МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Извлечения из сборника подают с помощью вакуума в разделительную воронку для отстаивания. Отстоявшиеся извлечения подают для упаривания в циркуляционный вакуум-выпарной аппарат.

Таким образом, все вышеописанные методы дают возможность получения БАВ соответствующей очистки и заданного качества. Кроме того, методы глубокой очистки позволяют получать лекарственные препараты из растительного сырья практически во всех лекарственных формах для внутреннего и наружного применения.

9.4. ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

9.4.1.Алкалоиды

Алкалоидами называют сложные по структуре органические азотсодержащие соединения основного характера, образующиеся, главным образом, в растительных организмах. Сегодня известно около 6000 алкалоидов, из которых около 50 имеют животное происхождение. Из всего растительного мира алкалоиды синтезируют 10% растений. Термин «алкалоиды» предложен в 1818 г Мейснером для растительных азотистых оснований, которые сложно получить и которые обладают сильным физиологическим действием.

Как правило, в растении содержится смесь нескольких алкалоидов, иногда их количество достигает 20, большинство из которых сходны по строению, однако у некоторых растений содержится всего лишь один алкалоид. Содержание алкалоидов в сырье может варьироваться от десятых и сотых долей процента (листья белены черной 0,01 – 0,07%) до 10-15% (кора хинного дерева, корни барбариса). В растениях алкалоиды содержатся в виде солей органических кислот: лимонной, янтарной, яблочной, уксусной, щавелевой; иногда в виде солей минеральных кислот: серной, фосфорной. Неорганические основания, а также карбонаты и гидрокарбонаты натрия и калия переводят алкалоиды из солей в основания, что широко применяют в технологии выделения алкалоидов из водных извлечений. При производстве фитопрепаратов чаще всего извлекают сумму алкалоидов в виде солей или оснований.

Выделение и очистка алкалоидов. Для извлечения алкалоидов в виде солей сырье обрабатывают водой или разбавленной кислотой (виннокаменной, лимонной, уксусной и др.) для перевода алкалоидов в соли. Разбавленные рас-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

творы кислот используют, если алкалоиды относятся к слабым основаниям и соли их легко гидролизуются в водных растворах. Экстракцию проводят методом противотока. Этим способом получают более концентрированные извлечения алкалоидов и с меньшими затратами экстрагента. На производстве устанавливают обычно экстракционные батареи, состоящие из 5 -10 перколяторов или же противоточные аппараты. Вместе с действующими веществами в извлечение переходят белки, смолы, дубильные вещества и др. Для очистки от сопутствующих веществ кислое водное извлечение подщелачивают раствором аммиака или, если это допустимо, раствором гидроксида или карбоната натрия. Алка- лоиды-основания, которые образуются при этом, извлекают органическим растворителем, не смешивающимся с водой. Это дает возможность отделить алкалоиды от большого количества сопутствующих веществ: сахаров, солей, белков, красящих веществ и др. Однако, часть сопутствующих веществ таких как пигменты, органические кислоты, спирты, хлорофилл, воски, жиры, терпены, сложные эфиры, переходит в органический растворитель. Для их отделения от алкалоидов добавляют 1-5% раствор хлороводородной или серной кислоты. Алкалоиды-основания снова становятся солями, которые переходят в воднокислотный слой, а все липофильные соединения остаются в органическом растворителе. Процедуру повторяют несколько раз, так как одной такой обработки недостаточно.

Для удаления остатков пигментов, солей железа и др. водный раствор алкалоидов обрабатывают активированным углем, после чего раствор фильтруют и снова подщелачивают 25% раствором аммиака до рН 11-12. Полученный раствор алкалоидного основания является более чистым, и после отгонки растворителя дает так называемую «сумму алкалоидов», которая и подвергается дальнейшей обработке. При этом из растительного сырья извлекается 45 – 60% алкалоидов. Преимуществом данной технологии является то, что в качестве экстрагента используется вода. А к недостаткам можно отнести трудоемкость, многостадийность, использование сложного оборудования. Также при выделении алкалоидов на границе раздела фаз может образоваться стойкая эмульсия, что затрудняет выделение алкалоидов и приводит к их потерям, а при концентрировании вытяжки возможно разложение и окисление алкалоидов.

