ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Драже выпускаются в блистерах, стеклянных флаконах с навинчивающимися крышками или пластмассовых контейнерах с натягиваемыми крышками, предохраняющими их от воздействия внешней среды и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности.
4.14. КОНДИТЕРСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Кондитерские лекарственные формы (от лат. conditio – придать запах,
вкус, сладость; приправлять) – это твердые ЛФ с большим содержанием сахара или его заменителей, предназначенные, чаще всего, для орального (рассасывания в полости рта), а также перорального пути введения.
Название данной группы – кондитерские – условное и не является фармацевтическим термином. Ассортимент ЛС в этих ЛФ невелик, но современные тенденции в фармацевтической технологии (например, к расширению спектра препаратов из лекарственного растительного сырья) позволяют считать совершенствование и разработку кондитерских ЛФ перспективным направлением, особенно с учетом потребностей педиатрической и гериатрической практики. Это обусловлено рядом преимуществ, которые присущи данным лекарственным формам, а именно: возможность обьединения нескольких ЛВ в одной ЛФ, маскировка неприятного запаха, вкуса, пролонгирование действия ЛВ, регулирование значения рН ротовой полости и др.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Кондитерские ЛФ были известны еще в XV в., поскольку профессии аптекаря и кондитера были тесно связаны. В прошлом к кондитерским ЛФ относили: лепешки, пастилки, палочки, ротули, конфекты, морсюли, ламели, пасты и консервы.
Лепешки (Trochici) – пластинки квадратной или ромбической формы. В древности лепешки были своеобразным концентратом-полуфабрикатом, использовались для приготовления лекарств для внутреннего и наружного применения. Например, лепешки ароматические представляли собой высушенную смесь растираний сухих лекарственных веществ с вином или уксусом, которую следовало перед применением развести той же жидкостью или смешать с какой-либо мазью (например, с восковой) и нанести на тело.
В первой половине ХIX в. готовили лепешки сахарные, шоколадные, желатиновые, лепешки аравийской камеди массой от 1,0 до 1,5 г. Сахарные лепешки изготовляли из теста, получаемого смешиванием сахарной пудры, густого раствора трагаканта и лекарственных веществ. Тесто раскатывали в тонкие листы, разрезали на квадраты или ромбы, которые высушивали при комнатной температуре или при слабом нагревании (30–40 °С). Шоколадные лепешки получали вырезанием или выливанием в формы шоколадной массы с лекарственными веществами, нагретой на водяной бане до размягчения. В состав лепешек аравийской камеди входили аравийская камедь и сахар, растворенные в дистиллированной воде. К очищенному с помощью яичного белка и затем упаренному раствору добавляли лекарственные вещества,
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
выливали в формы, высушивали при комнатной температуре. Готовые лепешки обсыпали крупным сахарным песком. Желатиновые лепешки изготовляли по такой технологии: растворяли желатин в водно-глицериновом растворе, добавляли к нему лекарственные вещества, выпаривали и выливали в формы.
Один из видов лепешек стал в дальнейшем прототипом таблеток. Пастилки (Pastilli) – пластинки круглой или овальной формы, которые
вырезали подобно лепешкам из тестообразной массы, раскатанной в листы. Палочки (Bacilli) отличались от лепешек, также как и пастилки, лишь
формой. Палочки толщиной 3–4 мм получали выкатыванием из теста, приготовленного смешиванием порошков лекарственных веществ, сахара и раствора трагаканта.
Ротули (Rotulae) или кружочки, получали из горячего густого сахарного сиропа, который выливали по каплям на мраморную или металлическую плиту. Масса застывала, образуя полусферы. Кружочки из сахара пропитывали эфирными маслами и настойками. В отличие от лепешек, ротули не содержали камедь.
Конфекты (Confectiones) изготовляли из свежих цветков, корней и корневищ лекарственных растений, погружая их в густой кипящий сахарный сироп.
Морсюли (Morsuli) получали, добавляя к кипящему густому сахарному сиропу измельченные пряности (корица, миндаль и т. п.) и лекарственные вещества, выливая смесь в деревянные формы, смоченные водой. Застывшую массу вынимали из форм и разрезали на куски.
Ламели (блестки) – готовили из густого подслащенного желатинового студня, содержащего лекарственные вещества, густые экстракты из ЛРС, путем разливания в металлические формы, имеющих вид прямоугольников или кружков.
Паста (Pasta) – это ЛФ, имевшая консистенцию более или менее густого теста и состоящая из сахара и аравийской камеди.
Консервы (Conservae) – смесь толченой или растертой свежей травы с двойным-пятикратным количеством сахара, что обеспечивало консервацию лекарственного растения.
