ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

1.5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВ И БИОФАРМАЦИЯ

Развитие промышленного производства с его современным оборудованием и мощной научно-исследовательской базой позволило обнаружить явление терапевтической неэквивалентности лекарств – случаи, когда препараты, полностью соответствующие требованиям нормативно-технологической и аналитической документации, содержащие равные количества одного и того же активного ингредиента в виде тождественных лекарственных форм, различающихся только методами приготовления или видом вспомогательных веществ, оказывали разный терапевтический эффект.

Открытый экспериментально и подтвержденный в условиях клиники феномен терапевтической неэквивалентности лекарств был настолько необычен и неожидан для традиционной фармацевтической концепции, что длительное время не находил достаточно логического объяснения.

Основной недостаток традиционной фармацевтической доктрины заключался в том, что лекарственная форма рассматривалась как простая механическая смесь действующих и вспомогательных веществ, а ее изготовление базировалось на основе учета физических и химических закономерностей. Все это потребовало принципиальной переоценки имевшегося наследия фармации.

Промышленное производство лекарств, получившее новый импульс развития и новые теоретические подходы к лекарственному препарату как продукту сложных технологических процессов, потребовало создания фармацевтической научной базы и биофармацевтической концепции, которая могла бы объяснить влияние технологических процессов на терапевтическую эффективность лекарств и обосновать фармакологическую значимость переменных фармацевтических (технологических) факторов. Влияние различных фармацевтических факторов на биологическую эффективность лекарств стало предметом изучения научного направления, которое американские ученые Леви и Вагнер назвали биофармацией.

Научное биофармацевтическое направление, базирующееся на экспериментальных исследованиях, в настоящее время сформировалось в современную фармацевтическую теорию, изучающую взаимоотношения лекарства как особой фи- зико-химической системы и макроорганизма (биологической системы) с учетом влияния на биодоступность фармацевтических факторов.

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

Таким образом, биофармация – это наука, изучающая биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физических свойств, лекарственной формы и технологии приготовления.

Биофармация сложилась как самостоятельное направление фармацевтической науки в начале 60-х годов прошлого столетия. Первые работы по биофармации опубликованы проф. П.Л.Сеновым, А.И.Тенцовой, И.С.Ажгихиным. На Украине биофармацевтическими исследованиями занимались проф. Д.П.Сало, Г.С.Башура, И.М.Перцев, Д.И.Дмитриевский, В.И.Чуешов, Н.А.Ляпунов, А.И.Тихонов и др.

Отправным пунктом биофармации является признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении лекарственных препаратов, которые, являясь сложным физико-химическими соединениями способны вступать во взаимодействие с биологическими системами организма. Поэтому главной задачей биофармации является как изучение факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных средств, так и создание рациональных терапевтически адекватных препаратов с минимумом побочных эффектов.

Круг интересов биофармации охватывает широкий комплекс взаимосвязанных проблем и содержит различные экспериментальные и клинические направления: изучение роли фармацевтических факторов; исследование биологической доступности препаратов и методов их определения; разработка методов определения лекарственных веществ или их активных метаболитов в биологических жидкостях; изучение химической, биологической и терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов; разработка экспериментально-теоретических основ биофармацевтического скрининга; условий всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения и выделения лекарственных веществ; изучение зависимости величины терапевтического эффекта препарата от содержания действующего вещества в крови и других биологических жидкостях.

Биологическая доступность лекарств. Важным параметром лекарственно-

го препарата является время достижения максимальной концентрации БАВ в биожидкостях организма, поскольку отражает скорость всасывания вещества и ско-

рость наступления терапевтического действия. Длительность лечебного эффек-

та зависит от продолжительности циркуляции биологического агента в крови.

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

Эффективность лекарственного препарата зависит от того, какая часть введенного БАВ попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность (БД) этого лекарственного вещества. Для изучения биодоступности лекарств на различных этапах их создания, производства и хранения используют различные методы определения процессов высвобождения БАВ из ЛП: с использованием лабораторных методик и приборов (in vitro) и с использованием живых организмов (in vivo).

Проведение исследований в опытах in vitro (метод диффузии в агаровый гель, разведения, диализа через мембрану и др.) диктуется необходимостью знаний степени высвобождения (растворения или диффузии) действующего вещества из лекарственного препарата. На основании получаемых данных можно регулировать или прогнозировать более оптимальный состав лекарства, включая подбор вспомогательных веществ и лекарственную форму. Показатель высвобождения БАВ во многих случаях коррелируют с показателем процесса всасывания, что имеет важное значение в прогнозе биодоступности лекарственных веществ.

Однако в опытах даже с помощью новейших приборов не всегда удается учесть все многообразие процессов, протекающих в сложнейшей биолаборатории живого организма, которые могут влиять на процессы биологической доступности веществ. При этом БД чаще всего определяют путем измерений в плазме крови и/или моче концентрации лекарственных веществ, введенных в испытуемой и стандартной (внутривенные инъекции) лекарственной форме. В данном случае речь идет об абсолютной биодоступности (АБД).