В последнее время для выделения алкалоидов из водных извлечений применяют сорбционные методы, чаще всего путем пропускания раствора че-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

рез колонки, наполненные ионообменными смолами. Десорбцию алкалоидов проводят обработкой сорбента вначале водным раствором щелочи, а затем органическим растворителем. После отгонки органического растворителя получают «сумму алкалоидов», которую подвергают дальнейшей очистке для получения индивидуального вещества. При десорбции растворителем, не смешивающимся с водой, алкалоиды извлекают из него кислотами.

В некоторых случаях для выделения алкалоидов в качестве экстрагента используют этиловый спирт. Для очистки спиртовых растворов сначала удаляют спирт при температуре 30-40оС, а кубовый остаток в испарителе обрабатывают водой или разбавленной кислотой. Часть смолистых веществ при этом остается нерастворимой и обычно их отделяют путем фильтрации. Эти смолы часто адсорбируют значительное количество алкалоидов, поэтому их обрабатывают несколько раз горячей водой (или разбавленной кислотой) до полного выделения алкалоидов.

Экстракция алкалоидов в виде оснований требует в технологии дополнительные операции. При этом способе необходимо предварительно выделить свободные алкалоиды, находящиеся в растительном сырье, и лишь затем его экстрагируют. Для извлечения алкалоидов в виде оснований растительное сырье сначала обрабатывают слабой щелочью – раствором аммиака или гидрокарбонатом натрия. Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом, так как, с одной стороны, многие алкалоиды очень чувствительны к дейс т- вию сильных щелочей и могут при этом подвергаться нежелательным изменениям, а с другой - некоторые алкалоиды представляют собой настолько сильное основание, что для его выделения из солей недостаточно слабых оснований, таких как аммиак. Затем проводят экстракцию органическим растворителем. Так как свободные алкалоиды растворимы не только в воде и спирте, но и в б ольшом числе органических растворителей, то выбор экстрагента в этом случае гораздо богаче. Чаще всего для этой цели применяют бензол, дихлорэтан, трихлорэтилен, реже - эфир, хлороформ, четыреххлористый углерод, петролейный эфир и др. Экстрагирование проводят методом противотока. В результате экстракции алкалоиды-основания переходят в раствор вместе с сопутствующими веществами. Очистку проводят переводом алкалоидов-оснований в алкалоидысоли и наоборот, пока органический растворитель, который содержит сумму алкалоидов-оснований, не станет чистым. Извлечения алкалоидов, полученные

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

путем щелочной экстракции, обычно содержат меньше сопутствующих веществ, чем водные и спиртовые извлечения, при этом из растительного сырья извлекается 55 – 65% алкалоидов, что является преимуществом данного метода. К недостаткам данного способа можно отнести необходимость использования большого количества органического растворителя, что влечет за собой повышенные требования по технике безопасности производства, а также трудоемкость процесса.

Жидкие и газообразные алкалоиды получают методом перегонки с водяным паром.

В последнее время более широко внедряется в практику производства алкалоидов ионный обмен. На основе обобщенного опыта по выделению алкалоидов в ГНЦЛС (г. Харьков) была с оздана функционирующая и в настоящее время схема получения индивидуальных алкалоидов с помощью катионитов КУ-1, КУ-2, КУ-5, СДВ-3Т, СБС-3, КРУ, которая представлена на рис. 9.6.

Эта технологическая схема состоит из следующих стадий:

1.Экстракция алкалоидов из растительного сырья. Экстракцию проводят водой или разбавленным раствором хлороводородной или серной кислот, что зависит от основности алкалоидов и характера органических кислот, в виде солей которых алкалоиды содержатся в сырье.

2.Сорбция суммы алкалоидов на катионите, которую проводят в динамических условиях в батарее из 4-5 аппаратов колонного типа. Слой ионита неподвижен, извлечение из ЛРС движется по принципу прямотока, что позволяет насыщать ионит алкалоидами максимально.

