Патогенез лейкозов

В результате той или иной мутации кроветворных клеток образуется клон лейкозных клеток (миелоидных, лимфоидных, моноцитарных или др.), несущих в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.

Популяция лейкозных клеток существенно отличается от популяции нормальных клеток, во-первых, асинхронизмом процессов пролиферации и дифференциации (пролиферация усилена, дифференциация угнетена), во-вторых, большей продолжительностью жизни, в-третьих, увеличением времени митотического цикла (почти вдвое) без удлинения времени синтеза ДНК (S - фазы), в-четвертых, наличием двух клеточных популяций – пролиферирующей и непролиферуирующей.

Важно отметить, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратившая способность к дифференцировке (дифференциации) сохраняет потенциальные возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, которое во много раз превышает регламентированное для нормальной клетки число (40-50-60) делений. Теоретически лейкозная клетка уже через 40 последовательных делений (совершающихся за несколько (не менее трех) месяцев достигает критического (порогового) уровня, равного 5·10¹² и составляющего массу около 1 кг. На практике это достигается через значительно больший срок.

Таким образом, в основе развития лейкоза лежит сначала появление одной лейкозной материальной клетки, затем клона огромного числа лейкозных клеток.

В настоящее время доказан основной моноклоновый механизм развития того или иного лейкоза.Это подтверждают следующие данные:

• наличие одинаковых структурных изменений в хромосомах всех лейкозных клеток у одного больного;

• наличие однотипных поверхностных и цитоплазматических антигенов в опухолевых клетках;

• способность лейкозных клеток продуцировать иммуноглобулины одного типа.

Установлено, что трансформации нормальной кроветворной клетки в лейкозную (опухолевую) способствует подавление иммунной системы а, главным образом, снижение активности антимутационных (антитрансформационных) механизмов противоопухолевой защиты.

В патогенезе лейкозов и других видов гемобластозов важное место занимает процесс опухолевой прогрессии. Впервые концепция опухолевой прогрессии применительно к опухолям молочной железы мышей была сформулирована Фулдсом в 1949 г., а применительно к лейкозам – А.И. Воробьевым в 1965 г.

В настоящее время обнаружен не только моноклоновый, но и поликлоновый механизм развития повторных мутаций в опухолевых клетках, приводящих к развитию мутантных клонов-субклонов.

В развитии лейкозов, как и других видов гемобластозов, выявлены следующие закономерности опухолевой прогрессии: атипизм роста, атипизм обмена, атипизм структуры и атипизм функций опухолевых клеток. В частности, доказано:

• последовательное развитие двух стадий образования опухолевых клеток: моноклоновой (доброкачественной) и поликлоновой (злокачественной);

• увеличение числа незрелых и бластных опухолевых клеток в крови;

• закономерная замена дифференцированных клеток в хронически протекающих лейкозных опухолях на бластные клетки;

• потеря способности лимфоидных и плазматических опухолевых структур секретировать соответствующие иммуноглобулины;

• прогрессирующее угнетение нормальных ростков кроветворения;

• частый переход алейкемической формы в лейкемическую;

• потеря опухолевыми клетками морфологической, биохимической и цитохимической идентифицируемости;

• изменения формы и размера ядра опухолевых клеток (замена округлой формы на неправильную форму и увеличенной по площади);

• способность внекостномозговых опухолей метастазировать в костный мозг;

• связь появления метастазов вне органов кроветворения с появлением нового клона опухолевых клеток;

• возможность появления и нарастания резистентности кроветворной опухоли к антибластному лечению, в том числе, в процессе проведения цитостатической терапии.

Следует отметить, что каждый этап прогрессии лейкоза (как и других гемобластозов) представляет собой качественное изменение кроветворных клеток. Можно заключить, что опухолевая прогрессия представляет собой именно качественное изменение в метаболизме, структуре и функции бластных клеток, возникающее в результате повышенной изменчивости и трансформации их генетического аппарата и приводящее к развитию сначала моноклоновости, затем - поликлоновости и, наконец, - к отбору и сохранению наиболее автономных субклонов.

Если на протяжении длительного времени опухолевого роста отсутствуют свойства опухолевой прогрессии, то такой лейкоз именуется доброкачественным (хроническим), а если выявляются закономерности опухолевой прогрессии, то такой лейкоз относится к злокачественным опухолям кроветворной системы.

В патогенезе лейкозов (как и других гемобластозов) важное значение имеет не только развитие и прогрессирование опухолевой кроветворной ткани, но и угнетение нормального (эритроидного, миелоидного, тромбоцитарного) кроветворения, механизмы которого обусловлены:

1. постепенным вытеснением нормального микроокружения и сдавления нормальных кроветворных клеток быстро размножающимися и растущими опухолевыми клетками и соединительно-тканными структурами;

2. большей способностью опухолевых клеток продуцировать колониестимулирующие факторы, а также более активно отвечать на ростовые факторы;

3. большей способностью опухолевых клеток к использованию питательного материала;

4. большей устойчивостью опухолевых клеток к гипоксии и недоокисленным продуктам.

Патогенез развития лейкозов (как и других гемобластозов) схематически можно представить следующим образом:

• повышение чувствительности и снижение резистентности нормальной кроветворной клетки к действию различных канцерогенов и коканцерогенов;

• мутация нормальной кроветворной клетки;

• трансформация нормальной кроветворной клетки в опухолевую;

• опухолевая прогрессия, причем сначала в течение длительного времени отмечается безграничная моноклональная пролиферация - так называемая доброкачественная прогрессия;

• повторная мутация опухолевых клеток, приводящая к возникновению субклонов – поликлонов, итогом чего является злокачественная опухолевая прогрессия.

Считается доказанным, что для всех лейкозных клеток, находящихся как в кроветворных тканях, так и циркулирующих в крови или находящихся вне кроветворных тканей, характерны выраженные расстройства их метаболизма, структуры, гистохимии и функций.

Одновременно показано, что у больных лейкозами (как и другими формами гемобластозов), с одной стороны, удлиняется продолжительность жизни бластных клеток, с другой, снижается их функциональная (двигательная, фагоцитирующая, регуляторная и ферментативная) активность.