ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

–жидкие лекарственные средства для орального применения (фармацевтические растворы, сиропы, суспензии и эмульсии);

–лекарственные средства для парентерального применения (инъекционные и инфузионные препараты, концентраты);

–глазные лекарственные формы (глазные капли, спреи, примочки, жидкости для обработки контактных линз);

–назальные средства (назальные промывания, капли в нос и жидкие аэ-

розоли);

–ушные средства (ушные промывания, ушные капли и аэрозоли);

–лекарственные средства, находящиеся под давлением (аэрозоли,

спреи);

–пены медицинские;

–жидкие экстракционные препараты (настойки, жидкие экстракты, экс- тракты-концентраты, некоторые максимально-очищенные препараты).

Приведенные классификации являются условными, но они имеют определенную практическую значимость, поскольку помогают выработать методические подходы приготовления тех или иных жидких лекарственных форм и обеспечивать надлежащие требования, предъявляемые к каждой группе жидких лекарств с учетом их свойств, назначения и особенностей технологии.

В данной главе рассмотрены фармацевтические растворы, капли и сиропы, которых объединяет схожесть технологических приемов изготовления. Другие жидкие лекарственные формы будут описаны в последующих главах.

7.1. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОЦЕССА РАСТВОРЕНИЯ

В основе производства большинства жидких лекарственных форм лежит процесс растворения.

Растворение – спонтанный, самопроизвольный диффузионнокинетический процесс, протекающий при соприкосновении растворяемого вещества с растворителем.

Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизвольность (спонтанность). Достаточно простого соприкосновения растворяемого вещества с растворителем, чтобы через некоторое время образовалась однородная система – раствор.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

Растворы занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями. От химических соединений растворы отличаются переменностью состава, а от вторых – однородностью. Вот почему

растворами называют однофазные системы переменного состава, образованные не менее чем двумя независимыми компонентами.

В фармацевтической практике растворы получают из твердых, жидких и газообразных лекарственных веществ. Как правило, получение растворов из жидких веществ, взаимоpаствоpимых друг в друге или смешивающихся между собой, протекает без особых трудностей как простое смешение двух жидкостей. Растворение же твердых веществ, особенно медленно- и тpудноpаствоpимых является сложным и трудоемким процессом.

Растворимость жидкостей в жидкостях колеблется в широких пределах. Известны жидкости, неограниченно растворяющиеся друг в друге (спирт и вода), т.е. жидкости, сходные по типу межмолекулярного воздействия. Имеются жидкости, ограниченно растворимые друг в друге (эфир и вода), и, наконец, жидкости, практически нерастворимые друг в друге (бензол и вода).

Ограниченная растворимость наблюдается в смесях ряда полярных и неполярных жидкостей, поляризуемость молекул которых, а следовательно, и энергия межмолекулярных дисперсионных взаимодействий резко различаются. При отсутствии химических взаимодействий растворимость максимальна в тех растворителях, межмолекулярное поле которых по интенсивности близко к молекулярному полю растворенного вещества. Для полярных жидких веществ интенсивность поля частиц пропорциональна диэлектрической постоянной.

Диэлектрическая постоянная воды равна 80,4 (при 20 °С). Следовательно, вещества, имеющие высокие диэлектрические постоянные, будут в большей или меньшей степени растворимы в воде. Например, хорошо смешивается с водой глицерин (диэлектрическая постоянная 56,2), этиловый спирт (26) и т.д. Наоборот, нерастворимы в воде петролейный эфир (1,8), четыреххлористый углерод (2,24) и т.д. Однако это правило не всегда действительно, особенно в применении к органическим соединениям. В этих случаях на растворимость веществ оказывают влияние наличие различных конкурирующих функциональных групп, их число, относительная молекулярная масса, размер и формы молекулы и другие факторы. Например, дихлорэтан (диэлектрическая постоянная которого равна 10,4) практически нерастворим в воде, тогда как диэтило-

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

вый эфир, имеющий диэлектрическую постоянную 4,3 растворим в воде при 20 оС в количестве 6,6%. По-видимому, объяснение этому нужно искать в способности эфирного атома кислорода образовывать с молекулами воды нестойкие комплексы типа оксониевых соединений.

С увеличением температуры взаимная растворимость ограниченно растворимых жидкостей в большинстве случаев возрастает и часто при достижении определенной для каждой пары жидкостей температуры, называемой критической, жидкости полностью смешиваются друг с другом (фенол и вода при критической температуре 68,8 оС и более высокой растворяются друг в друге в любых пропорциях). При изменении давления взаимная растворимость меняется незначительно.

