак­ци­на про­тив ВИЧ и пре­па­рат ис­пы­ты­ва­ет­ся на боль­ных СПИ­Дом. По мне­нию спе­ци­а­ли­стов, да­же при ус­пеш­ном ре­зуль­та­те ис­пы­та­ний по­тре­бу­ет­ся 3-5 лет, что­бы вак­ци­на ста­ла об­ще­до­с­туп­ной.