ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
Покрытие оболочками таблеток, драже, отдельных кристаллов или гранул лекарственных веществ позволяет, с одной стороны, избежать раздражающего действия БАВ, с другой – защитить само вещество от деструктивного воздействия биожидкостей организма. Специальный подбор состава оболочки позволяет локализовать место высвобождения лекарственной субстанции и создать более высокую концентрацию вещества в очагах патологического процесса.
При производстве разных видов лекарственных форм применяют самые различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут существенно влиять на биологическую активность препарата. Немаловажную роль при изготовлении лекарств играют и субъективные факторы, зависящие от квалификации и уровня знаний персонала, его производственного опыта, производственной ситуации, соблюдения производственной дисциплины и т.д. Из приведенного выше следует, что при производстве лекарственных препаратов необходимо подбирать фармацевтические факторы с учетом всестороннего изучения их влияния на биологическую активность действующих веществ.
Таким образом, биофармацевтическое представление о лекарствах затронули все области лекарствоведения, вызвав осознанную необходимость переосмысления фармацевтического наследия, переоценку значения технологических процессов в аспекте их биологической значимости с учетом современных достижений различных областей науки и техники.
1.6. ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связаны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются принципиально новые, более совершенные и производительные технологические процессы, резко увеличивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции. Выбор технологии оказывает значительное влияние на будущие экономические показатели производства. Современные условия требуют разработки малооперационных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, максимальной механизации, автоматизации и компьютеризации.
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
Для прогнозирования и оптимизации технологических процессов успешно применяется математическое планирование эксперимента, прочно вошедшее в технологическую науку и практику. Этот метод позволяет получать математические модели, связывающие параметр оптимизации с влияющими на него факторами, и дает возможность без длительного процесса выявлять их оптимальные технологические режимы.
Таким образом, технология получила современные методы нахождения оптимальных конечных результатов с наименьшими затратами, что является примером того, как наука превращается в непосредственную производительную силу.
В результате возросшей роли и возможностей технологий необычно сокращаются сроки от возникновения идеи, первых результатов научных исследований до их реализации в промышленном производстве.
Развитие фармацевтической технологии определяется требованиями современной фармакотерапии, настоятельно предлагающей создание таких лекарственных препаратов, которые были бы максимально эффективны с лечебной точки зрения при содержании минимума лекарственной субстанции и не обладали побочным действием. В основе решения задач лежат положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы, а также использование оптимальных технологических процессов. Этим объясняется широкое распространение и углубление биофармацевтических исследований во многих странах.
Однако изучение биофармацевтических аспектов получения и назначения лекарственных препаратов, изучение “судьбы” лекарственных средств в организме – это лишь первый шаг выше сформулированной задачи. Дальнейшие усилия должны быть направлены на реализацию полученных сведений в процессе производства и применения фармацевтических препаратов с целью ликвидации их недостатков: короткий срок действия; неравномерное поступление лекарственных веществ в патологический очаг; отсутствие избирательного действия; недостаточная стабильность и др.
Здесь же уместно отметить необходимость изучения и использования в фармацевтической технологии последних достижений коллоидной химии и химической технологии: новые способы диспергирования, успехи физико-химической
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
механики, коллоидной химии и химии полимеров, применение нестехиометрических соединений, микрокапсулирование, новые способы сушки, экстракции и многое другое.
К первоочередным проблемам фармацевтической технологии следует отнести повышение растворимости труднорастворимых веществ в воде и липидах; увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных систем; продление времени действия лекарственных препаратов; создание лекарств направленного действия с заданными фармакокинетическими свойствами.
Глубокие и разносторонние исследования биофармацевтических аспектов лекарств, а также современное развитие фармацевтической технологии обусловило смену поколений лекарственных препаратов и создание в последние десятилетия принципиально новых лекарственных средств. Г.В.Оболенцева, Л.А.Чайка, Е.А.Васильченко (1996) выделяют 4 поколения лекарственных форм:
1.Первое поколение лекарств – Традиционные лекарственные формы –
это таблетки, капсулы, мази, суппозитории, инъекционные растворы и др., у которых низкая биодоступность и высокая частота применения.
Характерным недостатком препаратов первого поколения, является короткая биофармацевтическая фаза лечебного эффекта, неудовлетворительная биодоступность и частота приемов. Многократное их введение приводит к тому, что на временной кривой концентрации действующего начала появляются «пики» и «впадины», что отнюдь не безразлично для организма. Поэтому важно, чтобы концентрация лекарственных веществ находилась достаточно длительно в пределах идеального «терапевтического коридора». Поддержание концентрации биологически активных компонентов в организме на определенном постоянном уровне имеет важное значение для лечения таких заболеваний, как, например, диабет, стенокардия, гормональные нарушения.
Эти причины послужили толчком для разработки лекарственных препаратов второго поколения с пролонгируемым высвобождением, которые обеспечивают быстрое достижение и длительное удержание на постоянном уровне терапевтической концентрации лекарственных веществ.
2.Второе поколение лекарств – Пролонгированные лекарственные фор-
мы – это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплек-
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
сообразователем, масляные растворы и др. Они медленно высвобождают действующих веществ и, следовательно, оказывают терапевтический эффект более длительно или создают депо препарата в организме.
