2.1.2. Роль гипоталамо-гипофизарного комплекса в обеспечении половых функций

Специфическое влияние гипоталамуса на половые функции связано, во-первых, с регуляцией им деятельности половых желез, а во-вто­рых, с его участием в организации нервных механизмов, необходи­мых для осуществления отдельных сексуальных реакций и полового поведения в целом.

Регулирующее влияние гипоталамуса на гонады, а также на щито­видную железу и кору надпочечников реализуется в основном через гипофиз (так называемый трансгипофизарный механизм регуляции). Одной из специфических особенностей нервных клеток гипоталамуса является выделение ими гормонов, обладающих тропизмом к перед­ней доле гипофиза. Эти нейрогормоны стимулируют (releasing-fac-tors) или угнетают (inhibiting-factors) секрецию гипофизом гормо­нов, которые непосредственно влияют на соответствующие перифери­ческие эндокринные железы-мишени. Рилизинг-гормоны гипотала­муса также именуют либеринами, а угнетающие факторы — стати­нами; так как и те и другие действуют на аденогипофиз, их также называют аденогипофизотропными гормонами.

По-видимому, существуют два рилизинг-гормона, участвующих в регуляции секреции соответствующих гонадотропных гормонов гипофиза: лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ), но к настоящему времени выделен и синтезирован только лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (ЛГ-РГ или люлиберин) [2513. При внутривенном введении он обеспечивает быстрое и зна­чительное выделение в кровь ЛГ и в меньшей степени ФСГ.

Для уточнения локализации гипоталамических нейронов, ответ­ственных за выработку аденогипофизотропных гормонов, большое значение имеют как экспериментальные, так и клинические данные. Опухоли гипоталамуса, воздействующие на серый бугор и на задние гипоталамические отделы (включая мамиллярные тела), ведут к нарушению функции половых желез. Это может проявляться резкой задержкой или преждевременным половым созреванием у детей. Анализируя данные литературы по этому вопросу, О. Загер (1962) и Н. И. Гращенков (1964) пришли к выводу, что передняя часть гипоталамуса оказывает стимулирующее, а задняя его часть — тор­мозящее влияние на функции половых желез. Дальнейшие исследо­вания в этом направлении позволили уточнить указанное положе­ние. Была установлена ведущая роль в регуляции эндокринных функ­ций туберо-инфундибулярной области гипоталамуса, расположенной в его медиобазальном отделе. Локальное повреждение этой области у животных приводит к падению уровня гонадотропных гормонов с вторичным развитием атрофических изменений в половых органах. Наряду с этим, как было показано Сентаготаи, Флерко и др. (1965), в крови снижается концентрация тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы, адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кор-тикостероидов. Стимуляция этих отделов сопровождается обратным эффектом.

При более детальном изучении туберо-инфундибулярной области (рис. 3), в которой выделяются аркуатные (инфундибулярные), вентромедиальные ядра и срединное возвышение, было показано, что выработка гонадотропин-рилизин-гормонов (Гн-РГ) происходит пре­имущественно в аркуатных ядрах, кортиколиберина — в нейронах серого бугра, тиролиберина — в области срединного возвышения, а гормона, регулирующего выделение пролактина гипофизом, — в обла­сти, расположенной над вентромедиальными ядрами [315]. Разруше­ние туберо-инфундибулярной области приводит к увеличению кон­центрации пролактина в плазме крови, поэтому считают, что основ­ным гипоталампческим фактором, регулирующим его секрецию, является пролактин-ингибирующий гормон (ПИГ), или пролактин-ингибирующий фактор (ПИФ).

Результаты экспериментов с изоляцией медиобазальной области гипоталамуса дают основание считать, что она ответственна за под­держание базального уровня секреции гормонов аденогипофиза, при­чем этот процесс может происходить совершенно автономно, незави­симо от других нервных влияний. Всякие изменения в уровне секре-

Рис. 3. Основные образования гшготаламической области и гипофиза. Сагит­тальный разрез (вид со стороны III желудочка).