С середины ХIX в. приведенные выше кондитерские ЛФ в аптеках почти перестали изготавливать.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
ВХX в. с развитием фармацевтической технологии и появлением новых вспомогательных веществ (например, заменителей сахара) начался промышленный выпуск лекарственных препаратов этой группы ЛФ. В последние годы наблюдается тенденция к повышению спроса и применения «кондитерских» препаратов.
Современная классификация кондитерских ЛФ по технологическому признаку включает: карамель, леденцы, пастилки, резинки жевательные медицинские, плитки.
Карамель – твердая дозированная ЛФ, полученная формованием карамельной массы из уваренного сахарного раствора с патокой или инвертным сиропом с добавлением лекарственных, некоторых вспомогательных веществ, вкусовых компонентов, ароматизаторов и красителей. Карамель предназначена для перорального использования и для применения в ротовой полости (рассасывания) при лечении заболеваний полости рта, горла или пищеварительного тракта.
Карамель состоит из оболочки, изготовленной из карамельной массы и начинки, содержащей фруктово-ягодную массу, сухие соки, густые и сухие экстракты из ЛРС.
Всостав карамельной массы входят крахмальная патока, инвертный сироп и др. Патока – это продукт неполного гидролиза крахмала, представляющий собой сладкий, вязкий, некристаллизующийся, почти бесцветный сироп, содержащий декстрины, мальтозу и глюкозу. Инвертный сироп – это водный раствор равных количеств глюкозы и фруктозы, полученный гидролизом раствора сахара путем нагревания в кислой среде. Патока и инвертный сироп имеют антикристаллизационные свойства, необходимые для поддержания карамельной массы в аморфном состоянии в течение длительного времени и получения карамели в виде твердого стекловидного тела. Выделение же сахара в виде кристаллов в карамели может привести к их крошению.
Карамельная масса при температуре свыше 100 °С представляет собой вязкую прозрачную жидкость. По мере снижения температуры вязкость ее значительно возрастает. Масса становится пластичной и хорошо формуется при температуре 70–90 °С. При дальнейшем охлаждении ниже 50 °С карамельная масса затвердевает.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
В зависимости от способа обработки карамельной массы карамель можно вырабатывать с прозрачной (необработанной) оболочкой или непрозрачной (тянутой) оболочкой, подвергнутой специальной обработке.
Технологический процесс приготовления карамели состоит из следую-
щих стадий: приготовление сиропа; получение карамельной массы; охлаждение и обработка карамельной массы; приготовление карамельных начинок; формование карамели; охлаждение карамели; обработка поверхности карамели; фасовка и упаковка.
На промышленных предприятиях карамель вырабатывают на поточномеханизированных линиях, где в одном потоке осуществляются перечисленные выше стадии производства. Линия по производству карамели с фруктовой начинкой работает следующим образом. Согласно заданной программе вода, патока, инвертный сироп по трубопроводам и сахар-песок из питателя последовательно загружаются в весовой дозатор, установленный на весовой платформе. Образовавшаяся сахарная кашица периодически перегружается в промежуточный сборник-накопитель с двойной лопастной мешалкой, откуда насосомдозатором она непрерывно подается в змеевиковый теплообменный аппарат. Греющий пар поступает внутрь аппарата через верхнюю крышку, отдает теплоту движущемуся внутри змеевика продукту и, сконденсировавшись, выводится через нижнюю крышку или боковую поверхность.
Влага, содержащаяся в смеси, движущейся внутри змеевика, нагревается до 100° С, кристаллы сахара-песка растворяются. Образовавшийся сироп собирается в обогреваемой емкости. Далее горячий сироп насосом закачивается в варочный аппарат, где благодаря поступающему в аппарат греющему пару доводится до кипения.
Кипящая смесь, состоящая из уваренной карамельной массы и большого количества образовавшегося вторичного пара, с высокой скоростью вытекает из соединительной трубы в верхнюю часть вакуум-камеры. Вторичный пар частично отсасывается через патрубок в верхней крышке. Отверстие в коническом днище верхней части вакуум-камеры закрыто клапаном, который периодически открывается, и уваренная карамельная масса вместе с оставшейся частью вторичного пара перетекает в нижнюю емкость вакуум-камеры. Вторичный пар через патрубок в боковой поверхности отсасывается в конденсатор.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Из вакуум-камеры карамельная масса непрерывно отводится шнеком. Перетекая в смеситель, карамельная масса смешивается с ароматическими, вкусовыми и красящими веществами, а также в случае необходимости снизу в смеситель подводят сжатый воздух. Благодаря этому отпадает потребность в дальнейшем использовании тянульной машины.