Роль традиционных лекарственных форм и даже препаратов продленного действия сводится к передаче какого-то количества лекарственного вещества в организм, при этом его концентрация в кровотоке, как правило, не регулируется, а количество, достигающее органа-мишени, может составлять лишь незначительную часть принятой дозы в результате попадания в другие органы, связывания белками, экскреции, метаболизма и нестабильности препарата.
Общеизвестно, что оптимальные дозировки лекарственных препаратов для каждого пациента зависят от внешних факторов (стресс, климатические колебания
идр.) и от внутреннего состояния организма, возраста, чувствительности к лекарствам и т.п. И если в традиционных формах с «усредненной» дозой, ориентированной на «среднего» больного, перечисленные факторы учесть невозможно, то в терапевтических лекарственных системах (ТС) все эти возможности можно учесть
исоздать либо продолжительные, либо колеблющиеся режимы дозирования и распределения лекарственных веществ.
3.Третье поколение лекарств – Лекарственные формы (терапевтические системы доставки) с контролируемым (программируемым) высвобожде-
нием действующих веществ. Такие формы нужны для лекарств, которые применяются длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний.
Терапевтические системы доставки лекарственных средств в организм обеспечивают точность дозирования, безопасность, широкий спектр действия и удобство для пациента. В них не просто регулируется высвобождение действующих веществ, но и может осуществляться программированное его распределение в соответствии с уровнем содержания лекарственного препарата в плазме и учетом биоритмов организма на основании данных хронофармакологии и хронобиофармации. Большое преимущество лекарственных систем состоит в том, что их одн о- кратное введение обеспечивает продолжительное действие препарата (от нескольких суток до нескольких лет).
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
4. Четвертое поколение лекарств – Лекарственные формы (системы направленной доставки) для направленного транспорта и доставки лекарственных веществ в мишени (органы, ткани, клетки, отдельные структуры клетки).
Еще большие перспективы в области лекарственной терапии связывают с направленной доставкой лекарственных веществ к заданному органу-мишени. Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность действующих веществ и экономно их расходовать, т. к. по имеющимся данным около 90% применяемых в настоящее время фармацевтических препаратов не достигает цели. С помощью специальных систем доставки лекарственных веществ может быть доставлено в органы (легкие, печень, сердце), ткани и специфические клетки органа (гепатоциты, эндотелиальные клетки), а также в отдельные структуры самой клетки (лизосомы, цитоплазму и др.).
В настоящее время, а особенно в будущем, создание новых фармацевтических препаратов выходит далеко за пределы фармации, так как разработка механических и электронно-механических экстракорпоральных и имплантируемых устройств для регулируемого и направленного высвобождения лекарственных веществ требует привлечения специалистов и предприятий электронной промышленности; а исследования по липосомальным формам – участия специалистов в области клеточной биологии, биофизики и биотехнологии.
Сегодня на передний край научно-технического прогресса стремительно выдвигается биотехнология. С точки зрения фармацевтической технологии – это наука, использующая живые системы и биологические процессы для производства лекарственных средств. Этому, с одной стороны, способствует бурное развитие современной молекулярной биологии и генетики, опирающихся на достижения химии и физики, а другой стороны – острая потребность в новых технологиях, способных улучшить состояние здравоохранения и охрану окружающей среды, а главное – ликвидировать нехватку лекарственных препаратов, которые невозможно получить другими способами.
Понятие «биотехнология» собирательное и охватывает такие направления, как ферментационная технология, применение биофакторов с использованием иммобилизованных микроорганизмов или энзимов, генная инженерия, иммунная
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
и белковая технологии, технология с использованием клеточных культур животного и растительного происхождения.
Одной из первоочередных задач биотехнологии является создание и освоение производства лекарственных препаратов таких как: интерфероны, инсулины, гормоны, антибиотики, вакцины, моноклональные антитела и т.д., позволяющие осуществлять раннюю диагностику и лечение сердечно-сосудистых, злокачественных, наследственных, инфекционных заболеваний.
Отмечая несомненные успехи разработок в области фармации и медицины, нельзя не упомянуть об успехах биотехнологии в пищевой промышленности, где ее интересы тесно переплетены с медициной и связаны с поиском низкокалорийных, не опасных для больных диабетом заменителей сахара, перспективных корригентов, использованием «микробной пищи».
Совершенно очевидно, что решение этих и других вопросов, стоящих перед фармацевтической технологией, потребует разработки новых способов производства и анализа лекарственных препаратов, использование новых критериев оценки их эффективности, а также изучение возможностей внедрения полученных результатов в практическую фармацию и медицину.
1.7. ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
В соответствии с государственным законодательством производством лекарств могут заниматься физические и юридические лица, имеющие специальное разрешение (лицензию), при наличии соответствующей материально-технической базы, квалифицированного персонала, а также условий, обеспечивающих контроль качества промежуточной и готовой продукции.
Производство лекарственных препаратов подразделяют на: мелкосерийное
– в условиях больничных и межбольничных аптек, малых предприятий и крупносерийное (промышленное), осуществляемое фармацевтическими кампаниями, заводами, фирмами, фабриками различных форм собственности.