3.Десорбция алкалоидов в виде очищенной суммы из катионита раствором аммиака в этиловом, метиловом или изопропиловом спирте. Процесс десорбции проводят по принципу противотока, при этом алкалоиды десорбируются в виде оснований.

4.Выделение алкалоидов из спиртово-аммиачного элюата с применением обычных химических методов. Как правило, это отгонка спирта в вакууме с выпадением в осадок при этом алкалоидов.

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

					Экстрагирующий
	Сырье
					растворитель

Экстракция

Подготовка экстракта к сорбции

						Экстракт, лишенный
Ионит			Сорбция
						выделяемого вещества

Ионит, насыщенный выделяемым веществом

Промывная

Десорбция примесей

жидкость

Подготовка ионита к десорбции

Приготовление

элюирующего раствора

Ионит

Десорбция

Элюат

Регенерация

Элюирующий

Получение

элюирующего

растворитель

технического продукта

растворителя

на регенерацию

Регенерация

Очистка

ионита

технического продукта

Промывные

Готовый продукт

воды

Рис. 9.6. Схема получения алкалоидов с помощью ионитов

5. Регенерация катионита, которую проводят промывкой водным раствором аммиака, горячей водой и специальной обработкой раствором хлороводородной кислоты для перевода его в Н-форму.

Данный метод менее трудоемок по сравнению с другими методами, удобен с точки зрения техники безопасности производства и предпочтителен из-за

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

простоты оборудования и относительной дешевизны вспомогательных материалов. По этой технологической схеме в промышленном производстве выделяют морфин из коробочек масличного мака, цитизин из травы термопсиса, скополамин из семян коробочек дурмана и др.

Иногда для выделения и очистки алкалоидов используются электрохимические методы, а именно метод электродиализа. Растительный материал экстрагируют водой или спиртовым раствором для получения алкалоидов в виде солей. Затем вытяжку помещают в электродиализатор, который состоит из трех камер, разделенных полупроницаемыми мембранами. Роль мембран выполняют целлофановые, керамические или пергаментные перегородки. В среднюю камеру заливают полученное извлечение, а в крайние камеры помещают: в одну – анод, а в другую – катод и заполняют их водой очищенной. После заполнения всех камер в систему подается постоянный ток, подача которого происходит до получения отрицательной реакции на алкалоиды в камере, где находилось извлечение. При этом катионы солей алкалоидов и других соединений переходят в катодное пространство, а анионы – соответственно в анодное. Дальнейшее выделение алкалоидов проводят их осаждением в виде оснований раствором аммиака и экстрагированием органическим растворителем. Данный метод не нашел широкого применения из-за малой эффективности и сложности эксплуатации оборудования.

Метод электродиализа также предусматривает возможность совмещения экстракции растительного сырья, выделения алкалоидов и их очистки. Электродиализатор, работающий по такой схеме, описан в главе 8.

Для разделения алкалоидов и выделения индивидуальных веществ в

промышленных условиях используют различные методы, основанные на специфических физико-химических свойствах алкалоидов (растворимости, полярности, основности, температуры кипения, образования производных и др.):

–вакуум-разгонка (разделение алкалоидов по их температуре кипения). Метод применим при получении пахикарпина.

–дробная кристаллизация (разделение алкалоидов по их растворимости). Используется для разделения платифиллина и сенецифиллина, морфина и кодеина, стрихнина и бруцина, эфедрина и псевдоэфедрина.

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

–жидкостная экстракция (разделение алкалоидов на основе селективной растворимости веществ в различных растворителях). Применяют для разделения тебаина и кодеина, лобелина и гиндарина.

–дробный перевод алкалоидов из солей в основания (разделение алкалоидов в зависимости от их основности). Метод применим для разделения гиосциамина и скополамина, а также отделения папаверина и наркотина от тебаина и кодеина.

–сорбция алкалоидов и их избирательное элюирование (десорбция) (разделение алкалоидов в зависимости от их полярности). В качестве сорбентов обычно применяют окись алюминия, силикагель, а из элюентов – петролейный эфир, бензол, спирт, хлороформ, гексан, этанол и др.