I — дорсомедиальное ядро; 2 — паравентрикулярное ядро; 3 — прозрачная перегород­ка; 4 — передняя мозговая спайка; 5 — преоптическое ядро (область); 6 — супраопти-ческое ядро; 7 — перекрест зрительных нервов; 8 — срединное возвышение с капил­лярной сетью; 9 — аденогипофиз с капиллярной сетью; 10 — задняя доля гипофиза;

II — инфундибулярное (аркуатное) ядро; 12 — вентромедиальное ядро; 13 — серый бу- горок; 14 — средний мозг; 15 — сосковидное тело; 16 — заднее гипоталамическое ядро; 17 — зрительный бугор (таламус).

ции гормонов обеспечиваются структурами, расположенными вне медиобазальиой области. В этом отношении большое значение при­дают переднему отделу гипоталамуса, особенно его преоптической области, а также структурам, расположенным вне гипоталамуса: перегородке, миндалине, гиппокампу и ретикулярной формации ство­ла мозга [315].

Показано, что преоптическая область переднего гипоталамуса и его супрахиазматические отделы в значительной мере ответственны за циклический выброс лютеинизирующего и некоторых других гор­монов аденогипофиза, который происходит в женском организме в период овуляции. Как показали эксперименты Сентаготаи, Флерко и др. (1965), повреждение этих областей вызывает у самок живот­ных стойкий эструс, поликистоз яичников и отсутствие овуляции. Электрокоагуляция преоптической области у самцов крыс, по дан­ным В. Н. Бабичева (1975), и обезьян, по данным G. Slimp с соавт. (1978), не ведет к заметным изменениям функций половых желез. Это дает основание считать, что в мужском организме ее участие в регуляции гонадотропных функций незначительно.

Вопрос о роли заднего гипоталамуса в регуляции функций поло»* вых желез, по-видимому, остается открытым. В литературе нам не удалось найти соответствующих экспериментальных работ, а клипи-ческим наблюдениям над больными с преждевременным половым созреванием нри поражении опухолью заднего отдела гипоталамуса противостоят данные, полученные в результате стереотаксических нейрохирургических операций на этом образовании. Так, у больных, оперированных с целью коррекции их агрессивного поведения или купирования неукротимых болей, одно- и двусторонняя электрокоа­гуляция участков гипоталамуса, располагающихся между задней ко-миссурой и мамиллярными телами, не приводит к нарушениям про­цесса полового созревания и практически не влияет на содержание в моче 17-кетостероидов. Проведенные выборочно J. Mayanagi с со-авт. (1978) функциональные пробы с нагрузками различными рили-зинг-гормонами, в том числе и с ЛГ-РГ, также не выявили отклоне­ний от нормы.

Обобщая приведенные данные, можно сказать, что в мужском организме единственным достоверно известным гипоталамическим образованием, регулирующим гонадотропные функции передней доли гипофиза, являются аркуатыые (инфундибулярные) ядра. Образую­щийся там Гн-РГ по аксонам нейросекреторных клеток попадает в область срединного возвышения, являющуюся утолщеппем дна III желудочка, а оттуда с током крови переносится в переднюю долю-гипофиза. Ввиду тесных анатомо-функциональных связей нейросек­реторных клеток гипоталамуса с гипофизом этот комплекс получил-название гипоталамо-гипофизарного. Для большей точности следует, однако, добавить, что в состав гипоталамо-гипофизарного комплекса входят еще супраоптические и паравептрикулярные ядра гипотала­муса, ответственные за выработку окситоцина и вазопрессина (анти­диуретического гормона). Эти гормоны по аксонам секретирующих их нервных клеток поступают непосредственно в заднюю долю гипо­физа, а затем — в общую циркуляцию (см. рис. 3).

Считается, что на выделение рилизинг-гормонов из нервных окон­чаний секретирующих их клеток большое влияние оказывают моио-амины мозга и серотонин [315]. Особенно большого внимания в этом отношении заслуживает дофамин, так как его предшественник — левовращающий изомер диоксифенилаланина (L-ДОФА) способен проникать через гематоэнцефалический барьер и поэтому может ис­пользоваться в терапевтических целях. Нейроны, вырабатывающие дофамин, располагаются в области аркуатных ядер гипоталамуса, а их аксоны оканчиваются в срединном возвышении. В литературе есть сообщение о том, что лечение L-ДОФА больного с четкой ги-поталамической патологией, приведшей к нарушению функции по­ловых желез и снижению содержания тестостерона в плазме крови* сопровождалось повышением его концентрации до нормального уров­ня [431].