Растворимость газов в жидкостях принято выражать коэффициентом поглощения, который указывает, сколько объемов данного газа, приведенных к нормальным условиям (температура 0 оС, давление 1 атм.), растворяется в одном объеме жидкости при данной температуре и парциальном давлении га-

за 1 атм. Растворимость газа в жидкостях зависит от природы жидкостей и газа, давления и температуры. Зависимость растворимости газа от давления выражается законом Генри, согласно которому растворимость газа в жидкости прямо пропорциональна его давлению над раствором при неизменной температуре, однако при высоких давлениях, особенно для газов, химически взаимодействующих с растворителем, наблюдается отклонение от закона Генри. С повышением же температуры растворимость газа в жидкости уменьшается.

Любая жидкость обладает ограниченной растворяющей способностью. Это означает, что данное количество растворителя может растворить лекарственное вещество в количествах, не превышающих определенного предела.

Растворимостью вещества называется количество его, выраженное в грам-

мах, насыщающее 100 г растворителя. Сведения о растворимости лекарственных веществ в основных растворителях приведены в фармакопейных статьях.

Растворимость лекарственного вещества в растворителе зависит от температуры. Для подавляющего большинства твердых веществ растворимость их с увеличением температуры повышается. Однако бывают исключения (например, соли кальция).

Некоторые лекарственные вещества могут растворяться медленно (хотя и растворяются в значительных концентрациях). С целью ускорения растворения

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ

таких веществ прибегают к простым (нагреванию, предварительному измельчению растворяемого вещества, перемешиванию смеси) или более сложным приемам (использованию сорастворителей или гидротропных веществ, комплексообразованию, солюбилизации и др.).

Наиболее часто для повышения растворимости используется солюбилиза-

ция – процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор нерастворимых или труднорастворимых веществ с помощью поверхностно-активных веществ. Такая растворимость иногда называется коллоидной или сопряженной.

При растворении можно выделить условно следующие стадии:

1.Поверхность твердого тела контактирует с растворителем. Контакт сопровождается смачиванием, адсорбцией и проникновением растворителя в микропоры частиц твердого тела.

2.Молекулы растворителя взаимодействуют со слоями вещества на поверхности раздела фаз. При этом происходит сольватация молекул или ионов и отрыв их от поверхности раздела фаз.

3.Сольватированные молекулы или ионы переходят в жидкую фазу.

4.Выравнивание концентраций во всех слоях растворителя. Длительность 1 и 4 стадии зависит преимущественно от скорости диффу-

зионных процессов. 2 и 3 стадии часто протекает мгновенно или достаточно быстро и имеют кинетический характер (механизм химических реакций). Из этого следует, что в основном скорость растворения зависит от диффузионных процессов.

7.1.1. Механизмы и типы растворения

Впервые диффузионный механизм растворения описал А.H. Шукаpев в 1896 г. По этому уравнению скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз. Современная теория о растворении твердых тел исходит из представления об этом процессе как о кинетике гетерогенных процессов, при которых могут проявляться как диффузионные, так и межфазные процессы (химические). Эта теория развита в трудах ученых А.Б. Здановского, М. Товдина, О. Бpама и дp. Исходным положением диффузионнокинетической теории следует считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияние на изменение скорости процесса.

Кинетика процесса растворения описывается следующим уравнением:

			ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ. КАПЛИ. СИРОПЫ
	∆C	=	γ D	S (Co − Ct )n	(7.1)
	∆t		D + δ γ

где D – коэффициент диффузии;

γ – коэффициент скорости межфазного процесса; δ – эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м; S – поверхность твердой фазы, м2;

Сo – концентрация насыщенного раствора, кг/м3;

Сt – концентрация раствора в данной момент времени, кг/м;

∆∆Ct – количество вещества, растворившегося в единицу времени

(скорость растворения), кг/с;

n – порядок реакции растворения. В воде почти для все лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).

Константа скорости растворения Kv при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением:

	Kv =	γ D			(7.2)
		D + δ γ
В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфаз-
ных) механизмов возможны три основные типа растворения:
1.	Диффузионный, при котором γ >> D/ δ, т.е. Kv → D/ δ
2.	Кинетический, где γ << D/ δ,		т.е. Kv → γ

3. Диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоростей межфазного и диффузионных процессов являются сопоставимыми.

В производстве растворение желательно проводить в кинетической области, ускоряя диффузионные процессы за счет перемешивания жидкой фазы. Однако для медленно- и тpудноpаствоpимых веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.

Смачивание твердого тела зависит от полярности растворителя и поверхности, свойства которой могут изменяться. Гидрофильные и гидрофобные свойства поверхности могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или примесей. На смачивание и проникновение растворителя в поры влияет также пористость и шероховатость поверхности, наличие дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости и для предупрежде-