Мелкосерийное производство, характеризуется тем, что выпуск одноименной продукции систематически повторяется (через месяц, квартал). Все работы ведутся
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
по разработанному плану в специальных помещениях, где оборудование имеет групповое расположение. Для мелкосерийного производства лекарственных препаратов характерно большое разнообразие номенклатуры производимой продукции, многокомпонентность составов, широкое использование аптечных заготовок, номенклатура которой базируется на изучении часто повторяющихся прописей. Готовая продукция имеет ограниченный срок хранения.
Крупносерийное производство отличается тем, что одноименная продукция выпускается постоянно чередующимися партиями или идет непрерывно и носит постоянный характер. Производственный процесс рассчитывается с большой точностью, а изготавливаемая продукция движется непрерывно и последовательно через равные промежутки времени, от одного рабочего места к другому. Готовая продукция выходит непрерывно и ритмично.
Крупносерийное производство лекарств характеризуется высокой механизацией технологических процессов, оснащенностью современным оборудованием, узкой специализацией производства и ограниченной номенклатурой лекарственных препаратов, имеющих длительный срок хранения.
Одной из особенностей промышленного производства лекарств является его профилизация в рамках отрасли, т.е. создание специализированных предприятий. Такая специализация позволяет предприятию сконцентрировать внимание на разработке и внедрении в производство прогрессивных технологий и современного комплекса оборудования, также совершенствовать качество выпускаемой продукции.
Для обеспечения бесперебойного выпуска фармацевтической продукции необходимы следующие условия:
1.Высокий спрос на данную продукцию, что обеспечивает рентабельность производства.
2.Стандартизация исходного сырья и конечного продукта для выпуска одинаковой по качеству продукции в соответствии с требованиями нормативной документации.
3.Стабильность исходных веществ, полупродуктов и конечной продукции, что обеспечивает их хранение в течение определенного времени, необходимого для участия в технологическом процессе или для доставки потребителю.
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
4. Создание запасов или ритмическое производство лекарств для бесперебойного удовлетворения спроса на фармацевтическом рынке.
При организации производства любого лекарства преследуется цель получения продукта высокого качества и обеспечения рентабельности его производства. Поскольку производство лекарственных средств связано с большим разнообразием технологических операций, на фармацевтических предприятиях широко применяется принцип разделения труда.
Предприятия химико-фармацевтической промышленности построены по цеховому принципу. Цех – основное производственное подразделение, предназначенное для выполнения однотипных процессов или выпуска однотипной продукции (таблеточный, аэрозольный, ампульный и др.). Каждый цех, в свою очередь, имеет несколько отделений или производственных участков. Например, таблеточный цех может иметь участки: смешения ингредиентов, сушки порошков или гранулята, прессования и др. Каждый участок состоит из производственных помещений, технологически связанных между собой.
В зависимости от характера выполняемой работы цеха подразделяются на:
основные, вспомогательные и подсобные.
–В основных цехах занимаются изготовлением основной продукции предприятия (таблеточный, фитохимический, мазевой и др.).
–Вспомогательные цеха обслуживают основные и таким образом также участвуют в производственной программе предприятия (ремонтные мастерские, паросиловой цех, отделение подготовки воды, лаборатории и др.).
–Подсобные цеха предприятия не имеют прямой связи с основным производством, но их продукцию полностью или частично используют основные цеха (стеклодувный, картонажно-типографический цех).
При планировании отделений цеха и расположения различных машин и аппаратов необходимо учитывать последовательность технологических операций и производственных потоков. Правильное расположение оборудования в цехах при соблюдении требований охраны труда и удобства его обслуживания служит важной составляющей организации труда и решающим условием высокопроизводительной работы цеха. На сегодня известны 3 основных типа расположения машин
иаппаратов в цехе:
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
–цеховое расположение оборудования, при котором все однотипное обо-
рудование размещается в одном цехе. Например, все дробильные машины располагаются в дробильном цехе, фасовочные машины – в фасовочном и т.д. Такое расположение аппаратуры особенно неудобно при перевозке полупродуктов из одного цеха в другой. Это затягивает производственный цикл, что значительно увеличивает риск контаминации и ведет к удорожанию стоимости готового продукта.
–расположение по ходу технологического процесса. Расположение ма-
шин и аппаратов по ходу технологического процесса является наиболее выгодным
иудобным. При этом путь движения продукции приобретает организованную форму, продукция получается стандартной, качественной и в короткие сроки. Расстояние между отдельными аппаратами должно быть таким, чтобы работа одного не мешала другому.
–смешанное расположение. В производстве химико-фармацевтической продукции смешанный тип расположения машин и аппаратов встречается достаточно часто. При таком расположении возможно объединение оборудования, выполняющего ряд последовательных операций, в отдельных производственных помещениях, соответствующих ходу технологического процесса.
Машины и аппараты необходимо располагать таким образом, чтобы при минимальных затратах выпуск готовых лекарственных средств был максимальным и
вкороткие сроки. Для этого необходимо соблюдение следующих принципов:
–поточность – движение сырья, полупродуктов, готовых препаратов должно проходить по наиболее краткому пути и в одном направлении (отсутствие встречных потоков);
–согласованность – один производственный поток не должен мешать дру-
гому;
–безопасность и безаварийность работы – соблюдение правил техники безопасности, охраны труда и окружающей среды;
–оптимальная загрузка оборудования и полное использование сырья и образующихся отходов производства;
–исключение или сведение к минимуму контактов персонала с исходным сырьем, полупродуктами в процессе обслуживания оборудования;
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
– автоматизация технологического процесса и максимальная механизация вспомогательных работ.
