ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

4.8.2. Пленочные покрытия

Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05–0,2 мм) оболочка, образующаяся на таблетке после высыхания нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего вещества. Пленочные покрытия имеют следующие преимущества:

1.Возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике.

2.Регулирование скорости адсорбции лекарственных веществ.

3.Возможность совмещения в одной лекарственной форме несовместимых лекарственных веществ.

4.Сохранение химических и механических свойств, а также первоначальных геометрических параметров ядер таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений при нанесении пленочных покрытий.

5.Уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражированным.

6.Возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификации производства и сокращение производственных площадей.

Взависимости от растворимости пленочные покрытия разделяют на следующие группы:

а) растворимые в воде и в желудочном соке; б) нерастворимые в воде, но растворимые в желудочном соке; в) растворимые в кишечных жидкостях;

г) нерастворимые ни в воде, ни в физиологических жидкостях.

Покрытия, растворимые в воде и в желудочном соке. Эти пленкообра-

зователи улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, з а- щищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха.

Для получения таких покрытий макрогол и ПВП наносят на таблетки в виде 20–30% растворов в 50–90% этиловом или изопропиловом спирте; МЦ, Na КМЦ и ОПМЦ – в виде 3–7% водных растворов. К растворам пленкообразователей добавляют пластификаторы и пигменты.

В последнее время для получения покрытий все чаще применяются оптимизированные готовые системы, выпускаемые в виде порошка. Перед нанесением на таблетки порошок достаточно только диспергировать в воде, что с о-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

кращает время приготовления суспензии, не требует использования органических растворителей и снижает риск контаминации. Системы стандартизированы, что гарантирует получение качественного стандартного покрытия на таблетках. К числу таких относятся системы «Опадрай» фирмы «Колоркон» (Англия), «Адвантиа Прайм» фирмы «АйЭсПи» (США), состоящие из гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), пластификаторов (макрогола 400, полисорбата 80), титана диоксида и других пигментов, талька. Система «Сепифилм 752» фирмы «Сеппик» (Франция) представляет собой смесь 35 % ГПМЦ, 10 % полиоксил-40-стеарата (макрогол стеарата), 20 % титана диоксида и 35 % МКЦ. По сравнению с другими водорастворимыми эфирами целлюлозы из ГПМЦ образуется более равномерная эластичная глянцевая пленка. Полиоксил-40-стеарат входит в состав в качестве пластификатора и для уменьшения паропроницаемости пленочного покрытия. МКЦ способствует хорошей адгезии между пленочным покрытием и ядром таблетки.

К водным или органическим пленочным составам на основе производных целлюлозы может добавляться Плаздон S-630 в количестве 5-50 % сухих веществ покрытия для улучшения пластичности пленки, увеличения стабильности цвета и адгезии оболочки к гидрофобной поверхности таблетки. Плаздон S- 630, растворенный в органическом растворителе, может быть использован как подложка перед нанесением водного покрытия на чувствительное к влаге ядро.

Покрытия, нерастворимые в воде, но растворимые в желудочном со-

ке. Такие покрытия предохраняют таблетки от воздействия влаги воздуха, так как не растворяются в воде. Покрытия, растворимые в желудочном соке в течение 10–30 мин, получают из полимеров, имеющих в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например, из бензиламино- и диэтиламинобензилцеллюлозы, п-аминобензоатов сахарозы, глюкозы, фруктозы, маннита, винилпиридина, зеина и желатина.