Норадреналип- и серотонинергические нейроны располагаются в основном вне гипоталамуса — преимущественно в мосту и продолго­ватом мозге. Аксоны их клеток проникают в туберо-инфундибуляр­ную область с ее заднелатеральной стороны. Показано, что норадре-налин оказывает стимулирующее, а серотонин — тормозящее дейст­вие на выделение Гн-РГ [315]. Серотонин стимулирует выделение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ).

Таким образом, выделяющиеся под влиянием моноаминов гипо-таламические нейрогормоны попадают с током крови в переднюю долю гипофиза и действуют на соответствующие секреторные клетки, среди которых по их сродству к определенным красителям выделяют хромофобы, оксифилы и базофилы. Считается, что базофилы секре-тируют глюкопротеиды: ЛГ, ФСГ, тиреотропный гормон (ТТГ) и адренокортикотропный гормон (АКТГ); оксифилы — пролактин и гормон роста (СТГ). Приблизительно половину клеток аденогипофи-за составляют хромофобы, которые могут дифференцироваться в ок­сифилы или базофилы. Часть хромофобных клеток, даже образую­щих хромофобные аденомы, не проявляют никаких признаков гор­мональной активности. В других случаях они могут обладать гормональной активностью, общепризнанной для оксифильных и базофильных клеток [274].

Функциональные резервы аденогипофиза таковы, что клиниче­ские признаки его недостаточности обычно развиваются только после разрушения около 75% всей железистой ткани. Однако с помощью специальных функциональных проб латентную недостаточность мож­но выявить раньше. У некоторых больных при поражении гипофиза может возникать изолированная недостаточность отдельных его гор­монов. Чаще всего изолированно выпадают гонадотропины. При этом происходят атрофические изменения половых органов, у мужчин и женщин изменяются вторичные половые признаки. Порядок выпаде­ния гормонов аденогипофиза при его деструкции у большинства больных, по наблюдениям М. Нуурра (1978), следующий: 1) гонадо­тропины, 2) гормон роста, 3) тиреотроппый гормон, 4) адренокорти­котропный гормон.

Гонадотропная функция передней доли гипофиза наиболее рани­ма и часто нарушается при различных заболеваниях и повреждениях гипоталамо-гипофизарной системы. Наряду с этим эксперименталь­ные данные показывают, что нормальное функционирование поло­вых желез больше зависит от контролирующего влияния соответ­ствующих аденогипофизарных гормонов, чем функционирование ко­ры надпочечников и щитовидной железы. Так, при экстирпации гипофиза у крыс в экспериментах В. П. Федотова и Л. В. Коломина (1975) гонады обычно подвергались большей атрофии, чем другие эндокринные железы.

Несмотря на парагипофизарные влияния через вегетативную нервную систему (Я. И. Ажипа, 1976), основная роль в регуляции деятельности половых желез принадлежит трансгипофизарному пу­ти, физиологическое значение которого состоит в том, что он пред­ставляет собой своеобразный каскад усилений, обеспечивающий зна­чительное усиление начального нервного импульса, его генерализа­цию и пролонгацию.

Основная роль в регуляции секреции тестостерона как в семенниках, так и в яичниках принадлежит ЛГ гипофиза. В муж­ском организме основной его мишенью являются интерстициальные клетки Лейдига, и ЛГ называют также гормоном, стимулирующим интерстициальные клетки (ГСИК). Кроме того, у женщин ЛГ, кон­центрация которого резко повышается перед овуляцией, обеспечива­ет разрыв фолликула и выхождение яйцеклетки с последующей им­плантацией ее в эндометрии [315, с. 76—85].