В последние годы широкой популярностью пользуются полифункциональные аппараты, позволяющие в одном комплексе технологического оборудования выполнять несколько последовательных производственных операций с автоматической передачей полупродукта по потоку. Например, поточная линия в ампульном цехе осуществляет мойку и стерилизацию ампул, наполнение их раствором, запайку и контроль качества запайки ампул, контроль чистоты раствора в ампулах и т.д.
Наивысшей формой организации крупносерийного производства является использование автоматических поточных линий или создание полностью автоматизированных производственных модулей оборудования, где присутствие персонала минимальное. Учитывая специфику фармацевтического производства, при котором главным источником контаминации, как правило, является персонал, такой принцип организации является наиболее оптимальным. Но в виду сложности такого оборудования необходима высокая квалификация и практический опыт обслуживающего персонала.
Работа фармацевтических предприятий характеризуется строгой регламентацией и планированием производства. Это требует специфика производства, в процессе которого перерабатывается значительное количество дорогостоящего и разнообразного сырья, где любая ошибка в технологии может привести к значительному ущербу или браку продукции. Во избежание случайностей и для обеспечения качества готовой продукции производственный процесс должен проводиться в определенных стандартных условиях, предусмотренных производственной нормативной документацией.
Осуществлять производственный процесс и контроль за ним должен только квалифицированный персонал.
На всех стадиях технологического процесса сырье и другая продукция должны быть защищены от микробной и другой контаминации, необходимо предпринимать меры по предотвращению образования пыли, особенно ядовитых, сильнодействующих, сенсибилизирующих веществ.
Особые требования предъявляются к технологическим процессам, чистоте воздушной среды рабочей зоны, производственным помещениям, оборудованию,
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
персоналу и т.д. Любые отклонения от регламентированных норм технологического процесса, состояния окружающей среды или других показателей должны быть запротоколированы и установлены причины этих отклонений. Предельно допустимые и критические значения параметров технологического процесса должны пройти валидацию, как важнейшую часть надлежащей производственной практики (НПП).
1.8. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ
Общеизвестно, что производство лекарственных средств является одной из самых ответственных отраслей промышленности, так как ошибки, допущенные при нарушении рецептуры или технологии фармацевтического производства, могут повлечь за собой нанесение непоправимого вреда здоровью человека, вплоть до его смерти. Поэтому в фармацевтической отрасли применяются очень жесткие требования к качеству выпускаемой продукции и к контролю за процессом ее производства. Однако проконтролировать каждую единицу лекарственного средства практически невозможно, поэтому для фармацевтического производства во многих странах введены правила надлежащей производственной практики
(GMP – Good manufacturing practice), соблюдение которых позволяет гарантировать, что все изготовленные лекарственные препараты соответствуют требованиям спецификаций качества и нормативно-аналитической документации, а их применение является эффективным и безопасным.
Впервые официальные требования к промышленному производству лекарств появились в США в 1963 году. В 1967 г. был подготовлен проект рекомендаций ВОЗ в этой области. Он несколько раз пересматривался и в настоящее время дейс т- вующими считаются правила GMP WHO (ВОЗ), изданные в 1992 г. (переизданы в 1993 и 1995 гг.) и в последствии дополнены несколькими руководствами, касающимися производства биологических лекарственных средств, получаемых способами генной инженерии, валидации технологических процессов и др.
Кроме того, за эти годы были разработаны правила GMP ЕС (Европейского союза), Конвенции по фармацевтическим инспекциям (Pharmaceutical Inspection
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
Convention, PIC), GMP Великобритании («Оранжевое руководство»), FDA США, и национальные правила производства практически всех стран, выпускающих лекарственные препараты. Несмотря на общие принципы и правила, заложенные в разных руководствах по GMP, они имеют свои особенности и каждое их них обязательно для определенного рынка.
Для стран СНГ наибольший интерес представляют правила GMP ЕС, PIC – PIC/S, ВОЗ, внедрение которых связано с возможностью выхода на рынки ЕС и стран, вступивших в Систему сертификации качества лекарственных средств для международной торговли, разработанную ВОЗ. Именно эти руководства по GMP стали ориентирами для развития медицинской промышленности стран СНГ.
В 1991 г. Комиссией ЕС были приняты две директивы, излагающие принципы и руководящие указания касательно надлежащего производства лекарственных препаратов, предназначенных для применения в медицине у людей (директива 91/356/ЕЕС) и в ветеринарии (директива 91/412/ЕЕС). В них надлежащая производственная практика была ратифицирована как неотъемлемая часть национальных систем обеспечения качества лекарственных препаратов в странах – членах ЕС. Принятые директивы и руководство по GMP ЕС установили основные принципы НПП и изложили требования к:
1.Управлению качеством.
2.Персоналу.
3.Помещениям и оборудованию.
4.Документации.
5.Производству.
6.Контролю качества.
7.Работам по контракту.
