ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

спирты и углеводы: группа 1 – плохо прессуемые вещества, таблетки из которых относительно хорошо распадаются в воде (маннит, ксилит, эритрит, лактоза, глюкоза, сахароза и др.) и группа 2 (5–10 % от массы таблетки) – вещества с хорошей прессуемостью и медленной растворимостью (мальтоза, трегалоза, сорбит, мальтит и др.). Прессуемость веществ группы 1 улучшают путем структурной грануляции и покрытия гранул оболочкой с помощью растворов веществ группы 2. Лекарственные вещества вводятся при гранулировании или смешиваются с гранулами. Получаемые при низком давлении прессования таблетки имеют высокую механическую прочность и распадаются за 1-40 с.

Технология «Солютаб», разработанная корпорацией «Яманучи Фарма Текнолоджис», состоит в получении быстрораспадающихся таблеток из покрытых оболочкой частиц лекарственного вещества. Частицы покрывают желудочнорастворимыми полимерными веществами (например, таблетки амоксициллина «ФлемоксинСолютаб» производства фирмы «Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Нидерланды) или пролонгаторами с последующим покрытием кишечнорастворимым полимером и маннитом.

4.13. ГРАНУЛЫ. ПЕЛЛЕТЫ. ДРАЖЕ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ. ПЛИТКИ

ГРАНУЛЫ (Granula) – твердая лекарственная форма, которая состоит из твердых сухих, достаточно прочных агрегатов частиц порошка. Гранулы имеют вид крупинок (зернышек) круглой, цилиндрической или неправильной формы и предназначены для внутреннего применения: для проглатывания, разжевывания, растворения, диспергирования в воде или в другой подходящей жидкости перед приемом.

Гранулы содержат лекарственные (кроме сильнодействующих) и вспомогательные вещества. В качестве последних применяют сахарозу, лактозы моногидрат, натрия гидрокарбонат, кислоту лимонную безводную, кислоту винную, кальция дифосфат двузамещенный, крахмал, декстрин, мальтодекстрин, глюкозу, кетомакрогол 1000, тальк, сироп сахарный, спирт, воду, пищевые красители, ароматизирующие вещества, корригенты вкуса, консерванты и т.д. Гранулы могут быть «шипучие», покрытые оболочкой, кишечно-растворимые или с модифицированным высвобождением.

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

Предпосылкой для появления такой официнальной лекарственной формы явилось то, что в ряде случаев порошковидные смеси целесообразно выпускать в виде гранул. Гранулированием можно повысить устойчивость отсыревающих веществ, а также способствовать более быстрому растворению и улучшению вкуса некоторых сложных порошков. При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой вещества. Все это дает возможность применять их в педиатрии.

Производство гранул осуществляется, как и производство гранулята для таблеток – сухим, влажным методом, грануляцией в высокоскоростном смеси- теле-грануляторе и структурной грануляцией.

Готовые гранулы должны быть однородны по окраске и по размерам. Размер гранул (определяется ситовым анализом) должен быть 0,2–3,0 мм. Обычно количество более мелких и более крупных гранул не должно превышать в сумме 5%.

Гранулы должны распадаться не более, чем за 15 минут; покрытые об о- лочкой – не более, чем за 30 минут. Определение распадаемости гранул проводят из навески 0,5 г с использованием «качающейся корзинки» с сеткой с размером отверстий 0,5 мм. При необходимости проводят испытание на растворимость.

Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ в гранулах не должны превышать ±10 %.

Гранулы выпускаются в однодозовых пакетах из многослойного материала, состоящего из бумаги и фольги, покрытой с двух сторон полиэтиленом, в пакетах из ламинированной бумаги («саше»), многодозовых полимерных контейнерах или стеклянных флаконах с мерной ложкой в пачках. Хранят гранулы в упаковке в сухом, и если необходимо, защищенном от света месте.