Широко используются также лаковые покрытия на основе сополимеров алифатических эфиров акриловой и метакриловой кислот под названием «Ойдрагит» (Eudragit) фирмы «Рём Фарма» (Германия), среди которых в желудке растворяется «Ойдрагит» марки Е (сополимер диметиламиноэтилметакрилата катионного характера и нейтральных эфиров метакриловой кислоты). Пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне или метиленхлориде. Покрытия могут быть бесцветные и цветные. В

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

состав бесцветного покрытия входит тальк или стеарат магния, которые при нанесении оболочки снижают липкость высыхающей лаковой пленки и способствуют образованию гладкой поверхности. При приготовлении цветной суспензии в растворитель вносят титана диоксид или другие пигменты (3 % от массы суспензии), тальк или стеарат магния (4 %) и перемешивают. Далее добавляют макрогол (0,5 %), растворенный в воде в соотношении 1 : 2, перемешивают и вводят в 4–8 % раствор «Ойдрагита Е» с последующей гомогенизацией. В цветной суспензии стеарат магния замедляет ее осаждение. Титана диоксид обеспечивает непрозрачность оболочки. Различными соотношениями титана диоксида и других пигментов достигаются разнообразные оттенки покрытия. Макроголы с молекулярной массой от 600 до 20000 используются в качестве полирующих веществ.

Покрытия, растворимые в кишечных жидкостях. Кишечнораствори-

мые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняют слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, обеспечивают растворимость таблетки в заданном отделе кишечника. Кишечнорастворимые покрытия обладают также более выраженным, чем у вышеперечисленных групп покрытий влагозащитным эффектом.

Процесс растворения энтеросолюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке.

Для получения кишечнорастворимых покрытий в качестве пленкообразователей используются высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп. Они диссоциируют в нейтральной или щелочной среде с образованием растворимых солей. Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт; а также синтетические продукты: стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фталаты декстрина, гидроксипропилметилцеллюлозы, АФЦ, моносукцинаты ацетилцеллюлозы, метилфталилцеллюлозы, сополимеры анионного характера метакриловой кислоты и метилметакрилата («Ойдрагит L» и «Ойдрагит S»). Пленки «Ойдрагит L» растворимы в кишечном соке при рН от 6 и выше, «Ойдрагит S» – при рН выше 7. Перечисленные пленкообразователи наносят на

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне, метиленхлориде или в смесях указанных растворителей. «Колликоэт МАЕ 30 DР» фирмы «БАСФ» (Германия) и «Ойдрагит L30D», представляющие собой 30 % водную дисперсию сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата с добавлением в качестве эмульгаторов 0,7 % натрия лаурилсульфата и 2,3 % твина-80, перед нанесением разбавляют водой. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители. С целью улучшения эластичности пленки вводят пластификаторы в количестве 10 % от содержания сухого пленкообразователя.

На основе акриловых сополимеров выпускаются готовые системы кишечнорастворимых покрытий «Адвантиа Пэфомэнс». Основой композиции «Экрил-Изи» (Acryl-Eze) фирмы «Колоркон» является «Ойдрагит L100-55» («Ойдрагит L30D», высушенный в распылительной сушилке). «Экрил-Изи» содержит также тальк, титана диоксид и пластификатор триэтилцитрат. Готовая система «Шюретерик» (Sureteric) фирмы «Колоркон» состоит из поливинилацетата фталата (ПВАФ), макрогола, натрия альгината, кремния диоксида коллоидного, натрия гидрокарбоната, стеариновой кислоты, талька, титана диоксида и триэтицитрата. Перед применением системы диспергируются в воде с добавлением антивспенивателя: 30 % симетиконовой эмульсии.

Кишечнорастворимые покрытия выдерживают (2-4 часа и более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким таблеткам в неизменном виде пройти через желудок; в кишечном же соке они распадаются в течение 1 часа, обеспечивая высвобождение лекарственного вещества в кишечнике.

Покрытия, нерастворимые ни в воде, ни в физиологических жидко-

стях. Основное назначение покрытий данного типа – защита таблетки от механического повреждения и от воздействия атмосферной влаги, устранение неприятного запаха и вкуса лекарственного вещества, пролонгирование его действия. К ним относят ЭЦ, монолаурат полиэтилен сорбита, поверхностноактивные вещества, сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием четвертичных аммониевых групп Ойдрагит RL, Ойдрагит RS, нейтральный по характеру сополимер этилакрилата и метилметакрилата Ойдрагит NE и др. Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток с нерастворимыми оболочками заключается в следующем. После поступления таблетки в желудочно-кишечный тракт пищеварительные соки

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

проникают в нее сквозь микропоры оболочки и вызывают или растворение содержимого таблетки, или ее набухание. В первом случае растворенные вещества диффундируют через пленку в обратном направлении – в сторону желудоч- но-кишечного тракта под влиянием разности концентраций, во втором – происходит разрыв оболочки за счет увеличения объема таблетки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным образом.

