ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

рованные процедуры и регулярный контроль электропроводности и микробной чистоты в процессе производства.

Вода для инъекций (Aqua pro ingectionibus) должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде очищенной, а также должна быть стерильной и апирогенной. Вода для инъекций должна быть свободной от механических видимых включений, которые определяют в соответствие с руководящими документами. Срок использования воды для инъекций регламентируется 24 часами с момента получения, при условии ее хранения в асептических условиях.

Устройство и принципы работы оборудования для получения воды очищенной и воды для инъекций приведено в главе 20.

7.2.3. Неводные растворители

Ряд лекарственных веществ из-за плохой растворимости в воде либо не могут применяться в медицинской практике, либо в значительной степени теряют свой терапевтический эффект. Для получения растворов из таких веществ применяют неводные растворители: спирты, эфиры, масла и др. Часто используют смешанные растворители, которые обладают большей растворяющей способностью, чем отдельный растворитель. Неводные растворители, наряду с общими требованиями должны быть малотоксичными, прозрачными, иметь незначительную вязкость.

Спирт этиловый (Spiritus aethylicus). Прозрачная, бесцветная, подвижная жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при температуре 78°С. В фармацевтическом производстве применяют этиловый спирт (С2Н5ОН), получаемый путем сбраживания крахмалосодержащего сырья – в основном картофеля и зерна. Сбраженное сусло, содержащее 8-10% спирта, укрепляют путем простой перегонки. Получают спирт-сырец, содержащий до 88% спирта. Спирт-сырец очищают от летучих органических кислот (преимущественно уксусной, молочной, масляной), сивушных масел (высших спиртов, одного гомологического ряда с этиловым спиртом – пропилового, изобутилового, изоамилового и др.), эфиров (уксусно-этилового, масляно-этилового и др.), альдегидов (уксусный альдегид и др.) и одновременно укрепляют до 95-96% путем многократной перегонки, называемой ректификацией. Этанол другого происхождения для производства лекарственных препаратов не используется в

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

связи с присутствием недопустимых примесей (спирт метиловый и другие соединения).

Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной условностью, т.к. используется не абсолютный этанол, а водно-спиртовые растворы различной концентрации.

Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицерином, эфиром, хлороформом. Он нейтральный, не окисляется кислородом воздуха, имеет бактериостатическое и бактерицидное действие.

К отрицательным свойства спирта следует отнести его неиндифферентность, смертельная доза 96% спирта этилового около 200-300 мл. Он способствует осаждению белков, ферментов, легко воспламеняется, имеет высокую гигроскопичность, несовместим с окислителями, с некоторыми солями образует кристаллические соединения.

Этиловый спирт является одним из наиболее часто применяемых растворителей в производстве фармацевтических препаратов. На производство поступает 96,2-96,7% этанол, который разводят водой или слабым спиртом до требуемой концентрации.

Концентрация этанола выражается в объемных процентах (%) и в процентах по массе [% (m)]. Если нет специального обозначения, подразумевается объемный процент. Концентрация этанола в объемных процентах (Сv) показывает какое количество мл безводного этанола содержится в 100 мл водноспиртового раствора при 20°С. Концентрация этанола в процентах по массе (Cm) показывает, какое количество г безводного этанола содержится в 100 г водноспиртового раствора. Соотношение между объемными процентами и процентами по массе приведены в ГФУ, составленной на основании зависимости:

Сv ×ρб/ в =Сm ×ρр−ра ,

(7.5)

где ρб/в – плотность безводного этанола; ρр/р – плотность водноспиртового раствора.

Содержание этанола в водно-спиртовых растворах определяют стек-

лянным и металлическим спиртомерами, а также по плотности с помощью денсиметра (ареометра) или пикнометра (рис. 7.4). По значению плотности при

20°С определяют Cv и Cm, используя таблиц ы ГФУ. По величине плотности, полученной при других температурах, и для показаний стеклянного и металли-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

ческого спиртомеров перевод в объемные процента при 20°С проводят также с помощью таблиц издательства стандартов.

Концентрацию этанола определяют стеклянными спиртомерами класса 0,1 (цена деления 0,1%) или класса 0,5. Арбитражные определения крепости спиртовых растворов проводят металлическими или стеклянными спиртомерами класса 0,1. Для практических целей пользуются спиртомерами класса 0,5 со встроенным термометром. Комплект состоит из двух или трех спиртомеров (измеряющих концентрацию в пределах 0-60%, 60%-100% или 0-40%, 40-70%, 70-100%). Стеклянный спиртомер при температуре 20°С показывает концентрацию этанола в объемных процентах. Но в условиях крупных фармацевтических производств крепость спирта чаще необходимо измерять при температуре, отличающейся от 20°С. В этих случаях определение проводят при фактической температуре, а полученные значения стеклянного спиртомера при температуре определения приводят к 20°С с помощью таблицы III (Таблицы для определ е- ния содержания этилового спирта в водноспиртовых растворах. Издательство стандартов 1979 г).