Фолликулостимулирующий гормон дает в основном морфогенети-ческий эффект. Он стимулирует рост и развитие фолликулов, а в се­менниках вызывает пролиферацию клеток Сертоли и сперматогенно-го эпителия, что необходимо для последующей активации спермато­генеза. Для проявления эффекта ФСГ необходимо присутствие-небольшого количества ЛГ и тестостерона в семенниках [315].

Наряду с гонадотропинами важное значение имеет действие на половую систему другого гормона аденогипофиза — пролактина. С одной стороны, он стимулирует рост предстательной железы и се­менных пузырьков, усиливая действие стероидных гормонов в этом направлении; с другой стороны, между секрецией пролактина и уровнем гонадотропных гормонов существуют реципрокные отноше­ния — повышение уровня пролактина сопровождается снижением секреции Л Г, что отражается и на продукции половых гормонов^ [315]. В последние годы много работ посвящается развитию поло­вых расстройств у мужчин на фоне гиперпролактинемии [386].

В экспериментах на обезьянах резусах получены данные о том,, что в регуляции секреции гонадотропинов имеет значение не абсо­лютное количество рилизинг-гормона, а ритмическое его поступление в гипофиз, адекватпое физиологической ритмике [343]. Очевидно, ритмическими колебаниями в выделении Гн-РГ и ЛГ объясняются⁴ резкие изменения и в продукции тестостерона. Однако полного па­раллелизма в изменении уровней ЛГ и тестостерона не наблюдается.

Образующиеся в периферических железах половые стероиды в-свою очередь влияют на гипоталамо-гипофизарную систему. Одним¹ из важных аспектов этого действия является регуляция ими по прин­ципу обратной связи выделения Гн-РГ и гонадотропинов. Так, недо­статок половых гормонов, например, при первичном гипогонадизме, сопровождается повышением уровня Гн-РГ и гонадотропинов. На­против, избыток половых гормонов, например, при экзогенном их введении, приводит к торможению выделения гонадотропин-рили-зинг-гормона и гонадотропинов, а следовательно, и к ослаблению-стимуляции собственных половых желез. Так образуется замкнутая¹ система, необходимая для поддержания постоянного физиологическо­го уровня гормонов в крови. Описанный механизм получил название отрицательной обратной связи. Однако понимание механизма обрат­ной связи только как «плюс — минус взаимодействия» сильно упро­щено. Такие механизмы в значительной мере функционируют в ин-тактном организме, а при тех или иных заболеваниях эти отноше­ния могут резко меняться (Б. В. Алешин, 1971).

У жепщин и у самок млекопитающих, кроме отрицательной обрат­ной связи, имеется и механизм положительной обратной связи [315]. Так, введение в женский организм малых доз эстрогенов и про­гестерона или кратковременное физиологическое повышение их уров­ня в предовуляторном периоде стимулирует выделение гонадотропи­нов и некоторых других гормонов аденогипофиза. Этот предовулятор-ный пик гонадотропинов, особепно ЛГ, необходим для овуляции.

У мужчин в норме положительной обратной связи нет. Однако ее можно выявить у некоторой части феминизированных гомосексуаль­ных и транссексуальных мужчин, у которых наряду с этим отмеча­ются снижение фонового уровня тестостерона и значительное увели­чение концентрации ФСГ в плазме крови [374]. Полагают, что воз­можность положительного обратного действия эстрогенов и гомосек­суальное поведение связаны у них как с нарушением половой диф-ференцировки мозга, так и с низким уровнем андрогенов в зрелом возрасте.

У мальчиков первые изменения в продукции гонадотропинов происходят в возрасте 10—13 лет, причем сначала увеличивается концентрация ФСГ. Физиологическое значение этого явления, по-ви­димому, связано с морфогенетическим эффектом.ФСГ — увеличением семенников, преимущественно за счет канальцев. Значительное уве­личение содержания ЛГ в крови, наступающее после повышения уровня ФСГ, приводит к быстрому росту продукции тестостерона и появлению вторичных половых признаков. Несмотря на то, что у юношей к 17 годам концентрация гонадотропных гормонов достигает дефинитивного уровня, продукция тестостерона у них еще значи­тельно ниже, чем у взрослых, что указывает на более медленное созревание яичек по сравнению со становлением гонадотропной функции гипофиза [280].