Номенклатура лекарственных средств в форме гранул включает несколько наименований. Например, производятся гранулы «Кверцетин» – по 2 г в п а- кетиках; гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь: «Нимесил»

– по 2 г в пакетиках, 30 шт в пачке; амоксициллин – по 24 г во флаконах; ампициллин – по 40 г во флаконах.

ПЕЛЛЕТЫ (англ. pellet – шарик) − это маленькие, сыпучие, сферические частицы, состоящие из порошков лекарственных и вспомогательных веществ, которые в отличие от гранул имеют гладкую поверхность и более высокую стабильную текучесть. Пеллеты прессуют в мультипартикулярные таблетки или

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

дозируют в капсулы, причем такие сферические частицы расширяют возможности в создании пероральных лекарственных форм. Пеллеты могут содержать необходимую дозу одного лекарственного вещества, могут быть покрыты оболочкой и смешаны в лекарственной форме для доставки несовместимых лекарственных веществ с одновременным высвобождением или с различным временем высвобождения в одном и том же или разных участках желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Кроме того, пеллеты, спрессованные в таблетки или дозированные в капсулы, принятые перорально, хорошо распределяются в ЖКТ, увеличивая всасывание препарата и снижая местное раздражение слизистой оболочки некоторыми раздражающими лекарственными веществами.

Наиболее часто используемые способы получения пеллет – это наслаивание порошка, наслаивание веществ распылением их раствора или суспензии и экструзия-сферонизация. Существуют другие способы получения пеллет, которые не получили широкого распространения или находятся в стадии разработки. Это сферическая агломерация или шарообразование, распылительная сушка или затвердевание, криопеллетизация и сферонизация плавлением.

Способ наслаивания порошка состоит в нанесении последовательных слоев сухого порошка лекарственного вещества с наполнителями или без них с помощью связывающей жидкости на предварительно сформированные ядра сферической формы (чаще всего сахарную крупку). Для получения пеллет таким способом используют дражировочный котел и центробежный гранулятор с псевдоожиженным слоем.

В дражировочный котел с ядрами одновременно подается раствор связывающих веществ и тонко измельченный порошок. Вначале частицы лекарственного препарата прилипают к ядрам и далее к формирующимся пеллетам с помощью жидких мостиков, образованных из распыляемой жидкости. Эти жидкие мостики затем заменяются твердыми мостиками, состоящими из связывающего вещества, а также лекарственного вещества и наполнителей, которые растворяются в жидкости. Последовательное наслаивание лекарственного вещества и связывающей жидкости продолжается до достижения необходимого размера пеллет. В течение процесса необходимо подавать порошок и раствор с определенной постоянной скоростью. Если это условие не соблюдается, может произойти переувлажнение или накопление большого количества порошка вследствие трения частиц между собой и о стенки котла, что приведет к сниже-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

нию качества пеллет и уменьшению выхода готовой продукции. Пеллеты, полученные в дражировочном котле, раньше называли микродраже.

										Пеллеты более правильной сфериче-
										ской формы получают в центробежном или
										роторном грануляторе с псевдоожиженным
										слоем (рис. 4.27). В грануляторе имеется
1
										вращающийся диск, на который подаются
									4
										ядра. В щель между краем диска и стенками
	2									аппарата снизу поступает воздух. В течение
				Псевдо-						процесса наслаивания за счет центробежной
				ожижа-
							3
				ющий						силы, силы тяжести и псевдоожижающего
				воздух
				Рис. 4.27. Схема ротор-						воздуха в продуктовом резервуаре получа-
	ного гранулятора с псевдо-									ется спиральное, петлеобразное движение
	ожиженным слоем					фирмы				ядер. Вращающийся диск создает центро-
	"Глатт" типа GPCG и процесса
	получения пеллет:									бежную силу, которая выталкивает ядра из
	1 – слой пеллет; 2 – щель; 3 – вра-									слоя к вертикальной стенке продуктового
	щающийся диск; 4 – форсунка									резервуара. Псевдоожижающий воздух под-