–получение производных алкалоидов, отличающихся свойствами от исходных (например, фенольный гидроксил дает возможность получение фенолятов).

Особенности технологии препаратов, содержащих алкалоиды.

Берберина бисульфат. Препарат получают из корней барбариса обыкновенного путем экстрагирования сырья методом мацерации 95% этиловым спиртом в соотношении 1:10. Вытяжку упаривают, обрабатывают 10% раствором кислоты серной, охлаждают до 3-50С и кристаллизуют в течение 72 часов. Полученные кристаллы заливают 50% этиловым спиртом в соотношении 1:30 и растворяют при нагревании, не допуская кипячения, в течение 15-20 минут. Горячий раствор фильтруют и помещают в кристаллизатор, где выдерживают при температуре 3-50С 12 часов. Выход продукта составляет 65-70%. Применяют как желчегонное средство в форме таблеток по 0,005 г. Список Б.

Глауцина гидрохлорид. Препарат получают из травы мачка желтого, которую сначала смачивают раствором гидроксида натрия, а затем экстрагируют бензином. Бензин экстрагирует множество липофильных веществ, для удаления которых используют жидкостную экстракцию. Бензиновую фракцию обрабатывают 10% раствором кислоты серной, в который переходят алкалоиды в виде солей, а липофильные вещества остаются в бензине. К кислой вытяжке добавляют натрия хлорид в соотношении 1: 7 для образования глауцина гидрохлорида и его частичного высаливания. Затем избирательно растворимый в хлороформе глауцина гидрохлорид экстрагируют хлороформом, отделяя таким обра-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

зом его от других алкалоидов. Для удаления фенольных соединений глауцин промывают раствором натрия гидроксида. Хлороформный раствор с глауцина гидрохлоридом пропускают через хроматографическую колонку с алюминия оксидом, на котором сорбируются сопутствующие вещества и другие алкалоиды. А элюированный раствор глауцина упаривают до 1/100 от первоначального объема и осаждают глауцин петролейным эфиром. Плохо растворяющийся в петролейном эфире глауцин выпадает в осадок, его растворяют в метиловом спирте с добавлением концентрированной хлороводородной кислоты (рН 4-5) и затем кристаллизуют при температуре 5-80С. Выпавший осадок промывают ацетоном, эфиром и сушат. Выход продукта составляет около 75%. Полученная субстанция угнетает кашлевой центр, обладает периферической адренолитической активностью. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 г. Список Б.

Раунатин. Препарат, содержащий сумму алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.), получают из корней раувольфии змеиной и раувольфии конфертифлора. Извлечение суммы алкалоидов из мелкоизмельченного сырья проводится 10 % раствором уксусной кислоты, так как сырье содержит группу слабых оснований, путем противоточной экстракции в батарее из 4 экстракторов. Сначала из 1 части сырья получают 7,6 части вытяжки, содержащей 0,5 - 0,8 % алкалоидов. Затем вытяжку переводят в реактор для выделения алкалоидов – оснований, для чего ее подщелачивают 25 % раствором аммиака до рН 9-10. Далее следует жидкостная экстракция хлороформом или метилен хлоридом в течение 30 минут. После разделения фаз методом отстаивания слой органического растворителя спускают в разделительную колонку. И еще 1-2 раза выбалтывают с хлороформом или метилен хлоридом до отрицательной реакции на алкалоиды. Вытяжка, собранная в разделительной колонке и содержащая 0,6-0,7 % алкалоидов, подвергается сгущению под вакуумом до 1/5 загрузочного сырья.

Кубовый остаток (сумма оснований алкалоидов) подкисляют концентрированной уксусной кислотой и проводят жидкостную экстракцию солей алкалоидов 5 % раствором уксусной кислоты (2-3 раза). Разделение уксуснокислого раствора алкалоидов от кубового остатка (хлороформного или метиленхлоридного) проводят в распределительной колоне. Затем уксусное извлечение переводят вновь в реактор, подщелачивают 25 % раствором аммиака и проводят жидкостную экстракцию хлороформом или метилен хлоридом в обычном по-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

рядке. Органический растворитель отгоняют до получения кубового остатка, равного 1/10 от загруженного сырья, после чего тонкой струей его вливают при интенсивном помешивании в сосуд с бензином. Выпавший осадок алкалоидов собирают на нутч-фильтре и промывают петролейным эфиром. Сушат в кюветах сначала на воздухе, затем в вакуум-сушильном шкафу при температуре не выше 400С в течение 4 ч. Выпускается в таблетках по 0,002 г. Применяется как гипотензивное средство при гипертонической болезни.