В более зрелом возрасте порог чувствительности гипоталамуса к действию половых стероидов, по-видимому, продолжает постепенно повышаться. J. Martin с соавт. (1977) показали, что как у мужчин, так и у женщин в предынволюционном и инволюционном периодах происходит значительное увеличение уровня гонадотропинов в плаз­ме крови. Наряду с этим наблюдаются изменения в деятельности по­ловых желез, что среди прочих эффектов ведет к увеличению концен­трации малоактивных стероидов [130]. Существует также точка зре­ния, согласно которой возрастные изменения гипоталамуса, приводя­щие к снижению его чувствительности к различным циркулирующим в крови веществам, являются общим патогенетическим механизмом старения и закономерно не только приводят к нарушениям в репро­дуктивном гомеостазе, но и способствуют нарушению различных ви­дов обмена веществ, появлению сахарного диабета, атеросклероза и т. п. [130].

О первичности механизмов мужского климакса пока имеются значительные разногласия. Однако общепризнано, что и здесь важ­ное значение имеет нарушение механизма обратной связи в системе гипоталамус — гипофиз — семенники (Б. А. Вартапетов, А. Н. Дем­ченко, С. В. Демченко, 1975).

Обратное влияние гормонов периферических желез на гипотала­мус и гипофиз необходимо для образования замкнутой гомеостати-

ческой репродуктивной системы, причем уровень сбалансированно­сти различных звепьев этой системы меняется в процессе онтогене­за, а также при патологии.

Однако эта система не является полностью закрытой — она спо­собна реагировать и на внешние стимулы. Изменения при этом мо­гут быть и физиологическими, и патологическими. Стрессорные фак­торы ведут к освобождению различных гормонов аденогипофиза, таких, как кортикотропин, соматотропин и пролактип (М. Нуурра, 1978). Менструальная функция у женщин может нарушаться под действием стресса. О. Загер (1962) были описаны также случаи атрофии семенника у мужчин, приговоренных к смертной казни, и появление гинекомастии у военнопленных. В более поздних работах показано, что хронический стресс наряду с повышением уровня АКТГ и кортизола может вести к снижению концентрации тестосте­рона в плазме крови [443, 496].

2.1.3. РОЛЬ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЖЕЛЕЗ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ И НЕКОТОРЫХ ГОРМОНОВ И МЕДИАТОРОВ В ОБЕСПЕЧЕНИИ ПОЛОВЫХ ФУНКЦИЙ

Для уяснения истинной роли нейрогуморальных механизмов регуля­ции половых функций человека их следует рассматривать в контек­сте современных представлений о месте гуморального звена в норме и патологии, как они сложились у человека в фило- и онтогенезе.

На основе способности клеток синтезировать и выделять во внут­реннюю среду организма химические вещества в ходе эволюции как следствие дифференцировки клеток и формирования различных по строению и функции органов возникла принципиально новая и более совершенная система регуляции. В противоположность неспецифиче­ской химической регуляции на основе наличия или отсутствия, из­бытка или недостатка во внутренней среде тех или иных метаболи­тов новый вид регуляции осуществлялся посредством гормонов, спо­собных специфически и прицельно стимулировать или сдерживать течение определенных биохимических процессов и физиологические функции избранных рабочих органов — органов-мишеней. В отличие от метаболитов, оказывавших влияние на любую клетку, выделение во внутреннюю среду гормонов, способных селективно регулировать процессы, протекающие в других органах, получило название внут­ренней секреции, или эндокринии.

В действии гормонов наряду со специфичностью выявляется чрез­вычайная активность. По данным И. М. Неймана (1964), 1 г фолли­кулина достаточно для вызывания течки у 10⁶ кастрированных мы­шей. При этом сигнал, заключенный в молекуле гормона, адресуется не «всем, всем, всем», а определенному органу-мишени.

Между отдельными эндокринными органами сложились функцио­нальные взаимосвязи, которые можно определить как «межжелези-