Из смесителя карамельная масса температурой 120–140° С вытекает на металлическую ленту конвейера для небольшого охлаждения с целью придания пластичных свойств. Лента с внутренней поверхности омывается из форсунок охлаждающей водой, которая затем собирается в поддоне и отводится в охлаждающую систему для повторного использования. Направляющая планка регулирует толщину карамельного пласта, отклоняющиеся вогнутые скребки переворачивают охлаждаемый пласт, а валики прижимают пласт к металлической ленте и уменьшают его толщину. При охлаждении на поверхности карамельной массы образуется «корочка», которая препятствует адгезии к охлаждающей плите. Карамельная масса с температурой 90–95° С поступает в тянульную машину для насыщения воздухом (если это не было сделано ранее) для получения карамели с непрозрачной оболочкой. В тянульной машине карамельная масса многократно вытягивается и складывается, приобретая шелковистый блеск благодаря воздуху, заполняющему мельчайшие капилляры, стенками которых являются тонкие слои карамельной массы.
Тянутая масса непрерывно подается ленточным конвейером в карамелеобкаточную машину. Начинконаполнитель нагнетает начинку по гибкому трубопроводу внутрь карамельного батона. По мере обкатывания карамельный батон превращается в жгут.
Выходящий из карамелеобкаточной машины карамельный жгут с начинкой проходит через жгутовытягивающую машину, которая калибрует изделие до нужного диаметра. Откалиброванный карамельный жгут непрерывно поступает в карамелеформующую машину, которая формует и разделяет его на отдельные изделия соответствующей формы с рисунком на поверхности.
Отформованная карамель температурой 60–65° С непрерывной цепочкой с тонкими перемычками поступает на узкий ленточный охлаждающий конвейер, на котором происходит охлаждение перемычек и предварительное охлаждение поверхности карамели (образование корочки) и подача ее в охлаждающий
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
шкаф. На узкий охлаждающий конвейер и в шкаф вентилятором по воздуховодам непрерывно подается охлаждающий воздух температурой 8–10° С.
Воздух для охлаждающих аппаратов подготавливают в специальных кондиционерах, в которых регулируется не только его температура, но и относительная влажность.
На охлаждающем конвейере и в шкафу карамельная цепочка разбивается на отдельные изделия и охлаждается до температуры 40–45 °С. Продолжительность охлаждения около 4 мин. Охлажденная карамель из шкафа поступает на отделку поверхности в связи с гигроскопичностью карамельной массы. Для создания защитного слоя, предохраняющего поверхность карамели от влияния влаги, применяют глянцевание, целью которого также является придание карамели более привлекательного внешнего вида. В дражировочный котел загружают порции карамели и поливают ее горячим сахарным сиропом при частоте вращения котла 18-22 об/мин. Сироп обволакивает карамель тонкой пленкой. Из сиропа постепенно кристаллизуется сахар и образует на поверхности карамели тонкую пленку. После этого в котел вводят расплавленную воскожировую смесь (глянец), содержащую воск и растительное масло, а затем небольшое количество талька. Глянец равномерно распределяется по поверхности карамели, и она приобретает блеск.
Готовую карамель фасуют в контурную ячейковую и контурную безъячейковую тару. При упаковке в герметичную тару из цефлена поверхность карамели не подвергают защитной обработке. Будучи закрытой от доступа воздуха, карамель сохраняет присущий ей блеск, остается сухой и поверхность ее не засахаривается. Фасованную карамель упаковывают в картонные ящики, которые затем закрывают и оклеивают.
Процесс получения начинки, которой заполняется карамельный жгут,
включает подготовку фруктово-ягодной части сырья, дозирование, смешивание компонентов (фруктово-ягодное пюре, сахар, патока) и уваривание. К
фруктовой начинке добавляют экстракты и соки из ЛРС.
Подготовка фруктово-ягодного сырья заключается в десульфитировании обработкой паром консервированных диоксидом серы заготовок. Затем плодо- во-ягодная мякоть (пульпа) передается в протирочную машину.
Протертое пюре подается в смеситель. В этот же смеситель вводят сироп. Полученная рецептурная смесь с содержанием влаги 42% подается в змеевико-
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
вый варочный аппарат (колонка непрерывного действия), где уваривается до содержания влаги 16–30 %. Из пароотделителя вторичный пар отсасывается вентилятором или при уваривании под вакуумом поступает в конденсатор. При уваривании начинка стерилизуется. Наблюдается потемнение начинки, что может быть следствием образования меланоидиновых веществ в результате реакции азотистых соединений пюре с сахаром. Уваренная начинка стекает в темперирующий сборник, где охлаждается до температуры 58–70 °С.
После охлаждения начинка насосом перекачивается в смеситель, где смешивается с лекарственным веществом, густым или сухим экстрактом, сухим соком и ароматизатором и подается по мере необходимости в начинконаполнитель карамелеобкаточной машины.
Стандартизацию карамели проводят по следующим параметрам: внешний вид, запах, цвет, идентификация, однородность содержания, кислотность, влагосодержание, содержание сухих веществ, средняя масса, содержание действующих веществ в одной карамели, массовая доля редуцирующих веществ (не более 23 %), массовая доля золы, нерастворимой в 10 % растворе кислоты хлористоводородной, микробиологическая чистота.