хватывает ядра и несет их вверх возле стенки продуктового контейнера, пока под действием силы тяжести они не упадут вниз к центру диска. Затем цикл повторяется, вызывая полное перемешивание частиц. В движущийся слой ядер по касательной подается струя порошка и распыляется связывающая жидкость. Происходит накатывание порошка на ядра. Степень смешивания зависит от расхода и скорости псевдоожижающего воздуха, ширины щели, высоты слоя порошка и угловой скорости диска. Оптимальная угловая скорость диска – около 3–8 м/с независимо от размеров гранулятора. Эти факторы, так же как соотношение используемых количеств связывающей жидкости и порошка, давление воздуха распыления, температура и влажность псевдоожижающего воздуха, определяют качество получаемых пеллет. Так как тонко измельченные порошки могут прилипать к стенкам бункера или питающего шнека, для улучшения текучести лекарственных веществ к ним добавляются скользящие вещества.

Способ получения пеллет наслаиванием веществ распылением их рас-

твора или суспензии используется при небольшой дозировке лекарственного вещества и состоит в нанесении последовательных слоев лекарственных и связывающих веществ из растворов или суспензий на сферических ядрах, которы-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

ми могут быть кристаллы (гранулы) вспомогательных или лекарственных веществ. Для получения пеллет этим способом используются дражировочные котлы, центробежные грануляторы с псевдоожиженным слоем и установки для покрытия оболочкой типа «Вурстер». Последние позволяют получать наиболее правильной сферической формы пеллеты и покрывать их оболочкой. Недостаток установок Вурстер – возможное забивание форсунок в течение процесса наслаивания. Проблема решается подбором состава раствора или использованием форсунок с широким отверстием. На качество получаемых пеллет влияют растворимость лекарственного вещества, концентрация и вязкость связывающей жидкости.

При производстве пеллет двумя описанными способами лекарственное вещество должно быть тонко измельченным, иначе потребуется большое количество связывающего вещества для закрепления частиц на ядрах, и, следовательно, будут получены пеллеты с низким содержанием лекарственного вещества в "толстом" слое вспомогательных веществ. Поверхность сформированных пеллет при этом может быть грубо шероховатой, частицы будут легко отделяться от ядра из-за трения, что отрицательно повлияет на процесс последующего покрытия оболочкой.

Для получения пеллет с высоким содержанием лекарственного вещества и пеллет с пролонгированным высвобождением без последующего покрытия оболочкой (матричного типа) может применяться экструзия-сферонизация. Это многошаговый процесс, включающий сухое смешивание лекарственных и вспомогательных веществ в смесителях, увлажнение смеси, экструзию или продавливание влажной пластичной массы через отверстия гранулятора, сферонизацию, сушку и калибровку (просеивание). Сферонизация заключается в том, что выдавленные продолговатые гранулы подвергаются обкатыванию до сферической формы в сферонизере (называемом также марумеризер или пеллетизер), состоящем из неподвижного вертикального цилиндра и вращающегося внутри него у основания рифленого диска, поверхность которого покрыта квадратными углублениями. Подаваемые в сферонизер вермишелеобразные гранулы быстро ломаются на короткие цилиндры при контакте с вращающимся истирающим диском и соударении со стенкой продуктовой камеры и за 2–15 мин приобретают шарообразную форму. Время обкатки зависит от состава и влажности гранул. Чтобы не допустить проникновения пыли между диском и

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

стенками аппарата, зазор уплотняется с помощью потока воздуха, поддерживающего также круговое движение гранул. Наиболее критические параметры процесса сферонизации, которые влияют на однородность размера и правильность сферической формы пеллет – размер углублений, угловая скорость фрикционного диска и время нахождения продукта в сферонизере. Полученные пеллеты имеют большую остаточную влажность и поэтому проходят операцию сушки в камерных сушилках или в сушилках с псевдоожиженным слоем.