Аммониевые группы Ойдрагитов RL и RS обеспечивают проницаемость лаковых веществ. Пленки из «Ойдрагита RL» обладают легкой проницаемостью, а из «Ойдрагита RS» – трудно проницаемы. Пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне, метиленхлориде. Выпускаемые Ойдрагиты RL30D, RS30D, NE30D, представляющие собой 30 % водную дисперсию, перед нанесением можно разбавлять водой. «Ойдрагит NE30D» помимо проницаемости способен также набухать в пищеварительных соках.

Для получения нерастворимых оболочек используются готовые системы пленочных покрытий: «Шюрелиз» фирмы «Колоркон» и «Адвантиа Прайм» на основе ЭЦ. Скорость высвобождения лекарственного вещества из таблетки зависит от толщины пленки.

Для придания блеска на таблетки, покрытые пленочной оболочкой, может наноситься готовая система Опаглос 600 фирмы «Колоркон», представляющая собой раствор в этиловом спирте воска пальмового и гуммилака (переработанной смолы фикусов).

Способы нанесения пленочных покрытий. Существуют два основных способа нанесения пленочных покрытий на таблетки:

1.Наслаивание в дражировочном котле.

2.Получение покрытия во взвешенном слое.

Наиболее широко применяется способ нанесения пленочных покрытий в дражировочном котле. Этот способ недорог, применим для растворов практически любой вязкости, обладает высокой производительностью. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки помещают в дражировочный котел, который в период работы вращается со скоростью 20–25 об/мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей удаляется пыль. Покрывающий раствор вводят в котел путем периодического

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

разбрызгивания с помощью установленных у отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают в котле воздушной струей. Видео

Пленочное покрытие незначительно увеличивает вес таблеток. Благодаря применению летучих органических растворителей исключается длительная стадия сушки оболочек. Продолжительность процесса нанесения пленочного покрытия составляет 2–4 ч. Пленочные покрытия можно наносить не только на таблетки, но и на гранулы или на частицы порошкообразного материала.

Основным недостатком нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей в промышленных масштабах является возможное увеличение концентрации паров зачастую ядовитых и огнеопасных растворителей в помещениях цехов, что требует принятия соответствующих мер противопожарной безопасности, установки мощной приточно-вытяжной вентиляции и защиты органов дыхания находящихся в этих помещениях работников.

В производстве для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяют автоматические установки с котлами типа GS фирмы «ИМА», Акселакота фирмы «Манести», BFC фирмы «Боле», GC Smart фирмы «Глатт». В таких установках пары растворителей улавливаются и регенерируются. Оборудование работает следующим образом. Во вращающийся котел загружаются подлежащие покрытию таблетки. Система изолируется. В блоке, имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покрывающий раствор. Система трубопроводов установки заполняется азотом. На пульте управления задаются параметры ведения процесса – температура осушающего воздуха, время распыления раствора; на дозирующем насосе задается расход раствора. Азот вентилятором подается в калорифер, где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел, омывает перемешиваемые таблетки, на которые с помощью распылителя наносится покрывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор, где растворитель конденсируется и собирается в сборнике. При необходимости к конденсатору подключается водоохлаждающая установка. Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется многократно до полного покрытия таблеток. По окончании покрытия из системы с помощью вакуума удаляется азот с парами растворителя. Покрытые таблетки выгружаются из вращающегося котла через присоединяемые разгрузочные устройства.