8.Рекламациям и отзыву продукции.
9.Самоинспекции.
Руководство по GMP разделено на 9 соответствующих глав и 14 приложений, которые включают специальные правила для отдельных производственных процессов и видов деятельности, специфических лекарственных препаратов и некоторых лекарственных форм.
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
Вглаве 1 «Управление качеством» изложена фундаментальная концепция системы обеспечения качества при производстве лекарственных средств. В последующих разделах принципы и правила, приведенные в этой главе, описаны более детально, чтобы их можно было адекватно трактовать, а также успешно применять при разработке и внедрении на предприятиях–производителях систем качества.
Основной принцип в отношении персонала в главе 2 гласит, что поскольку система качества и производство зависят от людей, то штат должен быть укомплектован достаточным количеством квалифицированного персонала, который способен на должном уровне решать все задачи, находящиеся в сфере ответственности предприятия. Каждый сотрудник должен четко знать свои полномочия и обязанности, а также ясно понимать индивидуальную ответственность, изложенную в должностных инструкциях. Каждый сотрудник должен знать и строго придерживаться правил GMP при выполнении своих должностных обязанностей. Все сотрудники при вступлении в должность обязаны пройти подробный инструктаж
опринципах и правилах GMP, включая правила личной гигиены; затем в ходе своей деятельности они должны регулярно повышать квалификацию и проходить соответствующее их профессии всестороннее обучение.
Вглаве 3 следующий принцип касается помещений и оборудования, которые необходимо проектировать, располагать, конструировать, оснащать, приспосабливать, а также содержать и обслуживать таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению и были пригодны для предусмотренных работ. Их размер, конструкция и расположение должны сводить к минимуму риск ошибок при производстве и обеспечивать возможность проведения эффективной уборки и эксплуатации с целью исключения перекрестной контаминации, накопления пыли или грязи, а также всех других факторов, которые могут отрицательно повлиять на качество продукции. Если использование помещений и оборудования при производстве угрожает качеству продукции, то требуется их реконструкция и модификация.
Следующий принцип в главе 4 касается качественной документации, которая является важной частью системы обеспечения качества. Она должна регламентировать все аспекты производства и контроля качества лекарственных препаратов.
Следующий принцип в главе 5 гласит, что производство лекарственных средств должно осуществляться по технологическим регламентам с учетом прин-
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
ципов и правил НПП, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной и лицензионной документацией. Необходимыми условиями производства являются производственный контроль и валидация.
В главе 6 изложен следующий принцип GMP, относящийся к контролю качества. Контроль качества включает работы, связанные с отбором проб, нормативной документацией (спецификациями) и испытаниями; а также с методиками организации этих работ, их документированием и выдачей в установленном порядке разрешений, которые гарантируют, что все необходимые соответствующие испытания действительно проведены. Исходное сырье, материалы, полупродукты и промежуточная продукция не разрешаются для использования, а готовая продукция не допускается к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным. Основным требованием к контролю качества является его независимость от производства.
Глава 7 посвящена работам, выполняемым по контракту. Основной принцип гласит, что при анализе контракта все условия производства и/или испытаний должны быть четко и всесторонне определены, согласованы и проконтролированы во избежание недоразумений и несоответствий, которые могут стать причиной неудовлетворительного качества продукции, выполняемых работ или испытаний. Требуется наличие письменного контракта (договора), который заключается в установленном порядке между двумя юридическими лицами, именуемыми соответственно Заказчиком и Исполнителем. Договор должен иметь юридическую силу и в нем следует однозначно определять права и обязанности каждой из сторон. В контракте необходимо четко определить порядок выдачи уполномоченным лицом разрешения на реализацию каждой серии продукции или сертификата качества.
Правила GMP разграничивают ответственность между Исполнителем и Заказчиком перед уполномоченными государственными органами, осуществляющими регистрацию и лицензирование, но они не касаются обоюдной ответственности Заказчика и Исполнителя за качество продукции (услуг) перед потребителем, которую они несут в соответствии с законодательством Украины.
Следующий принцип в главе 8 гласит, что все рекламации и другая информация относительно несоответствия качества потенциально бракованной продук-
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
ции должны тщательно проверяться в соответствии со стандартной рабочей методикой. На предприятии-производителе должна быть организована система, позволяющая, при необходимости, быстро и эффективно отзывать реализованную продукцию, у которой установлены или предполагаются дефекты качества.
И, наконец, последний незыблемый принцип – на предприятии должна осуществляться самоинспекция и аудит качества, назначение которых состоит во всестороннем надзоре за выполнением правил GMP, и при необходимости, в вырабо т- ке рекомендаций по проведению предупреждающих и корректирующих действий.
Вотдельности каждое правило GMP звучит легко и просто, но выполнить их надо все в комплексе, построив единую систему качества. Именно поэтому не удалось внедрение положений РД 64-125-91, который не содержал ряда разделов и правил GMP, и соответственно предполагал внедрение на предприятиях не современных систем качества, а отдельных элементов GMP.
