ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

Полиэтиленгликоли (ПЭГ), получаемые путем поликонденсации окиси этилена и этиленгликоля, которые различаются по средней молекулярной массе. ПЭГ 200, 300, 400, 600 – вязкие, бесцветные, прозрачные, умеренно гигроскопичные жидкости со слабым характерным запахом. Они нейтральны, физиологически индифферентны, растворимы в воде и спирте, устойчивы при хранении и не подвергаются гидролизу.

ПЭГ обладает способностью растворять многие лекарственные вещества. В качестве растворителей применяются низкомолекулярные поликонденсаты, находящиеся при нормальных условиях в жидком состоянии. Чаще всего используется полиэтиленоксид (ПЭО 400), как прекрасный растворитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и салициловой кислот, фенобарбитала.

При производстве жидких лекарственных форм в качестве растворителей также используются этилолеат, бензилбензоат, эсилон-4, эсилон-5 и ряд других.

7.3. ТЕХНОЛОГИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Производство нестерильных жидких лекарственных форм должно осуществляться в производственных помещениях с классом чистоты не ниже D. В тех случаях, когда предусмотрена стерильность продукции, должны использоваться помещения С или А\В классов чистоты.

Технология жидких лекарственных форм зависит от свойств действующих веществ (агрегатное состояние, растворимость и др.) и свойств растворителя (природа, вязкость, летучесть и др.). Однако технологические подходы к их производству одинаковы и сводятся к растворению или смешиванию веществ, очистке раствора от механических примесей, фасовке и упаковке готового продукта.

7.3.1. Растворение веществ

Основной стадией приготовления растворов, капель и сиропов является растворение лекарственных и вспомогательных веществ в растворителе. Данная стадия осуществляется в реакторах при постоянном перемешивании. Для растворения трудно- и медленно-растворимых веществ используют реакторы с ру-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

башками. Для приготовления масляных или глицериновых растворов также используют реакторы с подогревом.

Как правило, растворение веществ проходит без особых трудностей. Но следует помнить, что при растворении этанола, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется тепло, поэтому дополнительное нагревание для ускорения процесса приводит к уменьшению растворимости. Иногда растворение сопровождается изменением суммарного объема, это происходит при смешивании этанола, глицерина и других спиртов с водой.

Все лекарственные формы с жидкой дисперсионной средой готовятся массообъемным методом, за исключением тех, где в качестве растворителя используются жидкости с большей удельной массой, вязкие или летучие.

Процессом растворения можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно изменять температурный режим, увеличивать разность концентраций, уменьшать вязкость и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения гидродинамических условий, измельчать исходное сырье, увеличивая поверхность контакта с растворителем и т.д. Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, увеличивая разность концентраций и заменяя молекулярную диффузию в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.

Перемешивание широко применяется в химико-фармацевтическом производстве для равномерного распределения составных компонентов в жидких средах и, кроме того, для ускорения тепловых, диффузионных и биохимических процессов. На практике используются следующие способы:

–механическое перемешивание – с помощью мешалок различных конструкций, которые применяются для перемешивания жидких и сыпучих смесей;

–циркуляционное перемешивание осуществляется путем многократного перекачивания жидкости насосом или с помощью сопел через аппарат;

–пневматическое перемешивание – перемешивания с помощью сж а-

того воздуха или другого газа при помощи пульсаторов или барботера; перемешивания в трубопроводах;

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

– акустическое перемешивание – осуществляется с помощью генераторов ультразвука, при этом возникают кавитации и механическое воздействие на твердую фазу, что значительно ускоряет процесс растворения.

Наиболее распространенным является механическое перемешивание с помощью мешалок различных конструкций. В зависимости от скорости вращения они подразделяются на: тихоходные (0,2-1,5 об/с) и быстроходные (2,0-30 об/с). Рабочей частью мешалки являются лопасти различной формы, которые крепятся на валу и приводятся во вращательное движение от электропривода, установленного, как правило, сверху на крышке реактора. Для приготовления растворов используют и нижнеприводные перемешивающие устройства.

По устройству лопастей различают мешалки лопастные, пропеллерные, турбинные и др. Иногда для перемешивания используют специальные мешалки, например якорные и рамные. В зависимости от конструкции аппарата и расположение вала мешалки может быть горизонтальное, вертикальное или наклонное.

Лопастные мешалки используются для перемешивания жидкостей с небольшой вязкостью (до 0,1 Па•с). Они состоят из двух или большего количества лопастей (рис. 7.5), расположенных перпендикулярно или наклонно к оси вала. На конце лопасти скорость составляет 1-5 м/с, поэтому перемешиваются только слои, находящиеся в непосредственной близости от лопастей, создавая ламинарные и радиальные потоки. Для увеличения объема перемешиваемых слоев создают многорядные (многоярусные) мешалки, когда на одном валу на разной высоте крепится несколько лопастей. Для увеличения осевых потоков лопасти делают наклонными. К лопастным конструкциям относятся мешалки специального назначения: якорные, рамные и планетарные.