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

Для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое используется уста-

новка, конструкция которой почти не отличается от установки, применяемой для получения гранулята. Форсунки для разбрызгивания покрывающего раствора устанавливаются в верхней или нижней части рабочей камеры аппарата. Определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру, включают вентилятор, и под действием образующегося воздушного потока масса таблеток переводится в псевдоожиженное состояние. Непосредственно после этого с определенной скоростью в камеру подается покрывающий раствор или суспензия. Скорость поступления раствора определяется его вязкостью и скоростью воздуха, скорость движения воздуха в аппарате – размером камеры и количеством находящихся в ней таблеток. Продолжительность процесса нанесения покрытия зависит от необходимой толщины оболочки и колеблется от 15 до 45 мин. После прекращения пульверизации раствора скорость движения воздуха слегка увеличивают, при этом образование пленочной оболочки происходит наиболее эффективно, процесс сушки покрытия значительно сокращается по сравнению с предыдущим способом.

	1		Более	равномерное			покрытие на
			таблетках	получают		в	аппаратах
	5
			псевдоожиженного			слоя		с
	2
			расположением		форсунок		возле	днища
			продуктового		резервуара.		При	этом

3используются установки с резервуаром конструкции Вурстера различных фирм

4(«Глатт», «Аэроматик-Филдер», «Ниро»)

			или	установка			«Кугелькоатер»			с
			устройством		«турбоджет»				фирмы
Рис. 4.22. Схема продуктового			«Хюттлин».		Установка			типа	Вурстер
резервуара	установки	типа	отличается		от	другого		оборудования
Вурстер:
			псевдоожиженного				слоя		наличием
1 – продуктовый резервуар; 2 –
цилиндрическое отделение; 3 –			цилиндрического					отделения,
форсунка; 4 – перфорированная			расположенного				в	продуктовом
пластина; 5 – расширенная часть
резервуара			резервуаре и конструкцией пластины с
			отверстиями для распределения воздуха
(рис. 4.22). Пластина сконструирована таким образом,						что позволяет большей

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

части псевдоожижающего воздуха проходить с высокой скоростью вокруг форсунки и через отделение, поднимая таблетки, на которые наносится оболочка. Как только таблетки выходят из отделения, они попадают в расширенную часть продуктового резервуара, где скорость воздуха ниже скорости захвата, и таблетки падают вокруг отделения. Здесь таблетки продуваются пониженным потоком воздуха, который проходит через маленькие отверстия на периферии перфорированной пластины. При этом на таблетках высыхает слой покрытия. Далее таблетки перемещаются горизонтально через промежуток между пластиной и цилиндрическим отделением посредством всасывания, получаемого разностью скоростей воздуха: высокой вокруг форсунки и низкой вокруг отделения. Поскольку направление распыления суспензии для покрытия параллельно движению таблеток, достигается равномерное нанесение оболочки. Так как высотой цилиндрического отделения или расстоянием между отделением и пластиной задается скорость, с которой таблетки входят в зону распыления, то это расстояние – важный параметр, который подбирается для каждого объема серии. То есть при определенном объеме загрузки и потоке псевдоожижающего воздуха, высота отделения должна быть такой, чтобы обеспечивалось необходимое движение таблеток. При масштабировании процесса количество отделений в продуктовом контейнере увеличивается с увеличением объема загрузки. Диаметр отделений сохраняется прежним, чтобы поддержать такое же движение таблеток и условия процесса, которые были отработаны на стадии исследований при использовании одного отделения. Поток псевдоожижающего воздуха увеличивается, так как увеличивается количество зон распыления, и необходимо создать организованное движение таблеток во всех отделениях.

Таблетки могут покрываться оболочкой также погружением поочередно, то одной, то другой стороной в раствор пленкообразующего вещества. При этом таблетки фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфорированном листе специальной машины фирмы «Артур Колтон». Такой способ достаточно сложен и пригоден лишь для нанесения на таблетки вязких, но не слишком клейких растворов. В настоящее время в связи с недостаточно высокой производительностью он применяется редко.