Вторая особенность состоит в том, что правила GMP выдвигают требования, но не указывают конкретного технического решения. Ярким примером являются требования к помещениям и оборудованию. Например, «помещения должны быть расположены таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации», или «оборудование должно соответствовать своему назначению и предусмотренному технологическому процессу». Техническое решение остается за предприятием, т.е. руководству и всему коллективу предприятия надо не покорно выполнять «волю стандарта», а проявлять творческий подход, поскольку в стандартах GMP регламентировано «что» требуется, но не указано «как» это должно быть осуществлено. Выбор методов реализации предоставлен предприятию, и часто эти методы и технические решения становятся очень сложными и дорогостоящими. Сложность усугубляется еще и тем, что эти мероприятия не должны противоречить законод а- тельству Украины, а также целому ряду правовых нормативных актов.
ВУкраине правила надлежащей производственной практики впервые были разработаны в 1991 г. («Правила организации производства и контроля качества ЛС» РД 64 -125-91) с учетом действующих в то время международных правил и утвержденных документов. В связи с появлением дополнений к GMP и ряда документов Международной организации по стандартизации (ISO) серии 9000, впервые включивших такие положения, как «управление качеством», «валидация»
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
и др. в Украине была разработана новая редакция отечественных правил GMP – ГНД 01.001.98 «Належна виробнича практика GMP». Отраслевой стандарт представляет собой свод правил и требований по организации производства и контроля качества ЛС медицинского назначения. Видео
Начиная с 1997 г. проектирование и строительство новых, расширение действующих предприятий и производственных объектов, реконструкция и техническое переоснащение фармацевтических предприятий должно осуществляться только в соответствии с правилами GMP. Переход на производство лекарственных средств в соответствии с принципами и правилами GMP в Украине осуществляется поэтапно по графикам, которые индивидуальны для каждого отечественного предприятия.
В настоящее время введено в действие Руководство СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2011 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика».
Таким образом, одним из путей стратегического развития фармацевтических предприятий Украины является переход от контроля качества готовой продукции к системе обеспечения качества. Внедрение правил надлежащей производственной практики в фармацевтическое производство это сложная и много затратная задача, которая зачастую требует проведения полной реконструкции предприятия от создания чистых помещений, модернизации или замены оборудования, специального обучения персонала, переоформления производственной документации до организации новой системы качества и контроля производства.
Решение поставленных задач возможно лишь при условии высокого уровня научных исследований, подготовки квалифицированных кадров, высокой профессиональной компетентности и тесной интеграции науки и фармацевтического производства.
1.9. НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ В ПРОИЗВОДСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ
Нормативная документация (НД) составляет неотъемлемую часть обеспечения качества и важна для работы каждого фармацевтического предприятия. Особенно это касается предприятий, работа которых максимально приближена к тре-
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
бованиям GMP. Руководства по GMP ЕС, ВОЗ и другие международные и национальные Руководства и Инструкции по GMP подчёркивают требование наличия полного комплекта документации.
Структуру документации фармацевтического предприятия можно представить в виде схемы, в которой все документы разделены на: внешние (общие для всех предприятий) и внутренние.
Система НД производства фармацевтической продукции
Внешние документы:
1.Законы Украины о лекарственных средствах
2.Постановления Кабинета Министров
3.Приказы МЗ
4.Стандарты (международные, государственные, национальные, отраслевые, регио-
нальные и др.
5.Технические условия (ТУ)
6.Отраслевые руководящие документы (ГФУ, Общие Руководства, ГСТУ и др.)
7.Государственный реестр лекарственных средств
8.Директивы Евросоюза и документы
PIC/S и др.
Внутренние документы:
1.Стандарт предприятия (СТП)
2.Приказы и распоряжения
3.Реестры документации
4.Руководства производством
5.Регламенты производства
6.Аналитическая нормативная документа-
ция
7.Регистрационное досье
8.Регистрационные удостоверения
9.Досье производственного участка
10.Досье производственной серии
11.Спецификации
12.Стандартные рабочие (операционные) методики (СРМ, СОП)
13.Технологические инструкции
14.Протоколы производства
15.Инструкции по мед. применению
16.Отчеты о самоинспекции
17.Валидационная документация и др.
Внутренние документы предприятия могут отличаться в зависимости от пути деятельности фармацевтического предприятия. На сегодняшний день существует два пути деятельности:
• производственная деятельность предприятия проводится на производственных участках, не сертифицированных по требованиям GMP – надлежащей производственной практике.
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
• и производства, сертифицированные по требованиям GMP.
Всвязи с этим, формы и требования к нормативной документации имеют свои особенности. Данное различие технологических документов регламентируется для производств, не сертифицированных по GMP – отраслевым нормативным документом ГНД 09-001-98 «Продукція медичної та мікробіологічної промисловості. Регламенти виробництва лікарських засобів. Зміст, порядок розробки, узгодження та затвердження», в котором требования не в полной мере соответствует требованиям GMP и другим международным нормам. Поэтому для гармонизации производственной технологической документации и возможности выхода отечественных препаратов на Европейский фармацевтический рынок, в 2003 году было разработано Руководство 42-01-2003.
ВРуководстве учтена практика зарубежных производителей ЛС по разработке и оформлению нормативной документации, имеющей отношение к технологическому процессу, по составлению протоколов производства и упаковки серий,
атакже соответствующих разделов регистрационного досье. Положения Руководства носят рекомендательный характер.
