ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

дящиеся с ними в определенной химической или физической связи. Эти факторы зачастую определяют выбор технологии их получения.

Фитопрепараты получают из свежих растений (натуральные и сгущенные соки и извлечения) и высушенного сырья (настойки, экстракты, максимально очищенные препараты и индивидуальные вещества). ЛРС представлено различными частями растений: трава, листья, корни и корневища, цветки, соцветия, плоды, семена, кора и др.

Основу производства экстракционных препаратов составляет процесс экстрагирования сырья, определяемый законами массопередачи. Различают экстрагирование в системе твердое тело – жидкость и в системе жидкость

– жидкость, или жидкостную экстракцию. Наиболее широко в фармацевтическом производстве применяют экстрагирование в системе твердое тело – жидкость, где твердым телом является лекарственное растительное сырье или сырье животного происхождения, а жидкостью – экстрагент. Жидкостная экстракция используется при очистке вытяжек в производстве максимальноочищенных препаратов и для выделения препаратов индивидуальных веществ.

8.1.ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЭКСТРАГИРОВАНИЯ

Вфармацевтическом производстве значительное количество лекарственных препаратов получают с помощью процесса экстракции биологически активных веществ (БАВ) из растительного, животного или микробиологического сырья, имеющего клеточную структуру. В общих чертах строение клеток растений, животных и микроорганизмов имеет много общего, однако имеются и отличия (рис.8.1), которые определяют различные технологические подходы к извлечению веществ, находящихся в клетке.

Все клетки состоят из цитоплазмы, в которой находятся органоиды (митохондрии, ядро, ядрышко, лизосомы, эндоплазматический ретикул, комплекс Гольджи и др.). Все органоиды клетки отделены от цитоплазмы мембранами толщиной около 7,5 нм, которые имеют 3-слойную или мозаичную структуру. Цитоплазма представляет собой коллоидную систему – гидрозоль, в котором дисперсной средой является вода, а дисперсной фазой – белки, нуклеиновые кислоты, липиды и углеводы. Цитоплазма со своими структурами образует живую часть клетки – протопласт, окруженный клеточной оболочкой.

ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Бактериальная клетка

Растительная клетка

Животная клетка

Рис. 8.1. Строение клеток

ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

У растительных клеток клеточная оболочка – это плотная, упругая, многослойная целлюлозная оболочка, окружающая и защищающая истинную клеточную мембрану. Животные клетки имеют тонкую эластичную оболочку, состоящую из полисахаридов и гликопротеидов. Помимо защитно-механической функции оболочка обладает фильтрационными и ионообменными свойствами за счет существования клеточных пор, диаметр которых варьирует от 0,35 до 0,8 нм. Поры имеют структуру длинного извилистого канальца. Мембраны участвуют в регуляции биохимических процессов клетки, увеличивая или уменьшая проницаемость. Степень проницаемости растительной клетки определяется состоянием оболочки, клеточных мембран, цитоплазмы и т. д. Большое сопротивление переносу веществ оказывают мембраны, окружающие цитоплазму, и находящиеся в ней органоиды. Если белковые соединения этих мембран денатурировать, то основное сопротивление массопереносу будет оказывать только оболочка клетки.

Процесс выделения БАВ из сырья с клеточной структурой лежит в основе технологии производства многих препаратов и лекарственных форм, таких как настойки, экстракты, соки, а также гормоны, ферменты, антибиотики и др.

Значительный вклад в теорию и практику экстрагирования лекарственного сырья внесли В.С.Батюк, М.И.Борисов, Н.Ф.Комиссаренко, В.Н.Ковалев, В.И.Литвиненко, И.Ф.Макаревич, Н.П.Максютина, И.А.Муравьев, А.Г.Натрадзе, В.Д.Пономарев, А.П.Прокопенко, В.Т.Чернобай и многие другие.

Изучением условий и методов получения, полезных для человека веществ, продуктов и биологических структур в управляемых условиях с использованием микроорганизмов, изолированных клеток животных и растений, также занимается современное направление фармацевтической науки – биотехнология. Получение препаратов путем микробиологического синтеза изложено в главе 14.