Цитизин. Препарат получают из травы термопсиса путем экстрагирования сырья водой методом мацерации. Процесс выделения алкалоидов проводят путем их сорбции на катионитах, которую проводят в батарее адсорберов по принципу противотока. Десорбцию алкалоидов с катионитов проводят противотоком раствором аммиака в 85% спирте этиловом. Элюированный раствор, содержащий в 4 раза больше сопутствующих веществ чем алкалоидов, упаривают 1/10. К водному остатку добавляют натрия хлорид для высаливания цитизина, последний затем экстрагируют хлороформом. Хлороформное извлечение обрабатывают углем активированным и обезвоживают. Хлороформ отгоняют под вакуумом, остаток промывают ацетоном и сушат. Затем субстанцию растворяют в ацетоне при кипячении и подвергают перекристаллизации. Выход готового продукта составляет 80%. Препараты цитизина применяют в качестве стимуляции дыхательного центра.

Эрготал – препарат, содержащий сумму фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем для получения эрготала служит спорынья, которая содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов. Каждому левовращающему и биологически активному алкалоиду соответствует его правовращающий, практически не активный стереоизомер. Из них 6 пар алкалоидов: эрготамин– эрготаминин, эргостин–эргостинин, эргокристин–эргокритинин, эргокриптин– эргокриптинин – представляют собой группу водонерастворимых, а эргомит- рин–эргомитринин – растворимых в воде. Алкалоиды спорыньи весьма не стойкие соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Они легко переходя из одной изомерной формы в другую, разлагаются и образуют прочные комплексы со своими правовращающими изомерами и растворителями. Поэтому все операции по выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной температуре в токе углерода диоксида.

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Технология эрготала разработана в 1954 г. в ГНЦЛС (г. Харьков). Спорынью замачивают в воде при температуре не выше 100С на 1-2 ч. Водную жидкость, содержащую главным образом красящие вещества, сливают, а растительное сырье промывают в проточной воде, пока стекающая жидкость не станет бесцветной. Разбухшую и промытую спорынью пропускают сквозь валковые мельницы и превращают в тонкие расплющенные пластинки, имеющие большую суммарную поверхность. Измельченное сырье обрабатывают водным раствором кислоты хлороводородной, имеющей значение рН 1,7, в экстракторе с паровой рубашкой, через которую подается холодная вода. В этих условиях в раствор переходят, главным образом, красящие и другие сопутствующие вещества, алкалоиды практически не извлекаются. Образовавшуюся вытяжку сливают, а спорынью экстрагируют водным раствором кислоты хлороводородной (значение рН 1,9-2,1) при температуре не выше 100С.

Кислый водный экстракт, содержащий сумму алкалоидов спорыньи и сопутствующие вещества (аминокислоты, амины, органические кислоты и др.), переносят в реактор с мешалкой и обрабатывают натрия хлоридом, взятым в количестве 25 % от объема раствора. «Высол» - хлопьевидный коллоидный осадок, содержащий сумму солей алкалоидов спорыньи, белки, слизи и незначительное количество красящих веществ, отделяют от жидкости на суперцентрифуге. Влажный осадок смешивают с магния оксидом и раствором аммония гидроксида для превращения солей алкалоидов в основания. Во избежание окисления алкалоидов эта операция проводится в токе углерода диоксида. Для связывания воды пастообразный осадок смешивают с гипсом. Затвердевшую массу пропускают через гранулятор. Гранулы помещают в закрытый шкаф и оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере углерода диоксида до полного затвердевания.