Гладкость поверхности пеллет, полученных путем экструзиисферонизации, зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ, таких как размер и форма частиц, смачиваемость, растворимость. Гранулируемая масса должна быть пластичной и в то же время ломкой. Для этого в качестве наполнителей часто используют МКЦ и лактозу. Грануляционными жидкостями служат вода и этанол различной концентрации. Содержание жидкости во влажной порошковой смеси должно быть около 20–30 %. Для пролонгирования высвобождения добавляют Na КМЦ. В матрицу пеллет могут быть включены органические кислоты для стабилизации чувствительных лекарственных веществ или изменения характеристики высвобождения, особенно если растворимость лекарственного вещества зависит от pH. Для улучшения процесса экструзии в состав вводят смазывающие вещества. С целью предотвращения слипания гранул в резервуар сферонизера добавляют тонко измельченную МКЦ, крахмал или тальк.

Сферическая агломерация или шарообразование – это процесс получе-

ния пеллет, при котором порошки с добавлением соответствующего количества жидкости или подвергнутые расплавлению, преобразуются в сферические частицы продолжительным вращением с последующей сушкой или затвердеванием. Соответственно, сферическая агломерация может быть разделена на два ви-

да: агломерация увлажнением и агломерация плавлением. Для производства пеллет этим способом используются роторные грануляторы с псевдоожиженным слоем и высокоскоростные смесители-грануляторы.

Распылительная сушка и распылительное затвердевание включают распыление горячих растворов, суспензий или расплавленных веществ для получения пеллет. Размер капелек в этих процессах очень мал, что увеличивает скорость испарения или затвердевания, и пеллеты получаются очень мелкие. При проведении распылительной сушки, лекарственные препараты в виде рас-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

твора или суспензии распыляются со вспомогательными веществами или без них в горячий поток воздуха, и в результате получаются сухие и правильные сферические частицы. Обычно пеллеты, полученные распылительной сушкой, имеют пористую структуру.

В процессе распылительного затвердевания лекарственную субстанцию расплавляют, диспергируют или растворяют в горячих расплавах восков, жирных кислот и распыляют в воздуш ную камеру, где температура ниже температуры плавления компонентов состава. При этом образуются плотные, непористые и твердые пеллеты. Чтобы получить пеллеты таким способом, их к омпоненты должны иметь четкие точки или узкие зоны плавления.

Криопеллетизация – процесс, при котором капельки жидкости переходят в твердые пеллеты при использовании жидкого азота при минус 160°C. Затем пеллеты высушиваются в лиофильных сушилках. Оборудование для процесса криопеллетизации состоит из контейнера, оборудованного перфорированными пластинами в днище. Немного ниже пластин находится резервуар с жидким азотом, в который погружается лента конвейера с перегородками. Лента конвейера имеет переменную скорость, которая может быть отрегулирована таким образом, что пеллеты будут замораживаться в течение необходимого времени. При помощи перфорированных пластин получаются капельки, которые падают и мгновенно замораживаются в жидком азоте. Замороженные пеллеты транспортируются из ванны с азотом в контейнер с температурой минус 60°C для хранения перед сушкой. Жидкости для получения пеллет с быстрым высвобождением лекарственных веществ обычно состоят из лекарственного вещества, наполнителя (маннита, лактозы) и связывающих веществ (желатина, гидролизатов желатина и ПВП). Для получения пеллет с пролонгированным высвобождением лекарственных веществ используются перекрестносшитые биополимеры, основанные на производных коллагена.

Сферонизация плавлением - процесс, при котором лекарственные и вспомогательные вещества переводятся в расплавленное или полурасплавленное состояние и при использовании специального оборудования, такого как смесители, экструдеры, резаки и сферонизеры, формируются в твердые пеллеты. Лекарственные вещества вначале смешиваются с полимерами и восками и продавливаются через перфорированные пластины грануляторов при определенной температуре, при которой один или несколько компонентов состава

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

плавятся. Экструдат разрезается на однородные цилиндрические гранулы при помощи резака. Гранулы превращаются в равномерные по размеру шарики в сферонизере с рубашкой. Температура при шарообразовании должна быть также высокой, чтобы частично смягчить гранулы и облегчить их деформацию и сферонизацию. В зависимости от свойств веществ таким способом могут быть получены пеллеты с быстрым или пролонгированным высвобождением лекарственных веществ.