В форме карамели применяются преимущественно антисептические (в том числе растительного происхождения), противомикробные и противогрибковые средства. В Украине разработана лечебно-профилактическая карамель с сухим соком калины.
ЛЕДЕНЦЫ – твердая лекарственная форма, содержащая одну дозу одного или больше действующих веществ в ароматизированной, подслащенной основе, которую необходимо рассасывать для преимущественно местного действия в полости рта и горле. Они производятся с антибактериальными, противокашлевыми, отхаркивающими, бронхолитическими, противоаллергическими, противокариозными средствами, эфирными маслами, медом, солями цинка и т.д.
Леденцы могут быть получены формованием или прессованием.
Формованные леденцы (прозрачные карамели) приготовляют из леденцовой карамельной массы, получаемой увариванием сахарного сиропа с кукурузной, крахмальной патокой или инвертным сиропом до содержания влаги 1–3 % подобно получению карамели. В отличие от карамели леденцы производят из сплошной карамельной (леденцовой) массы, в которой
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
равномерно распределены лекарственные вещества. Леденцы полупрозрачны, а карамель чаще всего содержит начинки. Процесс производства леденцов менее трудоемкий.
В большинство содержащих лекарственное вещество леденцов в качестве вспомогательных веществ помимо сахара и патоки входит кристаллическая кислота, краситель и ароматизатор. Некоторые леденцы могут содержать консерванты.
Кислоты, такие как лимонная, яблочная и винная, добавляются в леденцы, чтобы придать им приятный кисловатый вкус, а также с целью изменения pH для поддержания стабильности лекарственных веществ, увеличения биодоступности цинка из цинкосодержащих леденцов. Патока имеет pH 5,0–6,0. Добавление слабой органической кислоты для улучшения вкуса понижает рН до 2,5–3,0, при котором некоторые субстанции показывают максимальную стабильность. В случае необходимости, некоторые лекарственные средства могут быть стабилизированы доведением pH до 7,0–8,0 слабым основанием, например, карбонатом кальция. Добавление кислот в леденцы не лишено недостатков: чрезмерное применение кислых леденцов может привести к увеличению существующего кариеса, а низкая величина pH (2,6–3,7) способствует выведению кальция и фосфора из гидроксиапатита тканей зубов.
Технологический процесс приготовления формованных леденцов состоит из следующих стадий: приготовление карамельного сиропа; получение леденцовой массы; охлаждение и обработка леденцовой массы; формование леденцов; охлаждение леденцов; фасовка и упаковка.
Карамельный сироп влажностью 13–16 % можно готовить разными способами. Наибольшее распространение получил способ растворения сахара в водно-паточном растворе под давлением. При повышении давления смесь нагревается до более высоких температур. Этим достигается сокращение продолжительности процесса растворения сахара в малом количестве воды и не возникает глубокое разложение сахара до редуцирующих сахаров (глюкозы и фруктозы), увеличение массовой доли которых снижает качество приготавливаемой из сиропа леденцовой массы. Чем больше количество редуцирующих веществ, тем масса, и соответственно готовые леденцы, гигроскипичнее.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Просеянный и пропущенный через магнит сахар из бункера ленточным дозатором непрерывно дозируется в смеситель-растворитель, представляющий собой горизонтальный цилиндр с паровой рубашкой. Сюда же непрерывно закачиваются насосами-дозаторами подогретые до 65 ºС патока и до 45 ºС вода. На каждые 100 кг сахара вводят 50 кг патоки и 15,8 л воды. Внутри смесителя параллельно расположены два горизонтальных вала с лопастями, установленными под определенным углом. Валы, вращаясь один на встречу другому, интенсивно перемешивают смесь по всей длине смесителя и передвигают ее к выходу. Из смесителя кашицеобразная масса, содержащая кристаллы сахара, попадает в сборник и непрерывно закачивается насосомдозатором в змеевик варочной колонки, обогреваемый паром. В змеевике создается избыточное давление в пределах 100–200 кПа в результате гидравлического сопротивления змеевика и за счет диафрагмы, установленной на выходе змеевика из варочной колонки. Сахар растворяется за 90 с. Температура сиропа повышается до 105 ºС, вода испаряется и получается карамельный сироп с массовой долей сухих веществ не ниже 84 %, который поступает через фильтр в сборник, откуда шестеренным насосом подается на следующую стадию.