8.1.1. Особенности экстрагирования из растительного сырья с клеточной структурой

Особенности извлечения БАВ из материалов с клеточной структурой связаны с тем, что на пути к вещества м, содержащимся в клетке, находится клеточная стенка, строение и физиологическое состояние которой может быть различным. Живая растительная клетка имеет пристенный слой протоплазмы определенной толщины, плотно прижатый к оболочке. Этот слой протоплазмы накла-

ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

дывает особый отпечаток на свойства клеточной стенки, как перегородки, отделяющей клеточный сок внутри клетки от жидкости вне клетки. Пока протоплазма жива, клеточная стенка является полупроницаемой перегородкой, не пропускающей наружу вещества, растворенные в клеточном соке. В этом случае во з- можно лишь проникновение экстрагента внутрь клетки за счет явления осмоса.

Совершенно по-другому ведет себя высушенная (мертвая) клетка. Вследствие плазмолиза и гибели протоплазмы клеточная стенка теряет характер полупроницаемой перегородки. Она начинает пропускать вещества в обе стороны (явление диализа), то есть клеточная оболочка приобретает свойства пористой перегородки, через которую могут диффундировать биологически активные вещества, молекулы которых не превышают размера пор.

Внастоящее время, подавляющее большинство экстракционных препаратов получают из высушенного растительного сырья, т.е. обезвоженного путем естественной или тепловой сушки. Во время сушки свежие растения теряют, главным образом, воду. Протоплазма сморщивается и превращается в относительно небольшой комок, клеточный сок переходит в сухой остаток, а внутренняя часть клетки обыкновенно заполняется воздухом. БАВ в высушенном сырье находятся в виде сухих конгломератов в полости клетки или адсорбированы на ее стенках.

Впоследнее время для сушки растительного сырья применяется технология микроволнового обезвоживания. Микроволновый метод сушки основан на воздействии интенсивного электромагнитного поля сверхвысоких частот (СВЧ) на обезвоживаемый продукт. Основное отличие микроволнового обезвоживания от традиционных способов сушки заключается в объемности нагрева. Тепло проникает в сырье не с поверхности, а образуется внутри самого материала и распределяется по всему его объему. Под действием СВЧ поля молекулы воды (диполи) начинают совершать колебательные и вращательные движения, ориентируясь с частотой поля по его электрическим линиям. Движение молекул – это

иесть тепловая энергия. Чем больше воды в заданном объеме, чем больше молекул участвует в этом движении, тем больше тепловой энергии выделяется. Таким образом, разогрев происходит во всем объеме продукта, причем более влажные участки получают больше энергии. За счет этого происходит удаление влаги, сушка продукта, и, одновременно, выравнивание влажности во всем объеме продукта. Причем при снижении влажности сырья процесс сушки продукта не за-

ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

медляется, поскольку механизм теплопроводности не играет здесь ключевой роли. Обработка растительного материала методом СВЧ-сушки позволяет получать высококачественный продукт за короткое время при отсутствии потерь тепла.

Также в последние годы для сушки ЛРС используют инфракрасную и акустическую сушки. Инфракрасная сушка с использованием инфракрасного излучения уничтожает микробную обсемененность сырья, а также дает возможность осуществлять сушку в больших объемах с высокой скоростью (время сушки от 30 до 200 мин. в зависимости от вида материала). Данный метод о с- нован на том, что инфракрасное излучение определенной длины волны поглощается водой, содержащейся в сырье, но не поглощается тканью высушиваемого материала, поэтому удаление влаги возможно при температуре 40-60°С, что позволяет сохранить содержание БАВ в сухом сырье на уровне 80-90% от исходного сырья.

Акустическая сушка, основанная на воздействии на материал интенсивных ультразвуковых волн, подходит для сушки сырья с любым исходным влагосодержанием и характеризуется высокой степенью сохранности БАВ в высушенном материале. Данный процесс сушки носит циклический характер: волна «выбивает» влагу, находящуюся на поверхности продукта, затем оставшаяся влага равномерно распределяется по капиллярам и процесс повторяется снова. Это происходит до тех пор, пока продукт не достигнет заданной влажности. Принципиальная особенность способа: сушка сырья протекает без повышения температуры, что делает этот метод пригодным для сушки термолабильных и легко окисляющихся материалов.

Извлечения, полученные из высушенного лекарственного сырья, по качественному и количественному составу БАВ не всегда равноценны свежесобранным растениям. Исследования многих ученых показывают, что во время заготовки, сушки и хранения в течение года хранения содержание биологически активных веществ уменьшается в несколько раз. Особенностью препаратов из свежих растений является то, что в них содержится весь комплекс БАВ, входящих в состав сырья в наиболее естественном их состоянии. Поэтому в ряде случаев целесообразно получать препараты из свежих растений путем прессования или экстрагирования сырья. Извлечение веществ из свежих растений методом экстрагирования сырья получают в тех случаях, когда сырье малосочное и прессование оказывается недостаточно эффективным. В таких случаях необ-

ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ходимым условием является тонкое измельчение сырья, т.к. живая клетка находится в состоянии тургора и клеточная стенка не пропускает наружу БАВ.