Высохшие гранулы помещают в реактор и трижды экстрагируют метилен хлоридом. Полученное извлечение обрабатывают кизельгуром для обесцвечивания и высушенным натрия сульфатом для обезвоживания. Экстракция гранул и последующая обработка раствора ведется в атмосфере углерода диоксида. Из очищенных растворов отгоняют большую часть растворителя при температуре не выше 400С. Кубовый остаток, представляющий собой концентрированный раствор алкалоидов в метилен хлориде, выливают тонкой струей при непрерывном помешивании в 7-ми кратный объем бензина. При этом алкалоиды, не-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

растворимые в бензине, выделяются в виде белого или светло-серого осадка. Осадок отделяют от бензина отсасыванием в токе углерода диоксида и для окончательного удаления растворителя помещают в вакуум-эксикатор. Сухой остаток содержит около 95 % алкалоидов. Общий выход по алкалоидам составляет около 60 %.

Сумму алкалоидов растворяют в безводном ацетоне, насыщенным углерода диоксидом, раствор фильтруют и при температуре 100С смешивают с раствором кислоты фосфорной в абсолютном этаноле. При отстаивании в холодильнике в осадок выделяется сумма фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи, нерастворимых в ацетоне. Осадок отделяют от маточника, промывают ацетоном и высушивают в токе углерода диоксида при защите от света.

В настоящее время для получения эрготала используют искусственно выращенную спорынью, которая отличается от дикорастущей составом алкалоидов, их растворимостью и другими свойствами. В связи с этим в ГНЦЛС (г.Харьков) разработан способ получения эрготала по последующей схеме: экстракция алкалоидов из спорыньи кислотой хлороводородной (значение рН 1,7- 1,9) при температуре 100С; адсорбция алкалоидов из кислого водного экстракта на кизельгуре или другом кремнийсодержащем сорбенте в присутствии 10 % натрия хлорида; десорбция алкалоидов с кизельгура метилен хлоридом или хлороформом в присутствии щелочного агента и упаривание элюатов до небольшого объема; смешивание упаренных элюатов с алюминия оксидом для хроматографии и высушивание этой смеси; элюирование алкалоидов с алюминия оксида смесью бензола и хлороформа (1:1) и упаривание элюата досуха; растворение остатка в ацетоне и осаждение эрготала этанольным раствором кислоты фосфорной. Выход суммы фосфорнокислых солей алкалоидов по этому способу составляет не менее 80 %.

Эрготал – порошок белого или серого цвета. Выпускается в таблетках по 0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05 % раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Ра с- твор готовят в асептических условиях с добавлением консерванта – хлорбутанолгидрата 0,05 % и стабилизаторов - натрия метабисульфита, кислоты винной. Препараты спорыньи хранят по списку Б в прохладном (не выше +50С), защищенном от света месте. Применяются в основном в гинекологической практике.

Эрготамина гидротартрат получают экстрагированием из рожков спорыньи. Вытяжку очищают, получают сумму алкалоидов, выделяют эрготамина

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

сульфат, эрготамина-бензол-кристаллы, эрготамина-ацетон-кристаллы, эрготамина гидротартрат. Все операции проводятся в затемненном помещении, при красном свете и пониженной температуре.