Получение леденцовой массы. Для уваривания карамельного сиропа до леденцовой массы используют змеевиковый вакуум-аппарат непрерывного действия, который состоит из трех основных частей: греющей (варочная колонка), выпарной (выносная вакуум-камера) и сепаратор-ловушка. Карамельный сироп из расходного сиропного бака насосом нагнетается снизу в сдвоенный змеевик варочной колонки под давлением 0,4 МПа. Сначала сироп поднимается по виткам внутреннего змеевика, затем переходит по вертикальной соединительной трубе в нижний виток наружного змеевика и движется далее вверх по его виткам. Одновременно в корпус греющей части аппарата через верхний штуцер подается греющий пар, который омывает змеевик и конденсируется. Из змеевика леденцовая масса с температурой около 150 ºС переходит по трубопроводу на обогреваемую конусную чашу вакуумкамеры аппарата, в которой продолжается процесс уваривания массы до конечной влажности около 1,0 % благодаря интенсивному испарению влаги в разреженном пространстве. Вторичный пар, выделяющийся из сиропа, устремляется через ловушку в конденсатор смешения, где охлаждается
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
подаваемой водой и кондесируется. Сепаратор-ловушка предназначена для задерживания частиц леденцовой массы.
Поступающий в конденсатор вторичный пар занимает значительный объем – 1 кг пара достигает объема до 10 м3; при превращении пара в воду 1 кг воды займет объем около 1,0 дм3. Из-за резкого сокращения объема и создается разрежение в конденсаторе и вакуум-камере. Образующаяся в конденсаторе водовоздушная смесь откачивается поршневым мокровоздушным вакуумнасосом, благодаря чему разрежение постоянно поддерживается.
По мере накопления готовой массы в вакуум-камере ее периодически выгружают. Применение вакуума при варке леденцовой массы позволяет снизить температуру при ее приготовлении. Весь процесс проходит за 1,5–2 мин при разрежении 8–15 кПа. Температура леденцовой массы при выгрузке составляет 110–120 ºС, количество редуцирующих веществ повышается только на 5–7 % и находится в пределах 14–18 %.
Охлаждение и обработка леденцовой массы. Наиболее часто леденцовую массу охлаждают до 90 ºС в непрерывном потоке на двухвалковой охлаждающей машине. Масса пропускается через вращающиеся в разные стороны валы и в виде ленты скользит по наклонной охлаждающей плите. Внутри валов машины и между внутренними перегородками плиты циркулирует холодная вода. Для предотвращения прилипания массы валки и плиту предварительно протирают тальком. Также на поверхности массы образуется корочка, которая препятствует адгезии.
В процессе охлаждения в леденцовую массу при помощи дозаторов вводят краситель в виде 5 –10 % раствора или пасты, ароматизаторы, эфирные масла, кристаллическую кислоту и лекарственные вещества в виде раствора или суспензии.
Далее массу подвергают проминке (разминанию) на проминальных транспортерах, оборудованных несколькими парами валков, с целью получения пласта с равномерным распределением красителя, кислоты, ароматизатора, действующего вещества, а также удаления крупных пузырьков воздуха. В процессе проминки масса поворачивается опрокидывателями в форме лемеха, складывается, каждый раз проходя между валками. Температура леденцовой массы выравнивается во всем объеме и составляет 75–80 ºС.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Формование леденцов. Из леденцовой массы формуют жгут. Чтобы из пластичной массы получить калиброванный жгут определенного сечения, сначала готовят карамельный батон конической формы на карамелеобкаточных машинах, а затем из вершины конуса вытягивают карамельный жгут при температуре массы 70–80 ºС. Для вытягивания и калибровки жгута применяют жгутовытягиватели.
Карамелеобкаточная машина имеет обогреваемый корытообразный корпус, вдоль которого расположены вращающиеся веретена, формующие и обкатывающие карамельный батон в форме усеченного конуса, ось которого имеет уклон к месту выхода жгута.
Жгутовытягиватели оснащены роликами, расположенными последовательно один за другим и понемногу уменьшающими диаметр жгута. На ободе роликов имеется желоб, в разрезе представляющий собой полуокружность. Желоба оставляют просвет, через который и проходит вытягиваемый жгут.
Для поштучного изготовления леденцов жгут направляется на карамелеформующие машины. Основной частью ротационной карамелеформующей машины является зубчатый диск, снабженный откидными ножами. Ножи расположены по всей окружности диска. При вращении ротора ножи постепенно прижимаются к диску и делят карамельный жгут на отдельные леденцы так, что каждый леденец оказывается в своей ячейкекамере. В каждую камеру с двух сторон перпендикулярно к плоскости ротора прижимаются штампы, которые придают леденцу определенную форму. После формования ножи и штампы отходят и освобождают отформованные леденцы, поступающие далее на охлаждающий транспортер. Леденцы охлаждаются воздухом до температуры около 35 ºС до полного затвердевания и поддаются калибровке.
Для создания защитного слоя, предохраняющего леденцы от влияния влаги, и придания блеска их поверхности могут применять глянцевание, которое проводят также, как и в процессе изготовления таблеток, покрытых оболочкой.