Рис. 7.4. Приборы для определения концентрации этанола:

а– стеклянный спиртомер со встроенным термометром; б – стеклянный спиртомер; в

–денсиметр (ареометр); г – металлический спиртомер; д – пикнометры

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

Более точно (с точностью 0,1%) концентрацию спирта определяют с помощью металлического спиртомера (рис. 7.4 г) представляющего собой полый шар с припаянной шкалой сверху и коническим стержнем для навешивания гирь снизу. На шкале нанесены деления от 0 до 10, каждое из которых разделено на 5. Под нулевым делением шкалы нанесено деление 100. К спиртомеру прилагаются 10 гирек в форме шарового сегмента с прорезью с номерами 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90. Самая большая гирька имеет нулевой номер, самая легкая – номер 90. Показания металлического спиртомера являются условными и складываются из показания гирьки и шкалы. При погружении спиртомера без гирьки к показаниям шкалы прибавляют 100. Концентрацию этанола (Cv) по показаниям металлического спиртомера определяют с помощью таблицы IV издательства стандартов.

Денсиметр (ареометр) при температуре 20°С показывает плотность вод- но-спиртового раствора, по которой находят концентрацию этанола, пользуясь алкоголеметрической таблицей. Концентрацию этанола по показаниям денсиметра при температуре, отличающейся от 20°С, определяют с помощью таблицы II издательства стандартов. Точность до 0,01.

Более точные определения плотности растворов (до 0,001) проводят с помощью пикнометра при 20°С, по полученным данным рассчитывают плотность при 20°С (с учетом плотности воздуха при нормальном барометрическом давлении) и находят концентрацию этанола по алкоголеметрической таблице.

Содержание спирта в водно-спиртовом растворе можно также определить

рефрактометрически, по величине поверхностного натяжения и по температуре кипения.

Разбавление водно-спиртовых растворов проводится по объему и по массе. При этом удобно исходить из уравнения материального баланса по абсолютному спирту:

Х×a = р×b

(7.6)

где Х – количество крепкого спирта; а - концентрация крепкого спирта;

р- количество спирта требуемой концентрации;

b– требуемая концентрация.

Вслучае разбавления слабыми спиртами формула (7.6) принимает вид:

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

	Х×(a −с)= р×(b −с)		(7.7)
где с – концентрация слабого спирта.
Расчеты могут быть проведены по правилу «звездочки»:
а	b-с – количество крепкого раствора
b			(7.8)
с	а-b	– количество разбавителя
		– количество раствора требуемой концентрации
	а-с

С левой стороны, сверху, записывается концентрация крепкого раствора а; внизу слева – концентрация разбавителя, слабого раствора с, в случае чистого растворителя с= 0. В центре записывается требуемая концентрация b. Цифры справа получают при вычитании по диагонали из большего меньшее. Они показывают соответствующие (по горизонтали) количества крепкого раствора (b - с) и разбавителя (а - b). При сложении этих величин получают количество раствора (а-с) требуемой концентрации.

Формулы (7.6), (7.7) и (7.8) справедливы для расчетов по разведению как в массовых, так и в объемных процентах. Но следует помнить, что в случае разведения объемов может быть использована только объемная концентрация, в

случае разведения массовых количеств – только концентрация по массе.

При разбавлении по объему рассчитывают необходимый объем крепкого этанола. Определение количества воды затруднено вследствие явления контракции, т.е. уменьшения объема смеси воды и этанола против их арифметической суммы. Поэтому проще не рассчитывать необходимое количество воды, а к рассчитанному количеству крепкого этанола добавить воду до требуемого объема при температуре 20°С. Можно также пользоваться алкоголеметрическими таблицами фармакопеи.

Учет этанола. На химико-фармацевтических предприятиях учет производится по объему безводного этанола при 20°С. Склады фармацевтических предприятий получают этанол-ректификат по объему. В документации указывают температуру в мернике, показания металлического спиртомера, концентрацию этанола (при 20°С), множителя объемного содержания безводного этанола, объема безводного этанола при 20°С.

В производственных условиях этанол разводят в основном по массе (температура при этом не имеет значения). Объемную концентрацию этанола пере-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

водят в проценты по массе и проводят расчеты по формулам (7.6) и (7.7) или по правилу смешения (7.8). Перевод объема полученного этанола-ректификата в массу проводится путем взвешивания, а также по расчету через абсолютный этанол.

Хранится спирт в спиртохранилище фармацевтического предприятия, имеющего стандартные мерники, которые поверяются специальной службой стандартизации. На производство этанол отпускается по мере надобности при помощи мерников. При этом учет ведут по массе 96% (или 95%) этанола, по объему этанола безводного или по объему при фактической концентрации. В связи с этим количество полученного и израсходованного этанола пересчитывают на 96% этанол или объем безводного этанола при 20°С.

