МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

ГЛАВА 9. МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ

ИПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

9.1.ХАРАКТЕРИСТИКА НОВОГАЛЕНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Новогаленовые или максимально очищенные препараты (МОП) – это группа фитопрепаратов, содержащих в своем составе комплекс действующих веществ в их нативном (природном) состоянии, максимально освобожденных от сопутствующих веществ.

Новогаленовые препараты существенно отличаются от галеновых препаратов практически полным отсутствием балластных и сопутствующих веществ, поэтому по своему фармакологическому действию они приближаются к химически чистым веществам. Глубокая очистка извлечений и выделение индивидуальных БАВ позволяет повысить их стабильность, значительно уменьшить побочные эффекты и применять для инъекционного введения. Кроме того, в отличие от галеновых препаратов, которые часто стандартизуют по экстрактивным веществам, новогаленовые препараты выпускают стандартизованными биологическими или химическими методами по действующим веществам. С галеновыми препаратами их роднит сложность комплекса действующих веществ.

История новогаленовых препаратов насчитывает немногим более 200 лет. Так в 1806 г. аптекарь Сертюрнер получил из опия морфин, а в 1816 г. Гизе впервые выделил из хинной коры хинин. В конце XIX века в Германии был предложен первый препарат под названием «Дигипурат», полученный из листьев наперстянки пурпурной. В создании и развитии промышленного производства новогаленовых препаратов существенная роль принадлежит ряду научноисследовательских институтов. Так для изучения и разработки фитопрепаратов в Москве в 1920 году был организован Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИХФИ), а в 1931 году – Всесоюзный научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ВИЛАР). По этому направлению была создана целая сеть научноисследовательских институтов: в Харькове – ХНИХФИ (ныне ГНЦЛС), в Тбилиси – Институт фармакохимии им. К.Г. Кутателадзе, в Ташкенте – Институт химии растительных веществ, в Ленинграде и др. В 1923 году была разработана и внедрена в практику технология получения первого максимально-очищенного

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

препарата «Адонилен», а затем предложены методы приготовления таких препаратов, как «Гиптален», «Дигинорм», «Франгулем», «Секален» и т.д.

9.2. ОСОБЕННОСТИ ПРОИЗВОДСТВА

Все новогаленовые препараты можно разделить на 2 группы: суммарные препараты и препараты индивидуальных веществ. Технология их получения характеризуется резко выраженным индивидуальным подходом, обусловленным характером исходного лекарственного растительного сырья, свойствами действующих и сопутствующих им веществ, а также характером получаемого препарата. Процесс получения индивидуальных веществ более сложный и многоступенчатый, главным образом, на стадиях их выделения и очистки.

Общая технологическая схема получения МОП имеет следующую последовательность:

–Подготовка ЛРС и подготовка выбранного экстрагента.

–Экстрагирование сырья.

–Очистка полученного извлечения (предварительная и глубокая очист-

ка).

–Концентрирование извлечения.

–Получение комплексного (суммарного) препарата.

–Выделение высокоочищенных индивидуальных веществ.

–Стандартизация готового продукта.

–Упаковка и маркировка продукта.

Природное сырье, как источник лекарственных веществ, обладает по сравнению с реакционными массами, полученными при органическом синтезе лекарственных веществ, рядом особенностей, делающих процесс выделения индивидуальных соединений высокой степени чистоты весьма сложным. Так как растительное сырье имеет свои отличительные признаки, которые характеризуются следующими свойствами: непостоянством количественного, а часто и качественного состава веществ, зависящего от места произрастания, климатических условий года, способа уборки растительного сырья, условий его сушки, степени загрязненности микрофлорой; наличием химических соединений, родственных основному выделяемому веществу по химическим свойствам и структуре, но резко отличающихся по биологическому действию; ограниченной хи-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

мической стабильностью многих природных соединений; способностью легко подвергаться воздействию ферментов и микроорганизмов. Все эти особенности растительного сырья поставили перед исследователями и производственниками задачу создания новой технологии выделения лекарственных веществ из первичных экстрактов лекарственного сырья. В рамках такой технологии можно извлекать в чистом виде не одно какое-либо вещество, а несколько, причем осуществлять это с хорошим выходом, с минимальными затратами растворителей и энергоносителей.