Каждое предприятие создает систему документации с учетом государственных и отраслевых нормативных документов, основываясь на своем опыте, потребностях и специфике деятельности. Это позволит правильно определить и классифицировать все используемые документы в рамках системы документации, четко разграничить пределы общеадминистративной и производственнотехнологической документации. Принятую на предприятии систему целесообразно описать в стандарте предприятия (СТП).
На каждом предприятии необходимо иметь полный комплект документации, который состоит из нормативных документов, аналитических и производственных технологических нормативных документов.
Всю нормативную документацию, имеющую отношение к технологическому процессу, называют производственной технологической документацией, регламентирующей требования к технологическому процессу, том числе к вспомогательным работам и производственному контролю. Она включает производственную рецептуру и технологические инструкции (допускается их объединять их в один документ – технологический регламент), инструкции по упаковке и соответствующие
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
методики (стандартные рабочие методики). Также различают регистрационную технологическую документацию, являющуюся частью регистрационного досье, и соответствующие документы системы качества.
Основным производственным технологическим документом, регламентирующим серийное производство ЛС, согласно ГНД 09-001-98 является регламент. Различают технологический (ТР) и технический (ТхР) регламенты.
Технологический регламент – нормативный документ, в котором изложены технологические методы, технические средства, нормы и нормативы изготовления ЛС (продукции). ТР является документом, который дает право на изготовление ЛС, получения разрешения на медицинское применение, утверждения комплекса АНД и регистрацию препарата. Действие ТР распространяется на производстве конкретного ЛС при условии наличия ТхР.
Технологический регламент должен состоять из следующих разделов: 1. Характеристика готовой продукции (ГП)
2.Схемы производства и технологический процесс: − Схемы производства;
− Характеристика сырья, материалов и полуфабрикатов; − Описание стадий технологического процесса; − Материальный баланс
3.Контроль производства
4.Приложения (перечень технологических инструкций; перечень форм протоколов изготовления).
Технический регламент – нормативный документ, в котором для конкретного комплекса технологического оборудования изложены условия, обеспечивающие выпуск полупродуктов и ЛС определенной ЛФ и заданного качества в условиях эффективной и безопасной эксплуатации оборудования и требований к охране окружающей среды. Действие ТхР распространяется на подготовку производственных помещений и персонала к работе; создание необходимых санитарногигиенических условий производства; выполнение мероприятий, связанных с охраной труда, техникой безопасности, пожарной безопасностью, охраной окружающей среды, квалифицированную и эффективную эксплуатацию оборудования, что гарантирует получение ЛС соответствующих требованиям АНД.
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
Технический регламент должен состоять из таких разделов:
1.Общая характеристика производства
2.Аппаратурная схема, спецификация оборудования и КИП
3.Эксплуатация технологического оборудования и КИП
4.Общая схема системы контроля качества
5.Безопасная эксплуатация производства и охрана окружающей среды
6.Общий перечень производственных инструкций
7.Информационные материалы (приложения о техническом состоянии производства; информационные приложения о лекарственных средствах; протоколы валидации производства.
Производственная технологическая документация для производств, сертифицированных по GMP, согласно Руководству 42-01-2003 включает следующие виды документации:
1.Спецификации – внутренний нормативный документ, указывающий все критерии объекта, по которым контролируется его качество. Различают:
•Спецификации на исходное сырье и упаковочные материалы;
•Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию;
•Спецификации на готовую продукцию.
2.Методики (Стандартные рабочие методики (СРМ), стандартные операционные процедуры (СОП) – детальные письменные инструкции, точно и подробно указывающие как выполнять какую-либо технологическую операцию.
3.Протоколы производства – документ, подтверждающий историю каждой серии продукции, включая ее количество, качество, распространение и другие обстоятельства, касающиеся качества готовой продукции.
4.Технологическая рецептура, которая должна включать:
•Наименование продукции, ее код;
•Описание ЛФ, действие препарата, объем серии;
•Перечень исходного сырья, его количество, код, и вещества, которые могут исчезнуть в ходе технологического процесса;
•Данные об ожидаемом выходе ГП и промежуточной продукции.
5.Технологические инструкции включают:
•Данные о месте проведения процесса и основного оборудования;
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
•Методики или ссылки на методики, используемые для подготовки обору-
дования;
•Инструкции, описывающие каждое действие (порядок загрузки сырья, время смешивания, температурный режим и т.д.);
•Инструкции по любому контролю качества в процессе производства с указанием предельного значений;
•Инструкции по хранению нерасфасованной продукции, тары, маркировки;
•Инструкции по соблюдению особых мер предосторожности.
•Инструкции по упаковке ГП.
Инструкции по упаковки серии дополнительно должны содержать:
•Перечень всех упаковочных материалов
•Образцы печатного упаковочного материала с маркировкой
•Сведения об упаковочном оборудовании
Эти виды документации должны составлять единый документ и при необходимости приводят схему технологического процесса, также указывают постадийный материальный баланс и мероприятия по охране труда и ТБ.
6. Протоколы производства серии и упаковки должны содержать:
•Наименование продукции
•Даты, время начала и завершения производства ГП
•ФИО лиц, ответственных за каждую стадию
•ФИО операторов
•Номер серии или сертификата качества исходного сырья
•Сведения о любом происшествии, оборудовании и т.д.