Глицерин (Glycerinum) (пропантриол-1, 2, 3; 1, 2, 3-триоксипропан)

СН2ОНСНОНСН2ОН – трёхатомный спирт; сиропообразная бесцветная вязкая жидкость сладкого вкуса, без запаха. Глицерин может оставаться жидким при очень низких температурах, но дистиллированный глицерин высокой чистоты при очень медленном охлаждении может быть получен в виде кристаллов орторомбической формы, температурой плавления 17,9 °С; при переохлаждении до минус 70-100 °С можно получить стекловидный глицерин.

Чистый глицерин кипит при 290 °С; при малейшем загрязнении перегоняется с разложением; без разложения перегоняется в вакууме и с перегретым паром. Температура кипения водных растворов глицерина уменьшается с понижением концентрации глицерина (при содержании 5 % воды температура кипения составляет 160-161 °С), плотность его равна 1,26362 г/см3.

Растворяется в воде, спирте и в смеси спирта и эфира, но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах. Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую адсорбцию растворенных веществ. При смешивании с водой происходит уменьшение объёма (контракция), достигающее наибольшего значения для смеси, содержащей 57% глицерина, одновременно повышается температура. Глицерин гигроскопичен, он поглощает до 40% воды (по весу), растворяет многие органические и неорганические вещества: соли, едкие щёлочи, сахара, ароматические спирты и другие.

Вфармацевтической практике используют не абсолютный глицерин, как

испирт этиловый, а разбавленный водой, с содержанием глицерина 86-90% и плотностью 1,225-1,235, т.е. с содержанием воды 12-15%. Это связано с тем,

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами.

Эфир медицинский (Aether medicinalis). Бесцветная, прозрачная, легковоспламеняющаяся жидкость своеобразного запаха, жгучего вкуса. Эфир медицинский чаще называют эфиром. Он растворяет многие лекарственные вещества. Растворяется в 12 частях воды, смешивается во всех отношениях со спиртом этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. По своей растворяющей способности аналогичен хлороформу – в нем растворяются те же лекарственные вещества и приблизительно в той же концентрации, что и в хлороформе.

Пары эфира ядовиты, они имеют способность опускаться вниз, очень подвижные и могут накапливаться на далеком расстоянии от источника испарения. Температура воспламенения эфира – 40°С. Он, как и хлороформ, имеет наркотическое действие, относится к списку Б, в неводных растворах используется редко – только в комбинации с другими растворителями.

Хлороформ (Chloroformium). Бесцветная, прозрачная, подвижная жидкость с характерным запахом и сладким вкусом. Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром. В хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде. Он имеет, как и все галогенпроизводные, наркотическое и дезинфицирующее действие, относится к сильнодействующим веществам. Список Б.

Хлороформ используется, главным образом, в лекарственных формах для наружного применения, как правило, в комбинации с другими растворителями

– спиртом этиловым, эфиром, жирными маслами.

Жирные масла (Olea pinguia). Представляют собой смеси сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По внешнему виду – прозрачные или слегка окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. В производстве растворов используют рафинированные растительные масла, полученные только методом холодного прессования.

Как и все жиры, растительные масла не смешиваются с водой, малорастворимы в спирте этиловом, но легко в эфире и хлороформе.

Для приготовления лекарственных препаратов чаще всего используют: миндальное, персиковое, оливковое, подсолнечное, соевое и другие масла. Качество их регламентировано соответствующими фармакопейными статьями по

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

определенным показателям: вязкость, число омыления, йодное, кислотное, эфирное числа и др. Растворение лекарственных веществ в них, как и в глицерине, следует проводить при нагревании.

Будучи биологически безвредными, фармакологически индифферентными, растительные масла имеют невысокую химическую стабильность. Наличие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной их прогоркания. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются перекисные соединения, альдегиды и другие продукты, а масла приобретают неприятный вкус и запах. Свет, кислород воздуха, влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы.

Масло вазелиновое (Oleum vaselini). Представляет собой фракцию нефти. Бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость без вкуса и запаха, представляет смесь граничных углеводородов С10Н22-С15Н32. Смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензином, маслами, кроме касторового, не растворяется в воде и спирте. По растворяющей активности можно сравнить с растительными маслами.

Масло вазелиновое не впитывается кожей и слизистыми оболочками, уменьшает резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену. По этой причине, а также из-за ограниченной растворяющей способности используется реже, чем растительные масла. Более широко используется в технологии мягких лекарственных форм.

Димексид (Dimexidum) – диметилсульфоксид. Сероорганическое соединение, производное диоксида серы. Бесцветная, прозрачная жидкость или бесцветные кристаллы со специфическим запахом, очень гигроскопичен.

Смешивается во всех соотношениях с водой, спиртом, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторовым. Является растворителем лекарственных веществ различной химической природы.

Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством легко проникать через неповрежденные ткани, проводя с собой растворенные вещества. Кроме того, димексид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, а также антимикробным эффектом. Эти свойства димексида широко используются в технологии жидких и мягких лекарственных форм.