ДРАЖЕ (Dragаe) – твердая дозированная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания (дражирования) лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупку). Таким образом, вся масса драже образуется путем наслаивания, в то время как у таблеток наслаивается только оболочка.

Промышленное производство драже осуществляется в дражировочных котлах. Процесс получения драже заключается в следующем: в дражировочный котел загружают крупнокристаллический сахар. При вращении котла последний увлажняют сахарным сиропом определенной концентрации до равномерного смачивания и обсыпают сахарной пудрой. Операции полива сахарным сиропом, обсыпки сахарной пудрой и сушки повторяют многократно до формирования глобул (шаровидных гранул). С целью получения глобул одинакового размера их фракционируют с помощью барабанных сит, с расчетом, чтобы в 1 г содержалось около 40 гранул. Полученные таким образом глобулы являются ядром, т.е. сердцевиной для дальнейшего наращивания лекарственных и вспомогательных веществ. С этой целью во вращающемся дражировочном котле глобулы увлажняют сахарным сиропом и обсыпают смесью лекарственных и вспомогательных веществ. После наслаивания веществ проводят сушку теплым воздухом (40-45ºС). Операции увлажнения, обсыпки и сушки повторяют многократно до получения определенного веса драже, т.е. до наслаивания рассчитанного количества лекарственных веществ. Затем проводят сглаживание или полировку драже с помощью сахарного сиропа. Для окрашивания драже в состав сахарного сиропа вводят красители. После чего осуществляют глянцевание драже подобно таблеткам с дражированной оболочкой, описанным в разделе «Таблетки».

Драже имеют правильную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. Драже, содержащее одно и то же лекарственное вещество, окрашива-

ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …

ются в разные цвета в зависимости от дозировки (например, в одну упаковку драже «Тризистон» входит 6 драже красно-бурого цвета с содержанием 0,05 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола, 6 драже белого цвета, в которых 0,075 мг левоноргестрела и 0,04 мг этинилэстрадиола, а также 9 драже охрового цвета, в которых 0,125 мг и 0,03 мг указанных веществ соответственно.).

При производстве драже в качестве вспомогательных веществ применяют сахарозу, лактозы моногидрат, сироп глюкозы, крахмал, кальция карбонат, магния карбонат основной, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидрогенизированные жиры, стеариновую кислоту, магния стеарат, желатин белый, повидон, гуммиарабик, пищевые красители и лаки. Количество талька должно быть не более 3%, стеариновой кислоты – 1%. Для защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, при этом применяют те же вещества, что и при по лучении кишечнорастворимых таблеток.

В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственного вещества, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуется детям.

Контроль качества драже проводят согласно фармакопейной статье «Таблетки». Внешний вид оценивают на основании осмотра невооруженным глазом 20 драже. Колебания массы отдельных драже не должны превышать ±10% от средней массы. Драже должны распадаться не более чем за 30 минут, если нет других указаний.

Номенклатура драже включает свыше десяти наименований: «Гексавит», «Ундевит» (поливитамины), «Бромгексин 8-Берлин-Хеми» (муколитический и отхаркивающий препарат), «Синупрет» (муколитический и противовоспалительный фитопрепарат), «Фалиминт» (препарат с противомикробным и местноанестезирующим действием для местного применения в ЛОР-практике), «Курантил» (антиагрегант, ангиопротектор), «Гелариум Гиперикум» (антидепрессивный фитопрепарат), «Сонапакс» (нейролептик), «Бисакодил-Хемофарм (слабительный препарат), «Триквилар» (контрацептив) и др.