Измельченные до 0,8-2 мм склероции спорыньи замачивают 5 % раствором аммиака, хорошо перемешивают и переносят в экстрактор с мешалкой. Экстракцию проводят дихлорэтаном методом бисмацерации: сначала настаивая 5 ч, затем – 3 ч, периодически перемешивая. Полученную вытяжку фильтруют на друк-фильтре. Дальнейшую очистку проводят сменой растворителя - фильтрат обрабатывают 2 % раствором кислоты виннокаменной, затем подщелачивают 25 % раствором аммиака до значения рН 8-9 и извлекают алкалоиды хлороформом. Хлороформный раствор алкалоидов обезвоживают, фильтруют и упаривают под вакуумом. Упаренное извлечение вливают в 7-кратный объем эфира петролейного и оставляют на 5 ч в холодильнике. Выпадает кристаллический осадок, содержащий сумму алкалоидов, его сушат в токе азота, углерода диоксида или под вакуумом при температуре не выше 600С. Осадок растворяют в кислоте уксусной ледяной (на водяной бане при температуре 35-370С), обрабатывают 1 % раствором кислоты серной в метаноле и выдерживают при температуре 200С в течение 48 ч. При этом выпадают кристаллы эрготамина сульфата. Их сушат под вакуумом 4 ч (без нагревания). Обрабатывают смесью бензола с метанолом и подщелачивают 10 % раствором аммиака в метаноле, добавляя его по каплям до значения рН 7. Раствор упаривают в токе азота при температуре 600С, охлаждают и оставляют на 4 ч, получают эрготамин-бензол- кристаллы, которые промывают водой дистиллированной до отрицательной реакции на сульфаты, затем бензолом, сушат и очищают от сопутствующих веществ. Кристаллы растворяют в смеси метанола и эфира, пропуская через колонку с алюминия оксидом для осаждения балластных веществ, а очищенный раствор эрготамин-бензола упаривают в токе азота. В растворе остаются продукты окисления, сопутствующие алкалоиды, а также выпадают кристаллы эр- готамин-бензола. Кристаллы растворяют в водном растворе ацетона, охлаждают при температуре 50С в течение 2 ч. Осаждающиеся кристаллы эрготаминацетона промывают 90 % ацетоном, сушат в вакуум-эксикаторе в течение 24 ч, растворяют в метаноле и добавляют 5,2 % раствор кислоты виннокаменной. Выдерживают смесь в холодильнике в течение 2 ч, при этом выпадают кристаллы эрготамина гидротартрата. Операцию проводят быстро, чтобы вновь не

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

образовались эрготамин-ацетон-кристаллы. Осадок отфильтровывают, промывают 90 % раствором метанола и сушат под вакуумом при температуре 200С. Метанольный маточник после отделения эрготамина гидротартрата передают на производство эргометрина.

Эрготамина гидротартрат – кристаллический порошок, без запаха, белого цвета, иногда с сероватым оттенком, мало растворим в воде и этаноле. Формы выпуска: ампулы по 1 мл 0,05 % раствора, флаконы по 10 мл 0,1 % раствора, таблетки (драже) по 0,001 г. Хранение по списку А, в защищенном от света месте, при температуре не выше 100С. Эрготамин является составной частью таблеток «Кофетамин», «Беллатаминал», «Ригетаминал» и др.

Эргометрина малеат получают из метанольных маточников, содержащих алкалоиды, в том числе эргометрин, после осаждения эрготамина тартрата. Так как эргометрин растворим в воде, маточники обрабатывают водой (1:1), упаривают под вакуумом и получают водный раствор эргометрина. Далее проводят очистку жидкостной экстракцией, обрабатывая раствор хлороформом, в который переходят алкалоиды, плохо растворимые в воде. Очищенный водный раствор эргометрина подщелачивают аммиаком и извлекают эргометрин хлороформом. Хлороформный раствор эргометрина обезвоживают, упаривают в токе инертного газа и получают двойное соединение эргометрин-хлороформ, которое растворяют в ацетоне (рН 5,0) и добавлением 3 % раствора кислоты малеиновой на холоду кристаллизуют эргометрина малеат.

Эргометрина малеат также получают из сырья обработкой рожков спорыньи раствором кислоты виннокаменной при температуре 200С в течение 3 ч в соотношении 1:15. Алкалоиды адсорбируют в колонке на кизельгуре, элюируют хлороформом (рН 9) и отгоняют его под вакуумом в токе инертного газа. Остаток, содержащий эргометрин-основание, выдерживают при температуре 50С, растворяют при нагревании в безводном ацетоне, очищают добавлением угля активированного и осаждают эргометрина малеат 3 % раствором кислоты малеиновой в ацетоне, внося ее по каплям, с последующей перекристаллизацией из 50 % этанола. Кристаллы сушат над фосфора оксидом.

Формы выпуска: таблетки по 0,0002 г эргометрина малеата и ампулы по 1 мл 0,02 % раствора. Хранение по списку Б, в защищенном от света месте, при температуре не выше 100С.