Леденцы хранят в помещении с контролируемой атмосферой при температуре 15–20 °C и относительной влажностью 25–35 % до получения разрешения отдела контроля качества на фасовку и упаковку.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Впоследние годы расширилось производство леденцов для больных сахарным диабетом, не содержащих сахарозы и не вызывающих кариес. Вместо сахара производители используют сорбит, ксилит, маннит, низкокалорийный углевод нового поколения "Изомальт" от компании BENEO-Palatinit (Германия), получаемый из свекольного сахара.
Прессованные леденцы отличаются от обычных или жевательных таблеток, только более медленной растворимостью при рассасывании. Большинство лекарственных веществ имеют горький вкус и неприятный запах, что учитывается при разработке состава леденцов.
Впроизводстве прессованных леденцов может использоваться как прямое прессование, так и влажная или сухая грануляция. Однако, предпочтительным методом является влажная грануляция с использованием пролонгирующих связывающих веществ и без добавления разрыхлителей, так как леденцы должны не распадаться, а медленно растворяться.
Качество леденцов зависит от размера гранул, их влагосодержания. Переувлажнение в процессе влажной грануляции чаще всего приводит к образованию более твердых гранул после сушки, которые могут иметь плохую прессуемость, из-за чего получаемые таблетки-леденцы будут малостойкими к раздавливанию, что недопустимо для леденцов. Из-за меньшей степени деформации из таких гранул прессуются леденцы с ощущением зернистости во рту при рассасывании.
Таблетки-леденцы обычно производятся диаметром более 12,5 мм, с плоской поверхностью и фаской, массой более 700 мг и высокой стойкостью к раздавливанию (более 150 Н).
Вкачестве связывающих веществ применяются желатин (в виде теплого 10%-ого водного раствора), аравийская камедь и гуаровая смола (в виде водного растительного клея).
Наполнителями прессованных леденцов чаще всего являются сахароза, декстроза, маннит и сорбит специальных сортов, предназначенных для таблеток. В состав леденцов также включают ксилит как относительно сладкое вещество, которое не вызывает кариес. Лактоза, из-за ее очень низкой сладости (15 % сладости сахарозы), используется редко, потому в этом случае требуется добавка большего количества искусственного подсластителя.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Часто сладости сахара бывает недостаточно для маскировки горечи или кислоты многих лекарственных веществ. Поэтому в леденцах применяются искусственные подсластители, которые имеют сладость намного выше, чем у сахарозы, что позволяет использовать их концентрации менее 1 %.
Смазывающие вещества, которые обязательно входят в состав прессованных леденцов, могут иногда влиять на фармакологическую эффективность лекарственных веществ. Так, например, стеарат магния уменьшает эффективность цетилпиридиния хлорида, поэтому концентрация антифрикционного вещества в этих леденцах должна быть не больше 0,3 %.
Параметры, контролируемые в процессе производства леденцов. При получении твердых леденцов контролируют скорость движения механизмов подачи патоки и сахара, температуру, давление пара и давление в аппаратах, время процессов; влагосодержание основы леденца, процент редуцирующих сахаров, pH, массу серии готовой продукции, среднюю массу и размер леденцов. Для прессованных леденцов определяют фракционный состав частиц, влагосодержание, текучесть, однородность смеси, массу леденца, ее высоту, стойкость к раздавливанию, истираемость и т.д.
Контроль качества готовой продукции. Дополнительно к тестам контроля качества таблеток испытание леденцов включает тест на зернистость, который заключается в частичном растворении леденца под проточной водой до удаления от одной трети до половины, после чего при протирании между большим и указательным пальцами не должны ощущаться отдельные частицы на поверхности леденца. Тест «Распадаемость» не проводится. При описании теста «Растворение» должно быть указано минимальное и максимальное время растворения.
Стабильность. Помимо химических и физико-механических показателей стабильности для леденцов важным является сохранение органолептических характеристик. Объективных методов определения стабильности аромата не существует, а для субъективного метода, такого как дегустация, требуется группа дегустаторов для получения надежных данных. Поэтому для анализа химических соединений ароматизатора используется газовая хроматография.
Номенклатура леденцов на фармацевтическом рынке Украины незначительна: «Ринза Лорсепт» (комбинированный антисептический препарат для местного применения при инфекционных заболеваниях горла), «Трависил» (пре-
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
парат для разжижения и выведения мокроты из дыхательных путей, контроля кашлевого рефлекса), «Стрепсилс плюс» (комбинированный антисептический препарат с местным анестезирующим действием) и др.
ПАСТИЛКИ (лат. pastillae; англ. pastille) – твердая ЛФ, получаемая путем формования пластичной смеси лекарственных веществ с основой, содержащей вспомогательные гелеобразующие вещества (желатин с глицерином, гуммиарабик с сахарозой и др.), предназначенная для применения на слизистые оболочки рта и глотки, реже – для приема внутрь. Благодаря пластичности могут разжевываться. Пастилками иногда называют некоторые формованные леденцы.