•Протоколы контроля качества в процессе производства и ФИО, результаты анализа
•Выход продукции на стадиях производства
•Сведения об отклонениях технологии.
Протоколы упаковки серии дополнительно должны содержать:
•Образцы печатного упаковочного материала с маркировкой
•Сведения об упаковочном оборудовании
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
•Сведения о полученных и сданных на склад, уничтоженных или возвращенных на склад материалах и продукции.
Как правило, производственные рецептуры, технологические инструкции, инструкции по упаковке составляют на бланках и копируют для производства каждой серии. Внесение информации в эти документы допускается любым способом без потери данных.
7.Протоколы производства серии и протоколы упаковки включают в досье производственной серии, которое должно содержать:
•Разрешение на передачу серии ГП на склад для реализации
•Сертификат качества на серию препарата Госинспекции по качеству
•Сертификат качества на данную серию препарата
•Маршрутные карты (протоколы производства, операционные листы) по стадиям технологического процесса
•Образцы полиграфической продукции с нанесением маркировки серии
•Этикетки маркировки статуса продукции, оборудования, помещений, используемых при производстве данной серии
•Аналитические листы ОКК на сырье, вспомогательные материалы, печатную продукцию, полупродуктов, разрешающие их использование.
8.Производственные помещения, в которых осуществляется технологический процесс производства ЛС, должен иметь досье производственного участка. Это документ, содержащий любую информацию о соблюдении требований GMP при производстве или контроле ЛС на данном участке, он включает планы, схемы, рисунки размещения оборудования и стандартные разделы:
•Общая информация о производителе (адрес, номер лицензии, количество сотрудников, схема системы управления качеством, область назначения производимой продукции – для человека или ветеринарии)
•Персонал
•Помещения, оборудования, санитария
•Документация (которая нигде больше не встречается – микробиологический контроль воздуха, воды и т.д.)
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
•Технологический процесс (описание техпроцесса со схемами, таблицами, параметрами, исходным сырьем, упаковочными материалами, отбор проб, хранение и т.д.), сведения о работе с браком, политика по валидации процессов
•Контроль качества (описание системы КК и деятельность отдела КК)
•Производство и анализ по контракту (описание способа оценки исполнителя на соответствие требованиям GMP)
•Реализация (дистрибуция), рекламация и отзыв продукции
•Самоинспекция.
9.Производство ЛС на фармпредприятиях разрешается при утвержденной регистрационной документации, одним из основных документов которой является регистрационное досье. Структура регистрационного досье на ЛС состоит из:
Часть 1. Общая документация
•Административные данные
•Кратное описание свойств ЛС, предложения по упаковке, этикетке, инструкции по медицинскому применению и/или листку-вкладышу
•Заключения экспертов о химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических данных препарата
Часть 2. Химическая, фармацевтическая и биологическая документация
•А. Состав лекарственного средства.
•В. Схема технологического процесса или проект технологического рег-
ламента.
•С. Методы контроля исходного материала.
•D. Метода анализа промежуточных продуктов.
•E. Методы анализа готового лекарственного средства.
•F. Данные по стабильности.
•G. Данные по биодоступности/биоэквивалентности.
•H. Данные по возможной опасности для окружающей среды препаратов, содержащих генетически модифицированные микроорганизмы.
•Q. Другая информация.
Часть 3. Фармакологическая и токсикологическая документация Часть 4. Клиническая документация.
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
10. Валидационная документация, как правило, включает:
Валидационный план (Validation Master Plan) – документ, который описывает философию, стратегию и методологию предприятия по проведению валидации.
Валидационный протокол – документ, отражающий результаты валидации процессов (PV) и квалификации: проектной документации (DQ), монтажа (IQ), функционирования (OQ) и эксплуатации (PQ) оборудования, инженерных систем, «чистых помещений» и др.
Отчет о проведении валидации – документ предприятия, отражающий и оценивающий результаты валидации процессов (PV) и всех стадий квалификации
(DQ, IQ, OQ, PQ).
Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствие с действующими нормативными и технической документами.
Отличительной особенностью работы по валидации является участие специалистов разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций и/или экспертов.
Для планирования валидации используется следующая документация:
–Проектная документация, разработанная в установленном порядке.
–Приемно-сдаточная документация, подтверждающая завершение строи- тельно-монтажных и пусконаладочных работ;
–Регламенты, фармакопейные статьи, стандартные операционные процедуры, производственные инструкции, спецификации и сертификаты соответствия (оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.).
Обязательным элементом планирования является разработка форм валидационных протоколов, отчетов, методик. Основным документом планирования валидации является валидационный мастер-план (ВМП).
Каждое предприятие определяет методику проведения валидации, исходя из специфики производства. ВМП должен корректироваться по результатам контроля за изменениями на действующем производстве.
Таким образом, нормативная документация фармацевтического предприятия дает возможность передать смысл и последовательность выполняемых действий, а
ОБЩИЕВОПРОСЫ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
ее применение способствует достижению соответствия продукции установленным требованиям, повторяемости и прослеживаемости процессов, обеспечению объективных свидетельств, соответствующей подготовке кадров и оцениванию эффективности и пригодности системы качества.