Не менее важным показателем является также относительная биодоступность (ОБД), которая определяет относительную степень всасывания ЛВ из испытуемого препарата и препарата сравнения. ОБД определяется для различных серий ЛП при изменении технологии производства и препаратов, произведенных различными фирмами. Показатель ОБД имеет большое практическое значение, т.к. препараты, содержащие одни и те же вещества, но произведенные различными фармацевтическими фирмами, могут существенно различаться как по терапевтической эффективности, так и по наличию побочных эффектов, что необходимо учитывать в клинической практике. В связи с этим и возникло новой понятие «биоэквивалентность». Лекарственные препараты называют биоэквивалентными

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию БАВ в крови и тканях организма или отличаются в пределах не более 20% (критерии ВОЗ (1996)

и ЕС (1992).

На биодоступность лекарств могут оказывать существенное влияние целый ряд экзогенных (магнитное поле, метеорологические условия и др.) и эндогенных (возраст, пол человека, биоритмы и индивидуальные особенности организма, состав и температура пищи, употребление алкоголя и др.) факторов.

С точки зрения фармацевтической технологии наиболее важной задачей биофармации является изучения влияния переменных технологических факторов на биодоступность лекарственного препарата. Биологическая активность любого лекарственного вещества обусловлена его химическим строением и физикохимическими свойствами. Но на фармакологический эффект существенное влияние оказывают и свойства, приобретенные в результате направленных технологических действий при изготовлении лекарств.

К переменным фармацевтическим факторам относят «химическую мо-

дификацию» лекарственных и вспомогательных веществ, физико-химические свойства и состояние БАВ в лекарственном препарате, природу и количество вспомогательных веществ, вид лекарственной формы и пути ее введения, технологические приемы, используемые в производстве лекарства.

Химическое состояние вещества (простая химическая модификация). Под этим термином понимают использование лекарственных и вспомогательных веществ в виде кислот, оснований, различных солей и других соединений, в которых полностью сохраняется часть молекулы, ответственная за фармакологический эффект. Например, основание новокаина и соль – новокаина гидрохлорид, пенициллины и натриевая соль бензилпенициллина и др.

Проведенные клинические исследования показали, что химическая модификация препарата значительно влияет на кинетику всасывания и высвобождения его из организма. Так, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат, сохраняя основную функцию витамина С, приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства – способность изменять электролитический баланс организма, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных диабетом. Поэтому недопустимо произвольно заменять какой-либо ион в

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

молекуле лекарственного вещества, даже если это диктуется технологическими или экономическими соображениями.

В последние годы развивается направление разработки пролекарств. Термин «пролекарство» обозначает химическую модификацию субстанции, которая в организме подвергается воздействию (чаще ферментации) и высвобождается в виде немодифицированной формы. В настоящее время выпускается более 100 наименований препаратов, содержащих антибиотики, стероидные гормоны, ферменты, простагландины в виде пролекарств.

Изучение влияния данного фактора на фармакокинетику в некоторых случаях позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмешательства, уменьшить расход лекарственного средства, резко повысить стабильность многих БАВ и их препаратов.

Физическое состояние вещества. Под этим термином с биофармацевтической точки зрения понимают: полиморфизм; степень дисперсности (величина частиц); агрегатное состояние; форму кристаллов; растворимость, рН, степень ионизации, электрофизические, оптические, поверхностные свойства; степень чистоты и другие характеристики, которые обусловливают свойства исходных веществ и могут явиться причиной терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов или их побочного действия.

Способность вещества образовывать несколько кристаллических структур, идентичных в химическом отношении, но отличающихся по своим физическим свойствам, называется полиморфизмом. Доказано, что характер растворителя, скорость кристаллизации, температура процесса, величина давления и другие переменные факторы влияют на геометрическую форму образующихся кристаллов, так и на их состав. Теоретически доказаны и практикой подтверждены полиморфные превращения для сульфаниламидов, стероидов, барбитуратов и антибиотиков, которые оказывают значительные влияния на биологическую доступность лекарственных веществ.

Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их получении, но и в процессе приготовления лекарственных препаратов. Зависимость явления полиморфизма от многих условий позволяет фармацевтической технологии за счет рационального использования технологических приемов в

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

сочетании со вспомогательными веществами вызывать направленные изменения процесса превращения полиморфных модификаций в нужном направлении с целью получения веществ с заданными свойствами (с большей растворимостью, активностью, стабильностью и др.).

Физико-химическое состояние лекарственных веществ (агрегатное состояние, наличие кристаллизационной воды) также значительно влияет на биологическую активность.