Они часто содержат ароматизирующие и вкусовые добавки, бывают покрыты сверху сахарной глазурью. Существуют пастилки с сахаром или его заменителем.В состав пастилок включают, как и в случае карамели, в основном антисептические средства, а также витамины или отхаркивающие средства.
Различают пастилки для рассасывания и пастилки жевательные.
Пастилки, приготовленные на основе природных загустителейгидроколлоидов (гуммиарабика, желатина, трагаканта и т.п.) известны как гум- ми-пастилки. В гумми-пастилки дополнительно вводятся гидрированные жиры, парафин, кислота стеариновая, корригенты вкуса, цвета и запаха, эфирные масла. Наиболее часто при получении пастилок используется гуммиарабик, который обеспечивает равномерное таяние пастилок в ротовой полости. Отсюда происходит название пастилок – «гумми-пастилки».
Технология гумми-пастилок состоит в растворении водорастворимых природных и синтетических полимеров (например, гуммиарабика, желатина) в воде с образованием высококонцентрированных гелей или растворов с большой вязкостью. В реактор с раствором гидроколлоида добавляют корригенты, красители и другие добавки и перемешивают. В полученном растворе эмульгируют или суспендируют действующее вещество с помощью мешалки с частотой вращения 120 об/с в течение 5–10 мин. Далее массу помещают в специальные «опудривающие» формы, которые получены путем выдавливания углублений на подготовленной поверхности из сахарной пудры с помощью штамповочного устройства. После выливания в формы и затвердения масса не соединяется с сахарной пудрой. Далее пастилки сушат при температуре 30–40 °С в течение 3– 4 суток до остаточной влажности 10 %, очищают от пудры и фасуют в упаковку из цефлена и т.п.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Контроль качества гумми-пастилок проводят по следующим показате-
лям: описание, идентификация, растворимость, однородность содержания в одной пастилке, количественное содержание действующего вещества, микробиологическая чистота.
В форме пастилок выпускают лекарственные препараты, применяемые при инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательных путей: «Септолете», «Доктор Мом», «Бронхостоп», «Эхинацин мадаус капсеты», «Исла-Минт», «Исла-Моос», «Анзибел», а также комплекс поливитаминов для детей «Киндер биовиталь ведмежуйки с витаминами» и др.
РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ МЕДИЦИНСКИЕ – твердая дозированная лекарственная форма в виде подушечек или пластин с основой, состоящей главным образом из резины, предназначенная для жевания. Эластичная масса резинок содержит одно или несколько действующих веществ, которые высвобождаются при жевании, оказывая местное в полости рта или системное действие после всасывания через слизистую оболочку щек и желудочно-кишечного тракта.
Жевательные резинки приобретают все большую популярность как лекарственная форма, хотя еще не получили широкого распространения. В настоящее время выпускаются резинки с соединениями фтора для профилактики кариеса, хлоргексидином как местным антисептиком, никотином для заместительной терапии никотиновой зависимости, ацетилсалициловой кислотой, кофеином, витаминами, макро- и микроэлементами.
Кпреимуществам данной лекарственой формы следует отнести:
удобство применения, отсутствие необходимости запивания водой; возможность пролонгирования высвобождения лекарственных веществ; использование для системной доставки лекарственных средств, которые разрушаются в ЖКТ и печени (хорошо растворимые в воде и липидах действующие вещества всасываются слизистой оболочкой рта и непосредственно поступают в кровь); поступление лекарственных веществ в ЖКТ в растворенном или суспендированом виде в слюне и, соответственно, в биодоступной форме.
Кнедостаткам жевательных медицинских резинок относится возможная адгезия к зубным протезам, коронкам; боль в жевательных мышцах. Лекарственные средства в виде жевательных резинок не назначают людям, склонным к аллергическим реакциям на ароматизаторы и подсластители.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
Основа резинок включает смесь эластомеров, пластификаторов, смягчителей, антиоксидантов, наполнителей, ароматизаторов и вкусовых добавок. В основу могут добавляться красители.
Безвкусные натуральные или синтетические эластомеры обеспечивают эластичность и когезию резинкам. Чаще используются синтетические эластомеры, такие как полиизобутилен и бутилкаучук.
В качестве пластификаторов применяются смолы, которые придают соответствующую пластичность эластичной резиновой основе, служат также жевательными и связывающими веществами для эластомеров и наполнителей, снижают прилипание резинки к зубам и разделение ее на кусочки в процессе жевания. Используются натуральные смолы, имеющие слабый вкус и хорошую стабильность, например, глицероловые эфиры из смолы сосны, и синтетические
– низкомолекулярный поливинилацетат марки А.