Рис. 7.5. Типы лопастных мешалок:

а – двухлопастная мешалка с прямыми вертикальными лопастями; б – трехлопастная мешалка с выгнутыми вертикальными лопастями; в – шестилопастная мешалка с наклонными лопастями (угол наклона лопастей ≤ 45º)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

Якорные мешалки используются для перемешивания густых и вязких жидкостей и масс (рис. 7.6). Они имеют форму, соответствующую внутренней поверхности реактора, их диаметр близок к внутреннему диаметру аппарата. Находясь на расстоянии 6 ÷ 8 мм от стенки, якор ная лопасть в период работы очищает внутреннюю стенку и дно аппарата, вследствие этого улучшается теплообмен и исключается перегрев содержимого. Скорость вращения небольшая и составляет 1,0-1,3 об/с.

Рис.7.6. Реактор с якорной мешалкой:

1 – корпус реактора с рубашкой, 2 – якорная мешалка

Рамные мешалки, как и якорные прочны и предназначены для вязких жидкостей. Состоят из нескольких лопастей, соединенных в виде рамы для перемешивания широких по всей толщине слоев жидкости. Скорость перемешивания близка к 1,3 об/с.

Планетарные мешалки состоят из центральной и боковых лопастей, связанных с главной системой передач. Боковые лопасти вращаются вместе с центральной, но имеют и собственной вращение вокруг своей оси. Такая конструкция мешалки обеспечивает перемешивание вязких и густых жидкостей во всех слоях аппарата.

Пропеллерные мешалки имеют винтообразно изогнутые лопасти – угол наклона по длине от 45° у ступицы вала и с изменяемым наклоном до 90° на конце лопасти (рис. 7.7), поэтому разные участки лопасти под разным углом встречают жидкость и создают интенсивные осевые вертикальные потоки. Это приводит к захвату всех ее слоев и обеспечивает перемешивание во всем объе-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

ме. Пропеллерная мешалка может состоять из двух или трех лопастей, диаметр которых 0,25 ÷ 0,3 диаметра аппарата. Скорость вращения для вязких жидкостей составляет 2-8 об/с, для легкоподвижных – 3-30 об/с. Схема работы мешалки приведена на рис. 7.8.

Рис. 7.7. Пропеллерные мешалки

Их часто используют для скоростного перемешивания растворов с небольшой вязкостью. Один пропеллер позволяет проводить интенсивное перемешивание жидкости в зоне, высота которой равна диаметру аппарата. При рабочей высоте, превышающей диаметр аппарата, на валу устанавливают несколько пропеллеров.

Рис. 7.8. Схема работы турбинных и пропеллерных мешалок:

а – турбинная, емкость с перегородками; б – пропеллерная, емкость с перегородками; в – турбинная или пропеллерная, емкость без перегородок.

Турбинные мешалки хорошо перемешивают невязкие, вязкие жидкости и суспензии со взвешенными частицами. Турбины бывают открытого и закрыто-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

го типов. Диаметр турбин составляет 0,25 ÷ 0,5 диаметра аппарата, они вращаются со скоростью 2÷30 об/с. Стандартные турбины изготавливаются диамет-

ром 300, 400, 500 и 600 мм.

Турбинные мешалки открытого типа (рис. 7.9) состоят из рабочих колес с прямыми и изогнутыми лопастями, а турбинные мешалки закрытого типа имеют рабочее колесо с каналами. Закрытая турбина, в отличие от открытой, создает при работе радиальные потоки. Жидкость входит в мешалку по центральному отверстию и выбрасывается по касательной к колесу. При многократном движении жидкости цикл повторяется и достигается эффективное перемешивание. Турбинные мешалки сложнее в изготовлении, поэтому они дороже.

Рис. 7.9. Турбинные мешалки:

а– мешалка с прямыми лопастями; б – мешалка с загнутыми лопастями;

в– тарельчатая мешалка; г – открытая мешалка с наклонными лопастями;

д– конусная мешалка; е – закрытая мешалка

Турбинные мешалки создают преимущественно радиальные и осевые потоки жидкости, обеспечивая интенсивное перемешивание во всем объеме. Круговое (тангенциальное) движение жидкости постепенно начинает преобладать, образуя «воронку» и может наступить момент, когда скорость вращения мешалки будет равна скорости кругового движения жидкости. В этом случае эф-