Вслучае получения препаратов из свежих растений клетки можно обезвоживать (умерщвлять) этиловым спиртом высокой концентрации, который очень гигроскопичен и при соприкосновении с растительной клеткой обезвоживает ее, вызывая сильнейший плазмолиз. Умерщвление клеток сырья животного происхождения достигается теми же способами: сушкой или обезвоживанием органическими растворителями (спиртом и ацетоном).

При получении препаратов из свежего растительного и животного сырья, клетки которого не обезвожены, скорее имеет место вымывание клеточного сока из разрушенных клеток и открытых пор, чем процесс экстрагирования.

При выборе технологических подходов к извлечению БАВ необходимо также учитывать место нахождения их в клетке, химическое строение, свойства

иконцентрацию извлекаемых веществ и др.

Вэкстрагируемом материале имеются самые разнообразные химические соединения, многие из которых оказывают на организм человека лечебное действие. Такие соединения принято называтьлекарственными веществами или БАВ. Наряду с ними экстрагируются и другие вещества, не обладающие фармакологическим эффектом, а иногда вызывающие нежелательное побочное действие и влияющие на стабильность БАВ. Эти вещества называются балластными. Имеются и такие, которые, не обладая собственным фармакотерапевтическим действием, способствуют растворению и экстрагированию БАВ, потенцируют активность и стабильность ЛВ и т.п. Такие вещества называютсопутствующими.

Основной целью производства экстракционных препаратов является максимальное извлечение БАВ из клетки при минимальном содержании в экстракте балластных веществ, что достигается, главным образом, изучением теоретических основ процесса экстрагирования и, как следствие, правильным выбором метода экстрагирования и очистки полученного извлечения.

Экстрагирование лекарственного сырья представляет собой сложный массообменный процесс, определяемый основными законами массопередачи и состоящий из нескольких отдельных процессов, тесно переплетающихся между собой: диффузии; осмоса; диализа; растворения; десорбции веществ.

Процесс диффузии изучался с начала ХІХ века Дальтоном, Бертолле и Греемом, но только А. Фик в 1855 году обосновал количественную теорию диф-

ЭКСТРАКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

фузии, показав, что кинетика ее вполне аналогична кинетике теплопроводности, теория которой была развита Фурье. В 1896 г. А.Н. Щукарев применил ее для систем твердое тело - жидкость.

Извлечение веществ из твердых материалов представляет собой процесс разделения твердого тела на растворимую и нерастворимую части с помощью экстрагента. В отличие от процесса растворения, когда переход вещества в раствор происходит полностью, при экстрагировании он осуществляется частично, образуя две фазы: раствор веществ в сырье и раствор экстрактивных веществ в экстрагенте, омывающем сырье. Переход веществ из одной фазы в другую осуществляется до тех пор, пока они имеют разницу в концентрации, являющуюся движущей силой процесса экстрагирования. Предельным состоянием массообмена является достижение равновесия системы, выравнивание скорости перехода веществ из одной фазы в другую. Скорость массопередачи пропорциональна движущей силе процесса, а перенос веществ в экстрагент осуществляется молекулярной и конвективной диффузией.

Молекулярная диффузия – это процесс переноса распределяемого вещества (БАВ) за счет хаотического (беспорядочного) движения самих молекул в неподвижной среде. Она характеризуется коэффициентом молекулярной диффузии D, который определяют из уравнения Эйнштейна:

D =	RT ×	1	=	kT	,	(8.1)
	No	6πηr		6πηr

где R – универсальная газовая постоянная, равная 8,32 Дж/(град моль); Nо – число Авогадро (6,06 1023);

Т– температура абсолютная, град, К;

η– вязкость раствора, Н с/м2;

r – радиус диффундирующих частиц, м; k = R/Nо – постоянная Больцмана.

Коэффициент молекулярной диффузии характеризует способность данного вещества проникать вследствие диффузии в неподвижную среду и, как видно из уравнения (8.1), увеличивается с повышением температуры и уменьшается с увеличением вязкости среды и размера диффундирующих частиц вещества.

Следовательно, чем меньше радиус диффундирующих частиц, тем быстрее идет диффузия. Так, растворы белков, слизей, пектинов и т.п. имеющие большие