Для смягчения смеси и придания ей необходимых жевательной консистенции и ощущения во рту применяются эмульгаторы и жиры, такие как моноглицериды, диглицериды и частично гидрогенизированные растительные и животные жиры. Эмульгаторы также способствуют поступлению слюны в жевательную резинку в процессе жевания.
Антиоксиданты (аскорбиновая кислота, токоферол, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол) добавляются для защиты основы резинок и ароматизаторов от окисления. Наполнители (тальк, карбонаты кальция и магния) придают необходимую текстуру (форму и жесткость) основе резинки.
Частицы действующих веществ, входящих в состав жевательных резинок, должны быть менее 100 мкм для предупреждения неприятного чувства зернистости в течение жевания.
Жевательные медицинские резинки в виде подушечек состоят из ядра, получаемого из жевательной основы, покрытого оболочкой из полимеров, восков, подсластителей, сахара, ароматизаторов и красителей. Действующее вещество может входить в состав и ядра, и оболочки.
Процесс производства начинается с размягчения эластомеров при температуре 50–60 ºС в смесителе с медленно вращающимися лопастями. Затем добавляются подсластители и сироп. Сироп поддерживает определенную влажность основы и способствует равномерному распределению сахара в ней.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
После этого вводятся пластификаторы, смягчители, ароматизаторы, антиоксиданты и лекарственное вещество. Теплая масса из смесителя подается на медленно движущийся охлаждающий ленточный транспортер, который обдувается холодным воздухом. Далее резиновая смесь перемещается к специальной установке, где продавливается через отверстие и подается к ряду роликов, которые прокатывают массу с нанесением защитного слоя. Жгут резинки разрезается на равные части, передаваемые по транспортеру в помещение с контролируемой температурой и влажностью для сохранения стабильности продукции. Выдержанная в течение нескольких дней резинка готова к покрытию оболочкой.
Если лекарственное средство может разрушаться при получении резиновой основы, то оно вводится в процессе покрытия.
В производстве жевательных резинок используется также грануляция и прессование. Фирмой «SPI фарма» (США) выпускается предназначенная для прямого прессования резиновая основа в виде порошка без запаха «Фармагум», в состав которой входят полиолы и сахар.
Для исследования растворения и высвобождения лекарственного вещества из резинок (ГФУ, п. 2.9.25) применяется прибор, состоящий из жевательной камеры, в которую заходит вертикальный поршень, совершающий возвратно-поступательное движение вверх и вниз, и два горизонтальных поршня с круглыми уплотнителями, совершающих возвратно-поступательное и вращательное движение.
Вжевательную камеру помещают 20 мл фосфатного буферного раствора
срН 6,0, среду растворения нагревают до (37±0,5) °С, устанавливают частоту движения поршней – 60 циклов искусственного жевания/мин. В камеру помещают предварительно взвешенную жевательную резинку и включают прибор. Пуансоны обеспечивают имитацию жевания резинки. Через определенное время прибор выключают и отбирают пробу жидкости для опредения количества растворенных действующих веществ. Последовательно проводят определение для шести образцов резинок.
На высвобождение действующего вещеста из жевательных резинок влияют время и частота жевания, растворимость лекарственного вещества в среде растворения и состав резинки.
ТАБЛЕТКИ. ГРАНУЛЫ. ДРАЖЕ. ПЕЛЛЕТЫ. ЛЕДЕНЦЫ. РЕЗИНКИ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ …
ПЛИТКИ – твердая лекарственная форма, предназначенная для перорального применения, которую изготавливают по типу конфет в виде рельефных плиток, разделенных вдоль и поперек черточками на пластинки. Для получения этой лекарственной формы упаривают смесь молока цельного сгущеного с сахаром и патокой крахмальной, а затем после охлаждения к массе добавляют действующие вещества, вкусовые добавки, ароматизаторы и красители. После перемешивания смесь разливают в формы, охлаждают до температуры +10°C и готовые плитки упаковывают в одноразовую упаковку из полимерной пленки.
Выпускаются плитки «Гематоген» 50 г (З АО «НПЦ «Борщаговский ХФЗ»), содержащие альбумин пищевой черный, который представляет собой водорастворимый порошок темно-бурого цвета, полученный фракционированием и распылительным высушиванием стабилизированной, дефибринированной (лишенной фибрина) говяжьей и свиной крови, с использованием форменных элементов крови. Препарат оказывает противоанемическое действие.
Таким образом, во всем мире проведен обширный комплекс работ по совершенствованию технологических принципов получения описанных в данной главе лекарственных форм, и вместе с тем в настоящее время продолжается поиск фундаментальных законов, определяющих различные стадии их изготовления, разрабатываются способы оптимизации физикохимических, фармако-технологических и биофармацевтических свойств.