Многочисленными исследованиями доказано, что степень дисперсности лекарственных веществ имеет не только технологическое значение (влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования, полноту извлечения БАВ, растворимость), но и оказывает большое влияния на скорость их всасывания.

Лекарственная форма. В течение длительного времени при создании лекарств, их производстве и назначении главное внимание уделялось не лекарственной форме как структурной единице фармакотерапии, а активной субстанции и ее дозе. Лекарственная форма рассматривалась лишь с точки зрения более или менее удобного вместилища, обеспечивающего его сохранность и доставку к месту всасывания. Только с развитием биофармации лекарственная форма получила под-

линно научное определение: рациональная, с фармакологической точки зрения удобная для применения и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимальном побочном действии.

Многочисленными исследованиями получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания ингредиентов, входящих в состав лекарства, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах и биотрансформации от вида лекарственной формы и пути ее введения.

К пораженному патологическим процессом органу действующий агент доставляется посредством транспортной системы – крови. Чтобы попасть в транспортную систему БАВ должно пройти определенный путь, длина которого зависит от того, каким образом лекарство введено в организм. При внутрисосудистом введении действующее вещество сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения, прежде чем попасть в кровоток, лекарственные вещества

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

должны пройти ряд биологических мембран и только частично попадают в системный кровоток.

Всоответствии с этим важнейшей задачей при разработке и изготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания биологически активного агента. Такое толкование лекарственной формы закрепляет за ней роль реализатора фармакотерапевтического эффекта и не допускает произвольного выбора или замены. С биофармацевтической и клинической точки зрения лекарственные формы, имеющие различные пути введения, имеют разные условия прохождения лекарственной субстанции в организме, что и определяет их неэквивалентную эффективность.

Выбор формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Каждый способ введения имеет свои преимущества, но не каждый из них эффективен. В силу тех или иных причин иногда даже внутривенное введение препарата не обеспечивает максимальную биодоступность. Наиболее распространенным способом введения лекарств является пероральный. По степени высвобождения и соответственно лучшей биологической доступности все пероральные лекарственные формы можно расположить в такой ряд: растворы – эмульсии – суспензии – порошки – гранулы – капсулы – таблетки.

Вспомогательные вещества. Наиболее значительное влияние на активность лекарства оказывают вспомогательные вещества, их природа и количество. Современная фармация отказалась от прежнего понимания роли вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Будучи своеобразными носителями действующих веществ, они обладают определенными физикохимическими свойствами и в зависимости от природы веществ способны вступать

вболее или менее сложные взаимодействия, как с лекарственными веществами, так и с биосредой организма (межтканевой жидкостью, содержимым желудочнокишечного тракта, стенками сосудов и т.д.). Кроме того, взаимодействие между БАВ и вспомогательными веществами может происходить также в процессе изготовления и хранения лекарств.

Взависимости от характера взаимодействия между компонентами системы могут изменяться скорость и полнота всасывания действующих веществ, изменяться их свойства с возникновением непредвиденных эффектов и, наконец, возможно

ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ

изменение лечебного действия. Образовавшиеся комплексы или другие соединения могут облегчать высвобождение действующего вещества из лекарственной формы, повышать его растворимость и способность всасывания или вызывать ингибирование этих процессов, или мало отражаться на биодоступности веществ. Поэтому недопустимо введение вспомогательных веществ без тщательного изучения возможных видов взаимодействия и влияния на фармакокинетику лекарственных средств.

Технологические процессы. В процессе биофармацевтических исследований было установлено, что одной из причин терапевтической неэквивалентности лекарств является различие в способах их приготовления. Даже самые простые технологические приемы в значительной степени могут влиять на характер действия лекарств, скорость высвобождения действующих веществ, а также на интенсивность и полноту их всасывания.

Например, при изменении температуры масляной дисперсионной среды и водной дисперсной фазы во время их смешивания, можно получать эмульсии и кольд-кремы с различной силой охлаждающего эффекта. А эмульсии для внутреннего применения с некоторыми антисептиками проявляют максимальный эффект, когда эти антисептики вводят в эмульсию не путем растворения в масле (как того требуют общие технологические правила), а в виде тонкой суспензии.

Повысить растворимость в воде труднорастворимого активного агента и ускорить его абсорбцию можно, используя эффект солюбилизации. В присутствии достаточных количеств ПАВ плохо растворимые и даже не растворимые в воде вещества органической природы приобретают способность коллоидно растворяться или солюбилизироваться. Сегодня выпускаются лекарственные препараты, содержащие витамины А, Е, К, стероидные гормоны, антибиотики, сульфаниламиды и т.д., которые обладают более высокими терапевтической активностью и стабильностью.

Для увеличения продолжительности терапевтического действия и времени контакта с тканями при местном применении изменяют вязкость растворителя, добавляя ВМС. Для пролонгирования (продления) действия препарата используют специальные покрытия (оболочки) или специально разработанные лекарственные формы с модифицированным высвобождением биологического агента.