Первоначально индивидуальные вещества получают с использованием экстракционной технологии, основанной на различных коэффициентах распределения веществ в несмешивающихся между собой экстрагентах. Этот процесс оптимальный для выделения веществ из растворов, содержащих ограниченное количество биологически активных веществ, которые отличаются по своим фи- зико-химическим свойствам от сопутствующих веществ. Метод относительно прост для производства препаратов в малых масштабах. При переходе к крупнопромышленному производству возникает целый ряд технологических, экономических и экологических проблем.

На стадии экстрагирования растительного сырья особое внимание обращают на выбор экстрагента и метод экстрагирования. Экстрагент подбирают экспериментально с учетом избирательности (селективности), т.е. чтобы он максимально извлекал комплекс действующих веществ и минимально – балластные вещества. Экстрагент также должен быть хорошим десорбентом. Именно этим объясняется применение смеси растворителей. При получении новогаленовых препаратов наряду с широко применяемыми экстрагентами (этанол, вода) используют водные растворы кислот, солей, смеси этанола с хлороформом или метиленхлоридом и др.

При выборе метода экстракции стремятся с наименьшей затратой времени и экстрагента получить концентрированные, т.е. обогащенные действующими веществами, извлечения. Наиболее широко в производстве МОП применяют противоточную экстракцию, мацерацию с циркуляцией экстрагента или механическим перемешиванием, циркуляционное экстрагирование (если используют легколетучие экстрагенты). Иногда сырье перед экстрагированием специально обрабатывают (ферментация, при производстве дигитоксина). Затем из полученного извлечения удаляют экстрагент упариванием в роторных испари-

МАКСИМАЛЬНО-ОЧИЩЕННЫЕ И ПРЕПАРАТЫ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

телях, в которых вытяжка подвергается кратковременному контакту с поверхностью теплоносителя при глубоком вакууме (остаточное давление 1333,22– 1999,83 Н/м2). Для уменьшения потерь органического растворителя охлаждение паров осуществляют рассолом. Далее проводят предварительную, а затем глубокую (максимальную) очистку извлечения и выделяют индивидуальные вещества.

9.3. СПОСОБЫ ОЧИСТКИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

На стадии очистки извлечения подвергают последовательной обработке, целью которой является очистка и выделение комплекса действующих веществ в нативном состоянии или индивидуальных БАВ, свободных от сопутствующих веществ. Приемы и способы очистки БАВ весьма разнообразны и индивидуальны. Необходимость применения конкретного метода зависит от начальных свойств извлечения (вязкости, концентрации продукта, наличия примесей и нежелательных нерастворимых веществ), а также от требуемой степени чистоты и конечной формы продукта (кристаллическое вещество, его концентрированный раствор, высушенный порошок и т.д.). Последовательность стадий очистки и выделения при получении высокоочищенных БАВ выглядит обычно следующим образом:

1.Отделение нерастворимых веществ. Для этой цели обычно исполь-

зуют фильтрование, центрифугирование, седиментацию, декантацию, денатурацию белковых веществ и высаливание.

Для очистки извлечений часто используют денатурацию белков, которую проводят посредством температурного воздействия, УФ-облучения, озвучивания ультразвуком и другими методами.

2.Максимальная очистка БАВ. На стадии очистки БАВ обычно происходит отделение примесей, а также дальнейшее концентрирование продукта. В этом случае чаще всего используют замену растворителя, фракционное осаждение действующих или балластных веществ, экстракцию в системах жидкостьжидкость, разделение с помощью мембран, различные сорбционнохроматографические методы.